PENDAHULUAN

– Penemuan pengobatan baru yang dapat mencegah atau mengobati preeklamsia

akan menjadi kemajuan terbesar.
– Faktor-faktor anti-angiogenik yang dapat larut seperti fms-tyrosine kinase-1
(sFlt-1) dan soluble endoglin (sENG) disekresi berlebihan dari plasenta 
menyebabkan hipertensi, disfungsi endotelial, dan cedera multiorgan.
– Belakangan ini, metformin dan esmoperazole diidentifikasi sebagai pengobatan
potensial untuk preeklamsia. Keduanya mengurangi sekresi dari sFlt-1 dan
soluble endoglin, dan juga mengurangi disfungsi endotel.
 PENDAHULUAN

– Preeklamsia merupakan salah satu penyebab kematian ibu dan bayi setiap
tahunnya. Saat ini, tidak ada terapi medis untuk menghentikan perkembangan
dari penyakit ini.
– Salah satu penyebab preeklamsi dalam patogenesis adalah invasi plasenta yang
buruk dan pelepasan faktor-faktor anti-angiogenik yang dapat larut seperti fms-
tyrosine kinase-1 (sFlt-1) dan soluble endoglin (sENG) ke dalam sirkulasi
maternal.
– Peneliti baru saja melaporkan bahwa esomperazole & metformin mempunyai
potensi untuk mengobati bahkan mencegah terjadinya preeklamsia.
 PLACENTA

sFIt-1 sENG

Antagonis faktor Antagonis

PRO angiogenik TGF-B

Faktor Faktor
pertumbuhan pertumbuhan
endotel vaskular placenta

DISFUNGSI CEDERA
ENDOTEL MULTIORGAN
MATERNAL
 Esomperazole Metformin

Mengurangi Mengurangi Merangsang

Mengurangi Mengurangi vasodilatasi Mengurangi
sekresi sFlt-1 ekspresi dari
VCAM-1 sekresi sFlt-1 pembuluh VCAM-1
& sENG ET-1
darah

1.Insiden preeklamsi berkurang dari 11%

IN VIVO : mengurangi hipertensi pada preeklamsia
menjadi 3 % pada ibu yang mengonsumsi
(tikus)
metformin.
IN VITRO : PPI menyelamatkan berbagai aspek
2.Meta analysis : Metformin mengurangi
terhadap disfungsi endotel
hipertensi dalam kehamilan
 METODE

– sFlt-1 dan sENG :

Menggunakan : Sitotrofoblas, sel endotel vena umbilikalis(HUVECS) yang di beri
metformin & esomepraole secara bersamaan atau diberi secara terpisah.
Metode : ELISA.
– Disfungsi endotel diinduksi pada sel-sel endotel primer(HUVECS) dengan
menambahkan TNF alpha, kemudian sel endotel di obati dengan metofrmin &
esmoperazole, lalu dinilai efeknya terhadap protein VCAM-1 (western Blot) dan
ET-1 (ELISA).
 HASIL
– sekresi sFlt-1 ke dalam sirkulasi maternal memberikan kontribusi yang signifikan terhadap
disfungsi endotel dan hipertensi yang terjadi pada preeklamsia. Sementara sumber utama dari
sFlt-1 pada preeklamsia adalah plasenta, dan sel endotel.

Sitotrofoblas Jaringan
HUVECs
primer plasenta

Metformin dosis rendah (125

Metformin(500 μM) dan
μM) dan esomeprazole (25
esomeprazole (25 μM) yang Metformin(1000 μM) dan
μM) yang diberikan secara
diberikan secara terpisah esomeprazole (25 μM) yang
terpisah tidak signifikan
tidak signifikan mengubah diberikan secara terpisah
mengubah sekresi sFlt-1.
sekresi sFlt-1. Tetapi, ketika maupun bersamaan, dapat
Tetapi, ketika diberikan
diberikan secara bersamaan : mengurangi sekresi sFlt-1.
secara bersamaan :
penurunan sekresi sFlt-1.
penurunan sekresi sFlt-1.
 Kombinasi pemberian metformin
dan esmeprazole sFlt-1 dan
transkripsi VEGF
– Diperiksa efek kombinasi dari metformin dan esomperazole terhadap ekspresi
mRNA dari 2 varian sFlt-1.
– sFlt-1 e15a : varian sFlt-1 yang utama diekspresikan oleh plasenta manusia.
– sFlt-1 il3 : varian sFlt-1 yang banyak diekspresikan oleh sel endotel.
Sitotrofoblas Jaringan
primer plasenta

