Anda di halaman 1dari 83

Toxicities of HIV Treatment

Colebunders Bob
SCART 2014
ITM Antwerp
objective
Untuk Mengetahui:

 Major side effects dari ARV

 Cara mengatasi efek samping ARV


NRTIs: Mitochondrial toxicity

• Menghambat DNA
polymerase-gamma, enzyme yg
bertanggung jawab untuk
produksi mitochondrial DNA

• Mitochondrial DNA deplesi


and disfungsi
Mitochondrial dysfungsi karena
NRTIs
 Neuromuscular:
 polyneuropathy ddC, ddI, d4T
 myopathy ZDV, ddI
 cardiomyopathy ZDV, ddC, ddI
 Hepatic:
 steatosis, lactic acidosis ZDV,ddI,d4T,ddC
 gastro-intestinal:
 pancreatitis ddI, d4T
 hematological:
 pancytopenias ZDV
 nephrological:
 prox. renal tubular dysfunction TDF
 metabolic
 lipodystrophy d4T
Peripheral neuropathy
 Insiden: 5-10%

 Diasosiasikan dengan:
 NRTI therapy, “d” drugs especially
 Lamanya pengobatan

 Other associations:
 Lower CD4 count
 Other drugs
 Alcohol

 Gejala utama: Baal (numbness), tingling, Nyeri


shooting yg episodic
 Berkurangnya sensasi vibrasi, absent AJ
Peripheral neuropathy
 AIDS distal sensory polyneuropathy (DSP)
common
 >30% dari pasien,  pada CD4 yg rendah
 Gejala berupa distal paraesthesia, dimulai dari jari
kari bergerak kearah proximal

 Neuropati karena NRTI mempunyai gejala yg


sama
Peripheral neuropathy-Penanganan

 Stop obat yg dicurigai


 Menurunkan dosis dari obat yg di curigai
 Obati symptom dgn
 NSAIDS, acetaminophen
 Amitriptyline
 Gabapentin
 Nerve growth factor
 Cari dan atasi penyebab lain spt: HIV,
alcohol, diabetes, INH, nutritional
 Membutuhkan waktu lama untuk pulih
Pancreatitis

 Ditemukan pada fase AIDS


(5-20%)
 Sering subclinis

 Ditandai dengan nyeri abdominal ,mual dan


muntah serta sub febris
Pancreatitis

 NRTIs, Diasosiasikan dengan ddI, ddC

 Insiden karena ddI dilaporkan 2-3%

 +/- 10% of dari total kasus bersifat fatal


Pancreatitis: risk factors lainnya
 OIs (eg: CMV, MAC, TB), malignancies,
 ↑ triglycerides,
 alcohol
 Obesity
 Gallstones
 Obat: Pentamidine, HU
Pancreatitis: Pengobatan

 Hentikan obat yg dicurigai

 Symtomatic

 OIharus ditangani secara agresif


karena akan memperburuk
prognosis
Hepatic steatosis

 Terjadi pada semua NRTIs


 Histology: micro (macro) vesicular
steatosis
 Hepatomegaly
 Keluhan GI tract
 Anorexia
 Mual, Muntah
 Nyeri Abdomen
 Ascites
Hepatic steatosis
 8 - 21% lactic acidosis; 1-3% symptomatic
 Enzim hati 
 AST/ALT ( ringan - moderate)
 Bilirubin (jarang)
 Waktu yg diperlukan utk pulih: Rata = 3 bulan
dengan penghentian NRTI (dapat s/d 12 )
 Risk factors: Kehamilan, Lama penggunaan NRTI ,
d4T >NRTI yg lain?
ddI and d4T Pada Kehamilan
 Fatal lactic acidosis pernah dilaporkan

 Dilaporkan pula non-fatal lactic acidosis,


pancreatitis, and hepatic failure

 Digunakan Jika didapat keuntungan yang


jelas dibanding dengan resiko
Hyperlactatemia:
Clinical Syndrom

sis
ido
Normal

Ac
Range s
m
pto
Lactate Sym
(mmol/L)
1 2 3 4 5 6
Compensated or Decompensated or
asymptomatic hyperlactatemia symptomatic lactic acidosis /
 Chronic hepatic steatosis
 Stable over time  Rapidly progressive
 HCO3  20 mmol/L  Life-threatening Rare
 Normal Anion Gap  HCO3 <20 mmol/L
 Common  Increased Anion Gap
 Risk factors-NRTIs, (d4T>ZDV)  Risks: women, HCV/HBV co-
infection, liver disease
Relasi Antara Serum Lactate and
Mortality (n=60; 34 deaths)

Falco V et.al. CID 2002; 34:838-46.


