Anda di halaman 1dari 57

UJI KLINIK 1

Dr.Djaka Handaja.MPH
Penelitian kesehatan : Apa saja ?

 Uji klinik : fase I, II, III dan IV (PMS).


 Uji vaksin
 Studi klinik penggunaan herbal, pengobatan
tradisional
 Pengujian diagnosis, tindakan atau alat medik
 Uji menggunakan bahan radioaktif dan X-ray
 Penelitian yang berhubungan dg HIV/AIDS
 Penelitian menggunakan sampel biologik
TAHAPAN UJI KLINIK
PENGEMBANGAN DAN
PENILAIAN OBAT
PENGUJIAN PADA HEWAN COBA =
UJI PRAKLINIK
 Setiap senyawa baru hasil isolasi atau sintesis perlu
dilakukan serangkaian uji farmakologik pada organ
terpisah maupun pada hewan percobaan.
 Bila diketemukan aktivitas farmakologi yang mungkin
bermanfaat, maka akan dilakukan penelitian lebih
lanjut.
 Sebelum senyawa baru ini dicobakan pada manusia,
diperlukan beberapa tahun untuk meneliti sifat
farmakodinamik, farmakokinetik dan efek toksiknya
pada hewan uji.
 Dalam farmakokinetik ini tercakup juga
pengembangan teknik analisis untuk mengukur kadar
Senyawa tersebut metabolitnya dalam cairan biologik.
Hal ini diperlukan untuk memperkirakan dosis efektif
dan memperkecil resiko pada manusia
 Studi toksisitas pada hewan umumnya dilakukan
dalam 3 tahap, masing-masing pada 2-3 spesies
hewan
1. Toksisitas akut
2.Toksisitas jangka panjang Tahapan U.Tox
3.Toksisitas khusus
Toksisitas akut
Mencari besarnya dosis tunggal yang membunuh
50% dari sekelompok hewan (LD 50)
Diamati juga gejala toksik dan dan perubahan pato-
logik organ pada hewan uji.
Toksisitas jangka panjang
Meneliti efek toksik pada hewan uji setelah pemberian
obat secara teratur dalam jangka panjang dan cara
pemberian seperti pada pasien nantinya.
Diamati juga fungsi dan patologi organ

Lama pemberian obat pada uji toksisitas


Lama pemakaian pada Lama pemberian pada hewan
manusia
Dosis tunggal atau beberapa Minimal 2 minggu
dosis
Sampai dengan 4 minggu 13-26 minggu
Lebih dari 4 minggu Minimal 26 minggu termasuk
studi karsinogenitas
Toksisitas khusus
Meliputi penelitian terhadap sistem reproduksi
termasuk teratogenisitas, karsinogenisitas dan
mutagenisitas serta uji ketergantungan
Catatan :
 Walaupun uji farmakologi-toksikologi pada hewan
memberikan data yang sangat berharga, tetapi
ramalan yang tepat mengenai efeknya terhadap
manusia belum dapat dibuat, karena spesies yang
berbeda akan berbeda pula mengenai jalur dan
kecepatan metabolismenya, kecepatan ekskresi,
sensitivitas reseptor, anatomi dan fisiologinya.
 Satu-satunya cara untuk mengetahui efek terapi dan
nonterapi obat pada manusia adalah dengan uji
klinik
PENGUJIAN PADA MANUSIA = UJI KLINIK

 Uji klinik memastikan efektivitas, keamanan dan


gambaran efek samping yang sering timbul pada
manusia akibat pemberian suatu obat.
 Terdiri atas 4 fase :

Uji klinik Fase I :


