PEERTEMUAN 8

ELIMINASI OBAT
 Permukaan sel hidup
Dikelilingi oleh cairan sel yg bersifat polar
• Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb, tdk dpt diangkut
secara efektif ke permukaan reseptor shg tdk dpt
menimbulkan rb
• Oki mol obat memerlukan bbrp modifikasi kimia &
enzimatik agar dpt terlarut, walaupun sdkit dlm cairan
luar sel
• Terpenting hrs ada mol obat yg tetap utuh pada wkt
mencapai reseptor dan jmlnya cukup untuk
menimbulkan rb
 Setelah diabsorpsi :
• Obat msk ke cairan tubuh dan didistribusi kan
ke organ dan jaringan : otot, lemak, jantung
dan hati
• Sblm mencapai reseptor, obat melalui ber
macam-macam sawar membran, pengikatan
oleh protein plasma, penyimpanan dlm depo
jaringan dan mengalami metabolisme
3 Fase menentukan terjadinya aktivitas
biologis obat :
1. Fase farmasetis: proses pabrikasi, dosis, formulasi,
pemecahan btk sediaan & terlarutnya obat aktif. Fase ini
berperan dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh
2. Fase farmakokinetik : proses absorpsi, distribusi
metabolisme & ekskresi obat (ADME). Fase ini berperan
dlm ketersediaan obat utk mencapai jaringan atau
reseptor shg menimbulkan rb (respon biologis)
3. Fase farmakodinamik : Fase terjadinya interaksi
Obat-Reseptor dlm jaringan sasaran.
Fase ini berperan dlm timbulnya rb obat
Obat bebas masuk ke peredaran darah,
kemungkinan mengalami proses :
1. Obat disimpan dlm depo jaringan
2. Obat terikat oleh protein plasma, terutama
albumin
3. Obat aktif dlm btk bebas berinteraksi dgn
reseptor sel khas rb.
4. Obat mengalami metabolisme
5. Obat dlm btk bebas langsung diekskresi
 Metabolisme dgn bbrp jalur
kemungkinan :
1.Obat mula-mula tdk aktif, stlh dimetabolisis
menjadi aktif, kmd berinteraksi dgn reseptor,
menimbulkan rb (bioaktivasi)
2. Obat aktif dimetabolisis menjadi metabolit yg
lbh polar & tdk aktif, kmd diekskresikan
(bioinaktivasi)
3. Obat aktif dimetabolisis menjadi metabolit yg
bersifat toksik (biotoksifikasi)
 Stlh masuk ke sistem peredaran
darah
• Hanya sbgn kcl mol obat yg tetap utuh &
mencapai reseptor pd jaringan sasaran (target)
• Sbgn besar obat berubah atau terikat pd
biopolimer
• Site of loss (sisi kehilangan) : tempat di mana
obat berubah atau terikat shg tdk dpt mencapai
reseptor
• Contoh site of loss : protein darah, depo-depo
penyimpanan, sistem enzim
 Depo penyimpanan
• Sisi kehilangan yg berfungsi sbg tempat penyim
panan obat sblm berinteraksi dgn reseptor
• Ikatan Obat-Depo penyimpanan bersifat terpulih
kan (reversible)
• Bila kadar obat dalam darah menurun, maka obat
dilepas kembali ke cairan darah
• Depo penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal
dan otot
 Absorpsi obat melalui mata
• Obat diberi secara lokal ke mata
• Sbgn diserap mel membran konjungtiva & sbgn lagi
melalui kornea
• Kecep penetrasi tgtg pd derajat ionisasi & koefisien
partisi obat
• Btk tdk terionisasi & mdh lrt dlm lemak cepat diserap
oleh membran mata
• Penetrasi obat bersifat asam lemah lbh cepat dlm
suasana asam
• Penetrasi obat bersifat basa lbh cepat dlm suasana
basa
 Absorpsi obat melalui paru
• Obat anestesi sistemik secara inhalasi
• Diserap melalui epitel paru & membran muko
sa saluran napas
• Krn memp luas permukaan besar, maka
absorpsi melalui buluh darah paru berjalan
dgn cepat
 Absorpsi obat melalui paru
tergantung:
1. Kadar obat dlm alveoli
2. Koefisien partisi gas / darah
3. Kecepatan aliran darah paru
4. Ukuran partikel obat, hanya obat dgn
diameter < 10 μ yg dapat masuk peredaran
aliran paru
 Absorpsi obat melalui kulit
• Utk memperoleh efek setempat (lokal)
• Sgt tgtg pd klrtn obat dlm lemak, karena
epidermis kulit juga berfungsi sbg membran
lemak biologis
• Dewasa ini sdg dikembangkan btk sediaan
obat yg digunakan melalui kulit dgn tujuan
mendapatkan efek sistemik
• Stlh msk keperedaran sistemik, mol obat sec
serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan
organ tubuh
• Obat aktif mencapai jaringan sasaran ataU
reseptor obat
• Proses distribusi & eliminasi obat berlangsung
sec bersamaan
• Umumnya distribusi obat lbh cepat dbdg
eliminasi obat
• Setelah masuk ke
peredaran sistemik,
molekul obat secara
serentak didistribusikan
ke seluruh jaringan dan
organ tubuh.
 kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh
bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai
berikut:
• Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam
lemak
• Sifat membran biologis
• Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan
dan organ tubuh
• Ikatan obat dengan sisi kehilangan
• Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat
• Masa atau volume jaringan
 EKSKRESI
• Obat diekresi dari tubuh melalui berbagai
organ ekskresi dala m bentu metabolit hasil
biotransformasi atau dalam bentuk asalnya
 1. Ekskresi obat melalui Paru