Lactic Acidosis Syndrome
 Fatigue, Malaise, Weakness
 Keluhan GI tract
 Anorexia
 Mual, Muntah
 Nyeri dan distensi abdomen
 Diare
 Dyspnea
 Cardiac arrhythmia
 Multi-organ failure
 ✟
Anion gap

 Anion Gap = + ions minus (- ions)


= (Na +K)- (CL +HCO3)

 Anion Gap  =↓ bicarbonate (HCO3-)


Kadar Laktat Dan Anion Gap*

Anion Gap

< 16 > 16
Lactate
<2 77% 23%
2–5 69% 31%
5 – 10 37% 63%
> 10 18% 82%

*Based on 971 patient values from Johns Hopkins


Lactic Acidosis - Penanganan
 Lactate Level
 > 10
 5 – 10
Stop NRTI
2–5 Stop NRTI cessation Jika
symptomatik
Cari Penyebab lain, Pertimbangkan
 penghentian NRTI
Support failing organs; alkalinize,
 L-carnitine, Vit C, riboflavin, thiamine (Semua belum terbukti)
Lactic acidosis - Penanganan

Improvement in lactate levels and GI


symptoms in symptomatic patients who
switch from d4T to either abacavir or AZT

Lonergan J. 3rd Inter. Workshop on ADRs, Oct, 2001.


John M, et.al. AIDS 2001; 15:717-23.
Lipodystrophy Sindrom:
NRTIs vs PIs

PIs
NRTIs
d4T>ZDV
other NRTIs?

Lactic acid SC fat wasting Intra-abdominal fat


TG Cholesterol
Buffalo hump TG
Insulin resistance

John M, et al. Antiviral Therapy. 2001; 6: 9-20.


Myopathy
 Insiden: 5-20%
(Diasosiasikan dgn
lamanya pengobatan)

 AZT > other NRTIs


Myopathy

 Fatigue, myalgia, proximal weakness, dan


wasting
  CPK, EMG mungkin normal
 Abnormal mitochondria
Myopathy
 Dptterjadi pada semua
stadium infeksi HIV

 HIV& ZDV myopathi sulit


dibedakan
muscle
fibre
 Miopati karena AZT
mitochondria bersifat reversible
Cardiomyopathy
 Disebabkan pula karena infeksi
HIV

 ddC, ZDV dan ddI


 Dilatasi otot Jantung
 Insiden :< 1%

 Terjadi karena otot jantung


membutuhkan energi yg besar
dan mempunyai banyak
mitokondria
Rash
Nevirapine hypersensitivity
Faktor Prediksi NVP rash

 Gender (♀ > ♂; RR 4.85-8.31)


 CD4 count/stadium penyakit
 Pengalaman terapi
 Ethnis (hispanics dan orientals)
 Riwayat alergi sulphur (RR 5)
Rash: Profile of different NNRTIs
EFV NVP

Total incidence of rash 28% 35%


(all grades/causes)
Incidence of severe (Grade 3/4)
0.7% 6.6%
rash
Incidence of Steven Johnson’s
0.1% 0.3%
syndrome
Treatment discontinuations due to rash 1.7% 7.0%

Data are based on submission to FDA (DLV) and EU (NVP, EFV)


Depigmentation setelah minor
nevirapine rash, nevirapine was never
stopped
Stevens Johnson
TEN
Pencegahan NVP rash
 What works:
 Eskalasi dosis(200 od lalu 200 bd)
 bd vs od

 Tidak berfungsi:
 corticosteroid
 antihistamine
Penatalaksanaan dari NVP rash
 Ringan-sedang:
 teruskan
 Pertimbangan untuk tidak eskalasi dosis
 Berikan anti-histamines (steroids?)