 Merupakan tahap pengujian obat baru untuk pertama
kalinya pada manusia
 Yang dinilai adalah keamanan obat bukan
efektivitasnya, jadi umumnya dilakukan terhadap
sukarelawan yang sehat
 Tujuannya adalah untuk menentukan besarnya
dosis tunggal yang dapat diterima, (yang tidak
menimbulkan efek samping yang serius).
 Dosis oral yang pertamakali diberikan pada manusia
adalah 1/50 dari dosis yang memberikan efek pada
hewan.
 Dosis berikutnya kemudian ditingkatkan sedikit
demi sedikit, atau dengan kelipatan 2, sampai
diperoleh efek farmakologis pada manusia, atau
mulai timbul efek yang tidak diinginkan.
 Untuk mencari efek toksisitas yang mungkin ada,
dilakukan pemeriksaan hematologi, faal hati, faal
ginjal, urin rutin, atau bila perlu pemeriksaan
yang lebih spesifik.
 Diteliti juga sifat farmakodinamik & farmakokinetik
pada manusia
 Hasil farmakokinetik digunakan untuk pemilihan
dosis yang tepat pada penelitian selanjutnya.
 Disamping itu juga untuk melihat hewan mana
yang hasil farmakokinetiknya paling mendekati
dengan manusia, sehingga dapat digunakan
untuk penelitian jangka panjang terhadap obat
tersebut.
 Uji klinik ini dilakukan secara terbuka (tanpa
kontrol) dan tidak tersamar.
 Total jumlah subjek bervariasi antara 20-50 orang.
 Penelitian dikerjakan pada tempat yang sarananya
lengkap, dan untuk sejumlah kecil subjek perlu
dilakukan pengamatan intensif oleh para ahli di
bidangnya.
Uji klinik fase II :
 Obat dicobakan untuk pertama kalinya pada
sekelompok kecil penderita yang kelak akan diobati
dengan calon obat tersebut.
 Tujuannya : adalah untuk melihat apakah efek
farmakologis yang terlihat pada uji fase I berguna
atau tidak untuk pengobatan
 Uji ini dilakukan oleh ahli-ahli dalam bidangnya.
 Pada awal, pengujian efek terapi dilakukan secara
terbuka. Pada tahap ini belum dapat disimpulkan
secara mantap.
 Untuk pembuktian dilakukan uji klinik komparatif,
yang membandingkan dengan plasebo atau obat
standar yang telah dikenal. Uji ini dilakukan pada
akhir fase II atau awal fase III
 Untuk validitas uji klinik komparatif , alokasi penderita
harus acak, dan pemberian obat dilakukan secara
tersamar ganda berpembanding
 Mencakup juga penelitian dosis optimal yang akan
digunakan selanjutnya, serta peenelitian lebih lanjut
tentang eleminasi obat.
 Dalam penelitian ini protokol penelitian harus diikuti
dengan ketat, seleksi penderita harus cermat dan
setiap penderita harus dimonitor secara intensif.
 Jumlah penderita yang mendapatkan obat baru pada
penelitan ini antara 100-200 orang.
Uji klinik fase III :
 Untuk memastikan bahwa obat baru tersebut benar-
benar berkhasiat (sama dengan uji fase II), dan untuk
mengetahui kedudukannya dibandingkan obat
standar.
