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Dr Fernando Fletes

Trombocitopatías
Patologías de las plaquetas
 Del número (Trombocitopenias)
 producción
 destrucción
Inmune (Auto y AloAc)

 De la función (Trombocitopatías)
 adhesión
 agregación
 secreción
Glicoproteína de membrana plaquetaria
Glicoproteína PM Ligando Reconoce
(kDa) RGD

Ia/IIa 167/157 colágeno –


Ic/IIa 134,27/157 fibronectina +
Ic´/IIa laminina –

IIb/IIIa 132,23/90 fibrinógeno +


Fibronectina
Vitronectina
Colágeno y FvW
VnRa/IIIa Vitronectina
Fibrinógeno y FvW –
Ib/IX 143,23/17-22 FvW
IV (IIIB) colágeno
trombospondina
V 82 sustrato de trombina
Alteraciones funcionales de las plaquetas

Hereditarias

Adquiridas
Patologías hereditarias de la
hemostasia primaria
 Alteraciones plaquetarias
Adhesión Enf. de Bernard Soulier
Agregación Enf. de Glanzmann
Secreción Síndrome de las plaquetas grises
Alteración metabol. Ac. araquidónico
Defecto actividad procoagulante plaquet.
 Alteraciones plasmáticas
Enf. de Von Willebrand
Afibrinogenemia
 Alteración de la pared vascular
Clasificación de las Trombocitopatías congénitas

Alteraciones en la adhesión
Síndrome de Bernard-Soulier (SBS): Defecto en GPIb-IX-V
Enfermedad de seudo von Willebrand : Defecto en GPIb-IX-V
Deficiencia en la interacción con colágeno: Defecto en GPIa-IIa o GPVI

Defectos de la agregación
Tromboastenia de Glanzmann: Defecto en GPIIb-IIIa

Deficiencias de los gránulos plaquetarios y/o secreción


Deficiencia de los gránulos (pool de almacenamiento):
α: Síndrome de plaqueta gris
δ (Gr. densos)
αyδ
Síndrome de Quebec

Alteraciones en la transmisión de señales de activación


Deficiencias de receptores de agonistas
Defectos en proteínas G
Defectos en enzimas efectoras (fosfolipasas, nucleotido ciclasas)
Defectos de la movilización de segundos mensajeros (IP3, calcio, etc.)
Defectos específicos en la vía metabólica del ácido araquidónico

Defectos de la actividad procoagulante de las plaquetas


Síndrome de Scott; Síndrome de Stormorken

Otros defectos
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Síndrome de Down, macrotrombocitopenias constitucionales
Enf. de Bernard Soulier
Genotipo Mutación Fenotipo Alteración proteica

Homocigosis 103Adel Deleción Lys19Arg


codón 21 codón stop

Heterocigosis 259CT Mutación puntual Leu57Phe


Transm. dominante GPIba muy sensible a proteasas

Doble heterocigosis T283C Mutación puntual Cys65Arg


Proteína que no liga FVW

Homocigosis T317del Deleción Leu76Arg


Codón 125stop

Homocigosis 476TC Mutación puntual Leu129Pro129


Doble heterocigosis Unión deficiente de FVW

Homocigosis C557T Mutación puntual Ala156Val


Doble heterocigosis Variante Bolzano, unión anormal de FVW, normal de trombina

Doble heterocigosis A595-A630del Deleción múltiple Glu181Lys


Proteína no funcional

GPIba
Homocigosis C625-C627del Deleción Leu179del
Variante Nancy I, pérdida de función. Sínd. Bernard-Soulier
Homocigosis 715TA Mutación puntual Cys209Ser209
GPIba no se une a GPIbb

Doble heterocigosis 805AG Mutación puntual Met239Val

Alteraciones moleculares
Mayor afinidad por FVW
Enfermedad seudo-von Willebrand

Homocigosis T972-G975del Deleción Thr294stop

Doble heterocigosis G1119A Mutación sin sentido Trp343stop

Doble heterocigosis T1418ins Inserción Cambio de fase, terminación prematura

Homocigosis C1421A Mutación sin sentido Ser444stop

Homocigosis A1438del Deleción Cambio de fase, Terminación prematura


Doble heterocigosis

Homocigosis A1565-T1566del Deleción Cambio de fase en Tyr492,


Doble heterocigosis terminación prematura, síntesis de porción citosólica de GPIb

Homocigosis G1584A Mutación sin sentido Trp498stop

Doble heterocigosis C133G Mutación puntual Cambio del sitio de unión de GAA en el promotor

Homocigosis G159A Mutación puntual Trp21stop

Doble heterocigosis C336del Deleción Terminación prematura


Deleción de un alelo
GPIbb

Doble heterocigosis A360G Mutación puntual Tyr88Cys,


GPIbb no asociada a GPIba

Doble heterocigosis G419C Mutación puntual Ala108Pro


GPIbb no asociada a GPIba

Homocigosis T37G Mutación puntual Cys8Arg

Doble heterocigosis A77G Mutación puntual Asp21Gly

Homocigosis A143G Mutación puntual Asn45Ser


Heterocigosis

GPIX
Homocigosis T179C Mutación puntual Phe55ser

Homocigosis G233A Mutación puntual Cys73Tyr

Homocigosis G305A Mutación puntual Cys97Tyr

Homocigosis G393A Mutación sin sentido Trp126stop


Enfermedad de Glanzmann
Genotipo Exon Mutación Fenotipo Alteracion proteica

Homocigoto 2 IVS2(+1)GT Deleción fuera de lectura Terminación prematura

Homocigoto 4 563CT Mutación puntual Ser188Leu(Ser162Leu)