 Berat atau sistemik:


 Stop obat
 Rubah ke obat lain (efavirenz)
 50 % rash menurun
Stevens-Johnson syndrome
 NVP >> dibanding obat
HIV lainnya

 Insiden 0.3% (non-HIV


0.001%)

 Mortality 5-15%

 Penanganan: supportive,
stop/ganti NVP
Penanganan
Stevens-Johnson syndrome
Tetes mata Skin
 Tetes mata tanpa  yellow soft paraffin
dexamethasone preservative
0.1% stp jam
 Dermol® 500
 Tetes mata tanpa hypromellose
preservative stp jam Steroids
 Tetes mata tanpa preservative
 oral prednisolone 30mg od
chloramphenicol
Obat kumur
 Gelclair® oral gel tds Antihistamine
 Tablet betamethasone 0.5mg  chlorpheniramine 4mg tds and
dilarutkan dlm 10 cc air sbg 8mg malam
obat kumur 2X sehari.
 beclomethasone atau pulmicort
inhaler spray mulut 3X sehari
Drug Hypersensitivitas
 +/- 100 x lebih sering pada HIV
 Semua NNRTIs
 Abacavir
 Amprenavir
 Septrin
 Biasanya terjadi pada awal pengobatany
 +/- 50% menghilang jika pengobatan
diteruskan
 Demam , pe  enzim hati, Mucosal
involvement
 Supportive: antipruritic, antipyretic
 Glucocorticoid tidak utk pencegahan
Kronik cotrimoxazole rash
Abacavir hypersensitivity
reaction
 Terjadi pada 3 - 5% dari pasien

 Biasanya terjadi pada 4 - 6 mgg pada


awal terapi (median onset: 11 hari)
Time to onset of 624 cases of ABC
HSR
60
93% of reported cases occurred
50 within the first 6 weeks
of initiating ABC
Number of cases

40

30

20

10

0
1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120 127 134 141 148 155 162 169 176

Days One additional ABC HSR reported


at 318 days
Abacavir HSR: Gambaran klinis

 rash
 Demam
 URT symptom
 lymphopenia
 Abnormaliti enzim hati
Abacavir hypersensitivity: risk
factors

 Caucasian atau hispanic


♀
 Jumlah CD4 yg tinggi
Penanganan abacavir HSR

 Stop Obat (if diagnosis strongly suspected)


 Gejala akan membaik segera setelah
penghentian pengobatan
 JANGAN re-challenge

Number of deaths on primary exposure = 0


Number of deaths in total = 7
Number of patient years = 3.1 million
Hepatotoxisitas
 Berhubungan dgn semua ARVS
 ritonavir, NNRTIs (terutma : NVP)
 Etiologi:
 direct hepatotoxicity
 immune reconstitution
 Berhubungan dgn:
 hepatitis co-infection (C and B)
 CD4  (NVP)
Drug-Related hepatotoxicity:
faktor lain yg perlu dipertimbangkan

 Alcohol
 Viral infeksi: hepatitis virus, CMV, EBV
 Nonalcoholic steato-hepatitis
 Penyakit jantung (congestive heart failure)
 Pengobatan lain yg digunakan ( herbal)
NVP Dan Kehamilan
Dilaporkan adanya kasus fatal karena
fulminant hepatitis pada Bumil yg
mendapat NVP, khususnya

-black Africans
-Jumlah CD4 yg tinggi
-concomitant hepatitis

Lyons F, et al. 2nd IAS, Paris 2003; #LB27.


Penanganan dari abnormal LFT
 HAART atau underlying disease?
 “Immune reconstitution” atau AE?

 Hindari penggunaan obat yg bersifat


hepatotoxic pada co-infeksi
 Stop jika >10x; Pertimbangkan Jika >5x

 Jangan Gunakan NVP pada PEP


Lipodystrophy : Gambaran klinis

Fat atrophy Fat accumulation

 Wajah  Abdomen
 Buccal/Temporal  Visceral

 Lengan/Tungkai  Pembesaran payudara


 Prominent veins  Thorax dan cervical
 Pantan anterior
 Abdomen  Local collections
 Subcutaneous  Buffalo hump

 Kehilangan BB  Lipomatosis
Komponen dari
Lipodystrophy Syndrome

Dysregulation
Lipid
of glucose
abnormalitas
metabolism

Fat Fat
accumulation atrophy

 1 atau lebih dari syndrom?


 1 etiologi atau multifaktorial?
Lipodystrophy Syndrome:
NRTIs vs PIs

PIs
NRTIs
d4T>ZDV
other NRTIs?