-Metformin : ↑ sFlt-1 il3 mRNA expression

-Pemberian mettformin &
esmeprazole secara
bersamaan maupun
terpisah dapat ↓ sFlt-1
e15a & sFlt-1 il3
-Pemberian metformin
dan esomeprazole
menyebabkan ↑
ekspresi mRNA pada
VEGF.
-Metformin + esomeprazole(bersaman) : ↓ sFlt-1
e15a (TIDAK BERBEDA SIGNIFIKAN ketika obat
dikombinasi ataupun diberi secara bersama 
TIDAK ADA EFEK TAMBAHAN)
- Ekspresi VEGF tidak berubah dengan pemberian
metformin maupun esomeprazole
 HUVECs

-Pemberian mettformin &

esmeprazole secara -Kombinasi metformin +
terpisah dapat ↓ sFlt-1 esomeprazole memberikan efek
il3 tambahan berupa ↓ sFlt-1 e15a
- Pemberian metformin & pada sitotrofoblas dan HUVECs
esomeprazole secara
terpisah dan bersamaan
↓ sFlt-1 e15a
Kombinasi metformin +
esomeprazole tidak berpengaruh
terhadap penurunan sekresi sENG
Jaringan
HUVECs
plasenta

-Sekresi sENG tidak

berubah dengan -Metformin :↓ sekresi
pemberian metformin & sENG
esomeprazole secara -Kombinasi : ↓ sekresi
terpisah maupun sENG, namun tidak
dikombinasi. berpengaruh.
 Kombinasi Metformin dan
Esomeprazole dapat mengurangi
difsfungsi endotel
– TNF-α digunakan untuk merangsang disfungsi endotel dan ekspresi dari molekul
adhesi pembuluh darah (VCAM-1).

SEL YANG DIBERI TNF α :

VCAM-1 ↑

-Esomeprazole (25 μM),

Metformin (1000 μM) atau
kombinasi : ↓ VCAM-1

-Kombinasi : ↓ VCAM-1
hinggA 80% dibandingkan
pemberian secara terpisah
 DISKUSI
TUJUAN : DIDAPATKAN BAHWA:

1. Metformin &
1. Bekerja secara sinergis Esomeprazole
dalam ↓ sekresi sFlt berpengaruh terhadap
2. Memperbaiki fungsi ↓sekresi dan
endotel transkripsi sFlt-1.
2. ↓ disfungsi endotel.

Dengan ini, menunjukkan bahwa kombinasi

metformin & esomeprazole memiliki potensi
yang lebih efektif untuk mengobati
preeklamsia, dibandingkan dengan pemberian
secara terpisah
A. Metformin & Esomeprazole
berpengaruh terhadap ↓sekresi
dan transkripsi sFlt-1
– ↑ sFlt-1 pada pasien preeklamsia berhubungan dengan keparahan penyakit
– sFlt-1 adalah faktor utama anti angiogenik pada patogenesis preeklamsia,
menurunkan sekresi sFlt-1 merupakan terapi untuk mengobati preekalmsia.
– VEGF adalah faktor pro angiogenik yang dikeluarkan bila sFlt-1 berlebih pada
sirkulasi.
–  Tidak ada perubahan pada ekspresi mRNA VEGF pada jaringan plasenta
yang diobati dengan kombinasi dari metformin dan esmoperazole. Tetapi,
terdapat perubahan pada jaringan plasenta.
B. Kombinasi Metformin &
Esomeprazole mengurangi
VCAM-1 & ET-1
– Manifestasi klinis pada inflamasi sistemtik dan hipertensi adalah disfungsi endotel
pada preeklamsia.
–  Kombinasi metformin & esomeprazole berpengaruh terhadap