 Penelitian ini sekaligus akan menjawab pertanyaan
tentang :
1. Efeknya bila digunakan secara luas dan dilakukan
oleh dokter yang ‘kurang ahli.
2. Efek samping lain yang belum terlihat pada fase II.
3. Dampak penggunaannya pada penderita yang
tidak diseleksi secara ketat.
 Uji fase III ini dilakukan pada pasien yang tidak dise-
leksi secara ketat, dan dilakukan oleh orang yang
tidak terlalu ahli, sehingga menyerupai keadaan
sebenarnya di lapangan/masyarakat.
 Pada uji klinik fase III ini digunakan pembanding :
- placebo
- obat yang sama dengan dosis berbeda,
- obat standar dengan dosis ekuiefektif
- obat lain yang indikasinya sama dengan dosis
yang ekuiefektif
 Pengujian dilakukan secara acak dan tersamar
ganda.
 Bila hasil uji klinik fase III ini menunjukkan bahwa
obat baru tersebut cukup aman dan efektif, maka
dapat dipasarkan
 Penderita yang diikutsertakan dalam uji klinik fase
III paling sedikit 500 orang.
Uji klinik Fase IV :
 Sering disebut dengan “post marketing drug
surveillance”, karena mengamati obat yang telah
beredar di pasaran.
 Tujuannya adalah menentukan pola penggunaan obat
di masyarakat serta pola efektivitas dan keamanannya
pada penggunaan yang sebenarnya.
 Penelitian ini :
• Tidak terikat pada protokol penelitian
• Tidak ada ketentuan tentang pemilihan penderita.
• Tidak ada ketentuan tentang besarnya dosis
• Tidak ada ketentuan tentang lamanya pemberian
obat
• Yang merupakan masalah disini adalah kepatuhan
penderita dalam makan obat.
 Fase IV ini merupakan survey epidemologik
menyangkut efek samping dan efektivitas obat.
 Pada fase IV ini dapat diamati :
1. Efek samping yang frekuensinya rendah atau yang
timbul setelah penggunaan obat bertahun-tahun’
2. Efektivitas obat pada penderita berpenyakit berat
atau berpenyakit ganda, penderita anak-anak atau
usia lanjut, atau setelah penggunaan berulang-ulang
dalam jangka waktu yang panjang.
3. Masalah pengguaan berlebihan, penyalahgunaan
obat
4. Dll.
 Studi fase IV ini dapat disebut sebagai uji klinik dalam
jangka panjang dalam skala besar untuk menentukan
efek obat terhadap morbiditas dan mortalitas sehingga
datanya menentukan status obat tersebut dalam terapi
 Waktu yang diperlukan untuk pengembangan obat
baru mulai dari sintesis sampai dipasarkan mencapai
10 tahun bahkan lebih.
 Setelah obat dipasarkan dan digunakan dalam jangka
waktu lama, dapat pula muncul efek lain yang tadinya
sebagai efek samping. Untuk itu perlu dilakukan uji
klinik baru untuk indikasi lain, dan tidak perlu mulai
dari uji klinik fase I.
Contoh : salisilat sebagai antireumatik dan antipiretik,
sekarang dilakukan uji sebagai antiplatelet
 RESPECT FOR  INFORMED CONSENT (PSP )
PERSON (menghormati (sukarela, bebas memutuskan,
rahasia)
harkat martabat manusia)