Lactic acid SC fat wasting Intra-abdominal fat


TG Cholesterol
Buffalo hump TG
Insulin resistance

John M, et al. Antiviral Therapy. 2001; 6: 9-20.


Lipodystrophy
 Etiology: Tidak diketahui

 Teori sementara:
 mitochondrial toxicity (NRTIs)
 Inhibisi dari fungsi adipocyte (PIs)
 Gangguan (disturbances) cytokine
 immune reconstitution
Lipoatrophy: Faktor resiko
 HAART
 NRTI (d4T > others)
 PI
 Lama pengobatan
 Host factors
 Usia
 sex
 nadir CD4
 Stadium penyakit
Time to Fat Wasting From Start of PIs -
1.0 Concurrent d4T versus AZT
Probability of remaining free of subcutaneous fat wasting

AZT, PI
d4T, PI
0.8

Median
0.6

22 months
0.4

Median
18 months
0.2
0.0

0 6 12 18 24 30
Time since commencement of PI (months)
Mallal et al. AIDS 2000
Lipoatrophy: randomised PI
Switch studies - no change
Study Switch to VAT Extremity LA

PILLR NVP/ABC/ADF/ Improved Worsened


[week 120]* HU

Ruiz NVP No change No change

Martinez EFV Improved No change

* Martin #727 10 CROI, 2003


Carr AIDS 2001; Martínez E 8th CROI 668
Lipoatrophy: NRTI switching
MITOX study – change in limb fat by DEXA
limb fat
ABC baseline = 3.54 kg

mean change
from baseline

P=0.016

no significant change in physician-rated lipoatrophy


Hyperlipidaemia
 Kapan kita intervensi dengan anti
hiperlipidaemia?
 LDL > 5.7 mmol/L (220 mg/dL)
 Triglycerida > 5.65 mmol/L (500 mg/dL)

 Pertimbangakan utk switch HAART lebih awal


 Mulai berikan anti-hiperlipidaemia jika:
 Ditemukan 1 atau lebih faktor resiko gangguan
jantung

Dube, CID, 2003


Penanganan: hyperlipidaemia
 Kurangi faktor resiko: hypertensi, merokok, ol
diabetes, obesitas
 Diet dan olah raga
 Stop/switch
 PI → PI-sparing (ABC, NVP, EFV) atau
Atazanavir
 d4T → NRTI lainnya atau tenofovir
 Anti hiperlipidaemia
 pravastatin atau atorvastatin (atau
resuvastatin)
 fenofibrate
Lipodystrophy
Intoleransi Glucosa
 Insiden:
 Intoleransi glucosa: s/d 46%
 insulin resisten: 61% (PI )
 diabetes: 1-7%
 Etiologi:
 PI (Terlihat pada HIV- dgn indinavir)
 HIV: Lebih tinggi pada + daripada –
 Lipoatrophy?
Intoleransi Glucosa: Penanganan
 Yg berfungsi:
 PI → NNRTI/abacavir switching
 metformin
 thiazolidinediones
 Yg mungkin berguna:
 Perubahan pola hidup
 Penurunan BB, diet, OR
 testosterone (Jika hypogonadal)
Mual
 ARV yg sering menyebabkan mual:

 Zidovudine (AZT, ZDV)


 Didanosine (ddI, Videx)
 Abacavir (ABC, Ziagen)
 Semua PI
 Tenofovir – gas/bloating & flatulence
Penanganan Mual
 Hindari makanan berlemak, gorengan
 Makan dalam jumlah sedikit tetapi sering
 Minum jahe dalam bentuk apapun
 Mint dan/atau simethicone untuk gas/kembung
 Bila perlu antiemetik (spt. prochorperazine 10mg
BID – TID, marinol)
 Bila nausea dapat diantisipasi, dilakukan
penyesuaian jumlah pil(penurunan)jika klinis
memungkinan atau lorazepam 0.5mg 30 menit
sebelum makan
 Konseling!!
Mual: Penyebab lain yg
mungkin
 Drug related
 Akut hepatitis
 Akut pancreatitis

 Penyakit pada Gastrointestinal


 Malaria
 Penyakit pada SSP
 Renal insufficiency
ARV penyebab diare

 ddI (tablet/powder formulation)