Homocigoto 9 IVS9ins3-4kb Inserción fuera de lectura Sin transcripción

Homocigoto 5 718CT Mutación puntual Arg240WTrp(Arg214Trp)

Homocigoto 4 433GT Mutación puntual Asp145Tyr(Asp119Tyr)

Homocigoto 9 1199GA Mutación puntual Cys400Tyr(Cys374Tyr)

Homocigoto 5 719GA Mutación puntual Arg240Gln(Arg214 Gln)

Homocigoto 3 262CT Mutación sin sentido Arg88X(Arg62X) Enf. de


Heterocigoto Doble 1 IVS1-5Aluinv15kb +
IVS1del11kb
Inversión/Deleción Sin transcripción Glanzmann
5 IVS5(+1)GA Deleción/Inserción fuera de lectura Terminación prematura

Heterocigoto Doble 6 917AC Mutación puntual His306Pro(His280Pro)

11 1757GT Mutación puntual Cys586Phe(Cys560Phe)

Mutaciones
Homocigoto 8 1053-1058del Deleción/Inserción, en lectura 351-353del Met351ins
de GPIIIa
Homocigoto 11 1702TC Mutación puntual Cys568Arg(Cys542Arg)

Homocigoto 13 2031-2041del Deleción fuera de lectura Terminación prematura

Homocigoto 9 IVS9Alu-2163 o 2166del11.2kb Deleción fuera de lectura Terminación prematura

Heterocigoto Doble 6 847delGC Deleción fuera de lectura Terminación prematura


de GPIIb
6 863TC Mutación puntual Leu288Pro(Leu262Pro)

Homocigoto 4 428TG Mutación puntual Leu143Trp(Leu117Trp)

Homocigoto 11 1758 TC Mutación puntual Cys586Arg (Cys560Arg)

Homocigoto 4 433GA Mutación puntual Asp145Asn(Asp119Asn)

Homocigoto 6 917AC Mutación puntual Hys306Pro(Hys280Pro)

Heterocigoto Doble 15 2332TC Mutación puntual Ser778Pro(Ser752Pro)

Desconocido Desconocido

Heterocigoto Doble 11 1791delT Deleción fuera de lectura Sin transcripción


Trombocitopatías adquiridas

Asociadas a enfermedades sistémicas


Uremia
Insuficiencia hepática
Anticuerpos antiplaquetarios
Cirugía con circulación extracorpórea
Leucemias y mielodisplasias
Disproteinemias

Por drogas, alimentos, especies y vitaminas


Uremia: Alteraciones de la función plaquetaria

Defecto de agregación plaquetaria

Defecto de secreción plaquetaria

Aumento de actividad de adenilciclasa, de cAMP y cGMP plaquetarios

Disminución de ADP, ATP y serotonina granulares

Defecto en la liberación de calcio intraplaquetario

Defecto en metabolismo del araquidonato, con síntesis disminuida de TxA2

Defecto de GPs Ib y IIb-IIIa


Drogas y otras sustancias que inhiben la función plaquetaria
Antiinflamatorios no esteroidales
Aspirina
Indometacina, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, fenilbutazona, otros
Sustancias desarrolladas primariamente como drogas antiplaquetarias
Inhibidores del receptor de ADP: ticlopidina, clopidogrel
Antagonistas de GPIIb-IIIa: anticuerpos monoclonales (abciximab), peptidos cíclicos (epitifibatide), peptidomiméticos (tirofiban, lamifiban)
Antibióticos
b-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas.
Otros: nitrofurantoínas, miconazole
Drogas que afectan la hemostasia: anticoagulantes, fibrinolíticos, antifibrinolíticos.
Heparina
Estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno, uroquinasa
Otros: sulfato de protamina, ácido ε-aminocaproico
Drogas que aumentan el cAMP y cGMP plaquetarios
Dipiridamole, prostaciclina y análogos
Nitroglicerina y símiles, nitroprusiato
Otras drogas usadas en enfermedades cardiovasculares
Diltiazem, nifedipino, nimodipino, verapamil, quinidina
Expandidores de volumen
Dextrano, hidroxietil-almidón
Drogas psicotrópicas
Amitriptilina, imipramina, nortriptalina, clorpromazina, flufenazina, prometazina, trifluoperazina, haloperidol
Anestésicos
Locales: procaína, tetracaína, cocaína, butacaína, dibucaína, otras...
Generales: halotano
Drogas oncológicas
Daunorrubicina, mitramicina, BCNU, quimioterapia combinada, vincristina, otros
Antihistamínicos
Clorfeniramina, difenilhidramina, otros.
Medios de contraste
Iopamidol, iotalamato, ioxalato, diatrizoato
Etanol
Alimentos, especies y vitaminas
Ácidos grasos omega-3, extracto de cebolla, ajoene, cúrcuma, comino, vitaminas E y C, otros.
Métodos de estudio

 Tiempo de sangría

 Agregación plaquetaria

 Citometría de flujo

 Secreción plaquetaria
Tiempo de sangría

Platelet Function Analyser


PFA-100
AGREGACIÓN PLAQUETARIA

Agonista

% luz transmitida
PRP*
2,5x105
citrat.
Luz 1
Fibrin. Detector
Ca 2+
barra magn. minutos

*Paciente sin fármacos


CD61-PE
ESTUDIO SECRECIÓN PLAQUETARIA
(Método : Secreción de 14C 5-HT)

Agonistas Formald.,EDTA

A
SF
Centrif. PPP
14C 5-HT PPP A-SF x 100
T-SF
6000* - 1000*
x100
PRP
PRP S. fisiol. Formald.,EDTA 10000* - 1000*
T = 55,6%
* cpm
SF
SF
Centrif. PPP
PPP

37ºC 4ºC
AGREGÓMETRO