 BENEFICENCE  MEMENUHI PERSYARATAN


ILMIAH BERMANFAAT
(berbuat baik – Do no Peneliti MAMPU MELAKSANAKAN
harm) MANFAAT lebih besar dari RISIKO
(wajar)
 TIDAK BEDA PERLAKUAN
(Perhatian khusus pada janin, anak
 JUSTICE anak, mahasiswa, wanita
hamil/menyusui, narapidana, negara
(berkeadilan) berkembang)

18
Uji klinik Obat Herbal

1. Uji klinik OH  untuk produk komersial

2. Program Saintifikasi Jamu  oleh Badan


Litbang Kesehatan, untuk klinik Herbal
CLINICAL TRIAL APPROACH COMMUNITY BASED APPROACH

Clinical trial approach Assessment QSE


to obtain commercial products The existing TM practices
Explore TM practice at
Pharmaceutical com

Epidemiological studies
Preclinical
Observational studies

Benefit sharing Clinical study HM


Clin. Trial
Phase 1
1. Assessment SE of herbs
Phase 2
2. Replicate the study at
Phase 3
other areas
3. Dev. Service and
Market training standard
approval
If Pharmaceutical
TM commercial aspect is promising
products
COMPLY TO BEST PRACTICES
Menyusun karangka uji klinik
1. Menetapkan judul
2. Menyusun latar belakang permasalahan
3. Menetapkan tujuan penelitian
4. Menyusun hipotesis
5. Menentukan desain UK
6. Menyeleksi subyek
7. Melakukan randomisasi dan penyamaran
8. Melakukan intervensi dan mengukur hasil
(outcome)
9. Menerapkan aspek etik
10.Merancang analisis data
11. Check list: memeriksa kelengkapan protokol
Uji Klinik
5.Desain penelitian klinik
I. Studi observasional:
a.Deskriptif
– Case series (laporan kasus)
b.Analitis
– Case-control (retrospektif)
– Cross-sectional (observasi hanya 1 kali)
– Cohort (prospektif)
– Retrospective cohort studies
Studi observasional tidak dibahas karena tidak termasuk UK
II. Studi eksperimental (UK):
A. Dengan kontrol
– Paralel
– Cross-over
– Latin- square
– Faktorial
– Pengacakan pasangan serasi
– Randomisasi grup
B. Tanpa kontrol:
– Time-series
– Kontrol diri sendiri (before and after)

III. Meta analisis


1.Design Pararel
• Paling banyak digunakan
• Bisa untuk penyakit akut atau kronis
• Bisa 2 kelompok atau lebih
• Perlu kelompok yang seimbang  harus
dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan
serasi
• Perlu penyamaran (kecuali untuk tindakan
bedah)
DESIGN PARAREL

KELOMPOK
PERLAKUAN EFEK ?

SUBJEK
PENELITIAN R

KELOMPOK
KONTROL EFEK ?
Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:
• Bias diperkecil karena ada randomisasi dan
penyamaran
• Hasil yang > konklusif karena faktor perancu
dikontrol.
• Contoh: Berbagai studi observasional secara
konsisten membuktikan bahwa beta-karoten
menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK
membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)
• Terkadang lebih cepat dan murah: untuk
penyakit yang berespons cepat terhadap
pengobatan.
• Mis. untuk mengetahui efektivitas obat
penurun kolesterol: tidak mungkin memakai
desain observasional.
Kekurangan:
• Kompleks, mahal
• Terkadang sangat makan waktu
• Sering terbentur masalah etis karena memaparkan
subyek terhadap risiko dan ketidaknyamanan
Mis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang
2.Desain menyilang (cross-over)
• Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri
• Keuntungan:
– Mengurangi variasi antar individu dan
memperkecil sample size sampai 50% dari
desain paralel
– Cocok untuk peyakit kronik dan stabil
• Kerugian:
– Tidak cocok untuk penyakit yang cepat sembuh atau yang
sembuh dalam 1 x terapi
– Ada carry over effect ( efek obat pertama belum hilang
saat diberi obat yg kedua)
– Ada order effect : terjadi derajad berat penyakit,keadaan
lingkungan selama penelitian
– Kemungkinan drop out lebih besar karena penelitian akan
lebih lama
– Perlu wash out period ( waktu menghilangkan efek obat
awal sebelum pengobatan kedua dimulai )yang cukup
lama tergantung sifat farmako kineti dari obat
– Tidak dapat dikerjakan pada subyek dengan kepatuhan
rendah
Contoh:
• Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
– asma kronik
– reumatoid artritis
– hiperkolesterolemia
– hipertensi
• Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat
inovator
DESIGN MENYILANG ( CROSS OVER )

KELOMPOK EFEK KELOMPOK EFEK


PERLAKUAN PERLAKUAN

SUBJEK R

KELOMPOK EFEK KELOMPOK


EFEK
KONTROL KONTROL

PERLAKUAN WASH OUT PERLAKUAN


Desain Latin square

Merupakan desain menyilang dengan kelompok


perlakuan > 2
Keuntungan:
• Mengurangi jumlah sampel
Kerugian:
• Tidak dapat diterapkan pada penyakit yang
sembuh cepat atau langsung mati
• Membutuhkan subyek yang sangat kooperatif
• Butuh waktu lama
Periode
Pasien I II III IV
Grup 1 A B C D
Grup 2 B D A C
Grup 3 C A D B
Grup 4 D C B A

NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan


Desain faktorial

Obt A + obt B

Obt A + Plasebo
obt B
sampel randomisasi
Obt B + Plasebo
obt A

Plasebo obt A +
Plasebo obt B
Keuntungan:
• Sangat efisien karena dapat menjawab 2 research
questions dalam 1 studi
• Contoh: efek aspirin terhadap infark jantung +
efek betakaroten terhadap kanker
Kerugian:
• Bila ada interaksi antara 2 obat  penafsiran hasil
menjadi sulit
Pengacakan pasangan serasi (randomization of
matched pairs)

• Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh)


yang serasi dalam berbagai variabel prognostik
sama : umur,jenis kelamin,status gizi,
• Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek
dialokasikan untuk mendapat salah satu
perlakuan, subyek pasangannya mendapat
perlakuan alternatif
• Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada
retinopati diabetik
Desain pengacakan kelompok (group
randomization)

• Grup2 yang ada diacak untuk menerima salah


satu dari 2 perlakuan
Keuntungan:
• Cocok untuk mengetahui efek program kesehatan
masyarakat pada populasi.
• Mis: efek kampanye cuci tangan thd. insidens inf.
nosokomial pada bagian2 bedah beberapa RS
Kerugian:
• Analisis hasil > kompleks
UK tanpa kontrol

• Yaitu UK tanpa grup kontrol


• Potensial menghasilkan kesimpulan yang sangat
menyesatkan
• Sering digunakan untuk tujuan promosi saja (bukan
tujuan ilmiah)
• Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka (Foulds,
1958):
– Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52)
– Yang dengan kontrol: keberhasilan 25% (n=20)
2.Desain kontrol diri sendiri (before
and after)

• Membandingkan suatu parameter sebelum dan


sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok
• Tidak ada kelompok kontrol
• Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek mengubah
perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena
intervensi
• Contoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan
sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek
3.UK dengan historical control

• Umumnya gagal memberikan hasil yang sahih


• Mengandung banyak peluang bias pada pelaksanaan
penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh,
beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan
subyek yang tidak responsif, dll)
• Secara umum terdapat kecenderungan yang
membesar-besarkan kelebihan obat baru
Melakukan intervensi