 Abacavir
 Nelfinavir
 Ritonavir
 Amprenavir
 Lopinavir
Penanganan Diare
 Nelfinavir: berikan lomotil atau loperamide sebelum
memulai nelfinavir. Biasanya akan menurun dalam 1
bulan terapi
 Eskalasi dosis dari ritonavir, bahkan dalam penggunaan
400mg tiap 12 jam, dapat menurunkan efek samping
dalam 2 minggu pertama
 ddI: terkait pada buffer dalam tablet. Jumlah tablet
diberikan minimal atau rubah formulasi - Videx EC.
 Abacavir – terkait dengan reaksi hipersensitivitas –
butuh monitoring secara hati hati
 Psylium, Iron, Calcium Carbonat
Gangguan SSP
 Terutama berhubungan dengan efavirenz
 obat lain ART?
 Klinis : bervariasi
 Incidence: 40-80%
 Timbul dalam rentang waktu 1 - 14 hari
 Menurun dlm perjalanan waktu
 Jarang berakhir dengan penghentian obat (<5%) (?)
 Etiologi: tidak diketahui
 Tidak berhubungan dengan riwayat kejiwaan
sebelumnya
 Geografis bervariasi
Gangguan SSP
 Faktor yg berpengaruh:
 Pengalaman dokter
 “bed-time dosing”
 Perubahan obat

 Faktor yg tidak berpengaruh:


 split-dosing
 Faktor yang belum terbukti:
 adjunctive hypnotics
 Pengurangan dosis
Zidovudine (ZDV, AZT)
 Mild headache, nausea, and
muscle pain in up to 5% of
patients
 Biasanya akan hilang dlm
beberapa mgg
 Supresi sumsum tulang
-Macrocytosis ~ 100% pasien
-Anemia (sering timbul pd 2-3
bln pertama)
-Neutropenia (sering dalamt 6
bln pertama)
Obat yg menyebabkan
myelosuppressi
 AZT  Foscarnet
 Acyclovir  Ganciclovir

 Amphotericin B  Interferon alpha

 Anti-tumor  Pentamidine
chemotherapy  Pyrimethamine
 Cotrimoxazole  Hydroxyurea
 Flucytosine
Anemia: Penyebab lain
Defisiensi Fe

Anaemia of chronic disorder


HIV,TB, malaria, ankylostomiasis,
malnutrition!

Defisiensi Folate, vitamin B12


Neutropenia
 Zidovudine, ganciclovir, acyclovir,
cotrimoxazole

 Berhubungan dgn derajad imunosupresi

 10% dari pasien pada awal infeksi

 50-75% pada stadium lanjut

 Agranulocytosis pada infeksi co-existent


hepatitis
Thrombocytopenia
 5-40% dari pasien dgn HIV

 Isolated thrombocytopenia dpt terjadi


pada semua stadium

 Umumnya hilang dgn HAART

 Occasionally may be caused by ARVs


The Skeleton
Osteopaenia / osteoporosis
 Incidence:
 osteopaenia: 28-50%
 osteoporosis: 9-21%
 Berhubungan dengan:
 Infeksi HIV
 Penggunaan PI
 Jumlah CD4 rendah
 lipodystrophy
 Etiologi: ? Efek osteoblast/osteoclast PIs
Avascular necrosis
 Incidence (1.9/1000 patient years vs. 0.04 non-
HIV)
 Death of bone from vascular insufficiency
 Joint pain: hip > shoulder > other sites
 Asymptomatic disease may occur
 Diagnosis: X-Ray, MRI
 Osteoporosis link with PI
 Steroids, alcohol, hyperlipidaemia important as
risk co-factors
 Treatment surgery: decompression, replacement
Tenofovir
 Disfungsi Renal :
 Disfungsi proximal renal tubular, Fanconi’s
syndrome

 Hypophosphataemia:
 experienced > naïve (5% excess over
“control” arms)
Atazanavir
Hyperbilirubinaemia:
insiden: 83%

Jaundice: insiden: 5%

Penghentian: <1%

Mekanisme:
glucoronidasi, dose-
related
Cumulative toxicity
Anaemia

AZT/ganciclovor
Nephrotoxic
aciclovir/amphotericin B indinavir

cotrimoxazole NVP
INH Hepatotoxic

d4T

Neuropathy
Conclusion
 All ARVs have side effects

 Individualise ART if possible

 Treatment counseling and careful clinical follow up is


needed

 Switch early if possible

 Importance of mentorship, continuous education,


reporting of side effects