• Obat yang diekskresikan melalui paru

terutama obat yang digunakan secara inhalasi.
Sifat fisik yang menentukan kecepatan
ekskresi obat melalui paru adalah koefisien
partisi darah/udara.
 2. Ekskresi obat melalui Ginjal

• Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga

proses:
• Penyaringan Glomerulus
• Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus
Ginjal
• Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus
Ginjal
 3. Ekskresi Obat melalui Empedu
• Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah
dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat
diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus
dengan mekanisme pegangkutan aktif.
• Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan
asam glukuronat, asam sulfat atau glisin.
• Di usus bentuk terkonjugat tersebut secara langsung
diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami proses
hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang
bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma
darah, kembali ke hati, dimetabolisis, dikeluarkan lagi melaui
empedu menuju ke usus,demikian seterusnya sehingga
merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus
enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat
menjadi lebih panjang.
 Hubungan struktur dan proses
Metabolisme Obat
• Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis
dengan melalui dua jalur, yaitu:
• a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran
darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis.
• b. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah
mengalami proses metabolisme menjadi obat
aktif, berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).
 Faktor-faktor yang Mempengaruhi
Metabolisme Obat
1. Faktor Genetik atau Keturunan
• Perbedaan individu pada proses metabolisme
sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam
sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa
faktor genetik atau keturunan ikut berperan
terhadap adanya perbedaan kecepatan
metabolisme obat.
 2. Perbedaan Spesies dan Galur

• Pada proses metabolisme obat, perubahan

kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda,
tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang
cukup besar pada reaksi metabolismenya.
Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan
terhadap tipe resksi metabolik atau
perbedaan kualitatif dan pada kecepatan
metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
 3. Perbedaan Jenis kelamin

• Pada beberapa spesies binatang menunjukkan

ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme obat.
 4. Perbedaan Umur

• Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru

lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang
diperlukan untuk memetabolisme obat relatif
masih sedikit sehingga sangat peka terhadap
obat.
5.Penghambatan Enzim Metabolisme

• Pemberian terlebih dahulu atau secara

bersama-sama suatu senyawa yang
menghambat kerja enzim-enzim metabolisme
dapat meningkatkan intensitas efek obat,
memperpanjang masa kerja obat dan
kemungkinan juga meningkatkan efek
samping dan toksisitas.
 Induksi Enzim Metabolisme

• Peningkatan aktivitas enzim metabolisme

obat-obat tertentu atau proses induksi enzim
mempercepat proses metabolisme dan
menurunkan kadar obat bebas dalam plasma
sehingga efek farmakologis obat menurun dan
masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi
enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa
obat karena dapat meningkatkan metabolisme
dan pembentukan metabolit reaktif.
 Faktor lain-lain

• Diet makanan, keadaan kekurangan gizi,

ganguan keseimbangan hormon, kehamilan,
pengikatan obat oleh protein plasma,
distribusi obat dalam jaringan dan keadaan
patologis hati.
•
 Tempat Metabolisme Obat

• Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada

jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan
saluran cerna.
• Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama
metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak
enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain.
• Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran
cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati
melalui efek lintas pertama.
• Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik
asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan
termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam
air kemudian diekskresikan melalui urin.
 Jalur Umum Metabolisme Obat dan
Senyawa Organik Asing
• Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik
asing ada dua tahap, yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
 Reaksi fasa I

1. Reaksi oksidasi:
• Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C
benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin.
• Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik
• Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
• Oksidasi alkohol dan aldehid
• Reaksi oksidasi lain-lain
2. Reaksi reduksi
• Reduksi aldehid dan keton
• Reduksi senyawa nitro
 Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :
1. Secara langsung memasukkan gugus fungsional,
contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik

2. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam

struktur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau
aldehid menjadi alkohol

• Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah

terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II
adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I
dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat
polar.
 Reaksi fasa II
1. Reaksi konjugasi:
• Konjugasi asam glukuronat
• Konjugasi sulfat
• Konjugasi dengan glisin dan glutamin
• Konjugasi dengan glutation atau asam
merkapturat
 Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan
Aktivitas Biologis
• Tipe ikatan kimia yang
terlibat dalam interaksi
obat reseptor antara lain
adalah ikatan-ikatan
kovalen, ion-ion yang
saling memperkuat
(reinforce ions), ion
(elektrostatik), hidrogen,
ion-dipol, dipol-dipol, van
der Waal’s, ikatan
hidrofob dan transfer
muatan.
 Hubungan Struktur dan Interaksi
Obat-Reseptor
• Reseptor obat adalah suatu
makromolekul jaringan sel
hidup, mengandung gugus
fungsional atau atom-atom
terorganisasi, reaktif secara
kimia dan bersifat spesifik,
dapat berinteraksi secara
reversibel dengan molekul
obat yang mengandung
gugus fungsional spesifik,
menghasilkan respons
biologis yang spesifik pula.
Interaksi obat-reseptor terjadi melalui
dua tahap, yaitu:
a. Interaksi molekul obat dengan reseptor
spesifik Interaksi ini memerlukan afinitas
b. Interaksi yang dapat menyebabkan
perubahan konformasi makromolekul protein
sehingga timbul respons biologis.
 PRINSIP KERJA OBAT
• KERJA DAN EFEK OBAT
• Kerja merupakan sesuatu yang diperbuat
suatunobat dalam tubuh
• Efek merupakan suatu respons jaringan akibat
kerja dari obat tersebut
 Kecepatan & besar distr obat dlm
tubuh bervariasi, tergantung
• SKFO, terutama klrtn dlm lemak
• Sifat mb
• Kecep distr aliran drh pd jaringan dan organ
• Ikatan obat dgn sisi kehilangan
• Adanya pengangkutan aktif dr bbrp obat
• Massa atau volume jaringan
 Struktur membran biologis
• Sel kehidupan dikelilingi membran yg berfungsi:
• memelihara keutuhan sel
• mengatur pemindahan makanan dan produk
yg terbuang
• Mengatur keluar masuknya senyawa2 dari dan ke
sitoplasma
• Membran sel bersifat permeabel & ketebalan
total ± 8 mm
 Contoh membran biologis
1. Sel epitel saluran cerna
2. Sel epitel paru
3. Sel endotel buluh darah kapiler
4. Sawar darah otak
5. Sawar darah-cairan serebrospinal
6. Plasenta
7. Membran glomerulus
8. Membran tubulus renalis
9. Sel epidermis kulit
 Membran sel
• Bsft semi permeabel & tebal ± 8nm
• Mgdg komponen terorganisasi
• Dpt berinteraksi dgn mikromolekul sec khas
• Strukt mb sgt kompleks
• Dpt mempengaruhi intensitas & masa kerja
obat
 Efek obat
• Efek suatu obat dibedakan menjadi 2 yaitu
efek utama (main effect) atau efek yang
dikehendaki, misal antipiretik dari
parasetamol, antihistamin dari kloreniramin,
efek diuresis dari furosemid
• Efek samping (side effect) atau efek yang tidak
dikehendaki (undesired effect) belum tentu
merugikan meskipun kebanyakan dari efek
samping adalah merugikan
 Efek obat
• Efek samping klorfeniramin berupa sedatif
sering digunakan pada penderita yang
mengalami kesulitan tidur
• Efek samping ketotifen yang berupa
peningkatan nafsu makan juga sering
digunakan
• Kedua efek tersebut tergolong efek tidak
merugikan