• Pilot study
• Analisis interm
• Kendali mutu:
– Prosedur klinis
– Prosedur laboratorium
– Manajeman data
• Penanganan dropout
Melakukan penyamaran
• Ketersamaran( Masking,Blinding )
• Jenis ketersamaran dalam UK:
1. Terbuka (open trial),
2. Ketersamaran tunggal ( Single mask )
3. Ketersamaran ganda ( Double mask )
• Tehnik double dummy:
– diperlukan bila obat uji dan obat kelola berbeda
cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral
dan obat kontrol dengan infus.
• Tujuan utama penyamaran
• ini adalah untuk menghindari ‘bias’ (pracondong) pada
penilaian respons terhadap obat yang diujikan.
• Penyamaran dapat dilakukan secara:
1. - Single blind, jika identitas obat tidak diberitahukan pada
pasien.
2. - Double blind, jika baik pasien maupun dokter pemeriksa
tidak diberitahu obat yang diuji maupunpembandingnya.
3. - Triple blind, jika pasien, dokter pemeriksa maupun individu
yang melakukan analisis tidak diberitahuidentitas obat yang
diuji dan pembandingnya.
• Dengan teknik penyamaran/pembutaan ini bukan berarti
tidak ada kontrol terhadap pelaksanaan uji klinik.
– Setiap subyek setiap saat akan mendapat:
• obat uji + dummy obat kontrol atau
• dummy obat uji + obat kontrol
• Dummy = pasien uji coba
• Penggunaan kontrol plasebo:
– bilamana dapat digunakan?
– mengapa perlu kontrol plasebo?
– bilamana tidak boleh digunakan?
PLACEBO
Placebo :
Formulasi senyawa yang tidak aktif secara farmacolologik
yang diberikan pada penderita untuk menyenangkan/dl
Placebo Inert :
Yang tidak mengandung senyawa aktif secara pharmaco
logik
Placebo aktif : Yang memiliki aktivitas pharmacologik
Bentuk Placebo dlm penelitian harus sama dengan obat yang
diteliti:baik bentuk,warna,rasa maupun kemasanya
Obat lain yang diteliti merupakan Drug of choise dari penyakit
tsb
Salah satu tehnik ketersamaran yg banyak dipakai dalam fase Intervensi dlm
bermacam-macam design adalah dengan penggunaan PLACEBO
1. Placebo dapat digunakan apabila belum ada pengobatan untuk penyakit
yabg diteliti.Apabila pengobatan yg diteliti merupakan tambahan pada
resimen standar yg sudah ada maka placebo juga dapat digunakan
2. Placebo diperlukan terutama apabila hasil pengobatan bersifat subjektif
mis: berkurangnya rasa sakit,gambaran radiologis.Apabila objek yg dinilai
bersifat objektif mis:kadar kimia darah maka placebo tidak penting.
3. Placebo lebih aman digunakan untuk penyakit yg tidak berat.Pada
penyakit berat dan obat yg diteliti memang bermanfaat maka
penggunaan placebo dipertanyakan
4. Maksud penggunaan placebo untuk mengurangi bias,baik dari sisi
peneliti maupun dari sisi subjek penelitian,Dari sisi peneliti agar tidak
menguntungkan subjek penelitian.bagi subjek placebo dapat mengurangi
efek walaupun efek tersebut tidak ada
Mengukur efek (outcome)
• Tentukan variabel-variabel yang akan diukur
• Dari berbagai variabel itu, tentukan satu yang paling
utama mis: sembuh atau tidak sembuh ( V.nominal )
• Tentukan skala pengukuran variabel: nominal,
ordinal, atau numerik
Merancang analisis data
Pilihan uji statistik tergantung dari:
• Skala pengukuran: nominal, ordinal, numerik
• Distribusi sampel: normal atau tidak
• Besar sampel
• Jumlah kelompok
Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas karena
telah diuraikan sebelumnya
ANALISIS

Analisis per protocol :


• Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat
dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang
direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol
lainnya
• Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari
penyimpangan protokol
• Kelemahan: subyek yang drop out karena efek
samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut
dianalisis
Analisis intention-to-treat :
• Mengikutsertakan semua subyek yang sudah
dirandomisasi dalam analisis
• Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop out
akibat efek samping atau ketidakmanjuran obat
• Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang
cukup ikut dianalisis termasuk pasien yg dropout
tetap dihitung atau dimasukan dlm uji klinik
• ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih
penting
• Uji klinik nya disebut Uji Klinik Pragmatik: untuk
menerapkan hasil uji klinik dalam tata cara pasien se-
hari2
Menerapkan aspek etik

• Pedoman: Deklarasi Helsinki


• Informasi untuk calon subyek
• Minimalkan resiko, inconveniences, dan
gangguan pada privacy subyek
• Tidak boleh dilakukan apapun pada subyek
sebelum ethical approval diperoleh
• UK tanpa ethical approval dapat dihentikan
• Conflict of interest: sebagai dokter atau
peneliti?
• Hati-hati:Vulnerable subjek ( Ketahanan )
• Marketing trial : etiskah?
• Memberi uang kepada pasien: etiskah?
• Etika uji klinik
1. Protokol uji klinik yang diusulkan telah mendapat ijin kelaikan
etik (ethical clearance) dari komisi etik penelitian biomedik
pada manusia di institusi setempat.
2. Menjamin kebebasan pasien untuk ikut serta secara sukarela
atau menolak atau berhenti sewaktu-waktu dari penelitian.
3. Menjamin kesehatan dan keselamatan pasien sejak awal,
selama dan sesudah penelitian.
4. Keikutsertaan pasien dalam uji klinik harus dinyatakan secara
tertulis (written-informed consent).
5. Menjamin kerahasiaan identitas dan segala informasi yang
diperoleh dari pasien
TRIMAKASIH