Anda di halaman 1dari 75

ADRENERGIC & ANTI

ADRENERGIC AGENTS

Willy Tirza Eden, S.Farm., M.Sc., Apt.


Prodi S1 Kimia
Jurusan Kimia
Fakultas MIPA UNNES
ADRENERGIC AGENTS
ADRENERGIC AGENTS

SINONIM :-ADRENOMIMETIK, STIMULAN ADRENERGIK,


SIMPATOMIMETIK, STIMULAN SIMPATETIK, Obat Adrenergik.
Definisi: Obat yg memberi efek yg sama seperti akibat stimulasi
syaraf adrenergik.
Sifat dan aksi yg bervariasi.
Akibat sampingan yg buruk:
Sakit kepala, Anxiety (cemas), tremor, gelisah, palpitasi (keringatan)
Akibat over dosis;
- konvulsi, aritmia kardiak, perdarahan serebral, pusing, mual, muntah.
Dekongestan nasal sec topikal, dpt menyebabkan: nyeri, rasa panas,
keringnya mukosa.
Pada pemakaian lama: mukosa blok, melepuh.
Pemakaian untuk mata dpt menyebabkan: pusing, sakit pd alis, iritasi, mata
kabur, keluar air mata>, hiperaemia, alergi konjungtivitis, dermatitis.
Pada pasien lansia: keluar cairan mengapung.
SEJARAH
• A. Efedrin.
• 2800 SM : Di Cina orang memakai Ma Huang untuk pengobatan
• 1885 : Ekstrak dr Ephedra vulgaris mengandung Efedrin, dimurnikan.
• 1887 : Pemberi nama Efedrin adl Nagai
• 1920 : Spath dan Gohring mensintesis Efedrin.
• 1924 : Studi Farmakologi Efedrin oleh Chen dan Schmidt
• B. Epinefrin.
• 1899 : Epinefrin diekstraksi dr Glandula Suprarenalis oleh Dale.
• 1904 : Sintesis Epinefrin oleh Stole.
• 1905 : Efek presor Ep diteliti oleh Oliver dan Schafer.
• Epinefrin adalah Hormon pertama yg diisolasi dan yg pertama disintesis.
• 1910 : Dale studi farmakologi sec sistematik dr seny-2 Amin turunan/derivat
Epinefrin, membuat SAR  disebut senyawa SIMPATOMIMETIKA.
• 1940 : ditemukan Isoproterenol
• 1948 : Nor Epinefrin dibuat
• 1968 : Albuterol disintesis oleh Lunts dkk.
• 1944 : Alifatik Amin dipakai di klinik , aksi presor  rantai samping yg terdr
dr 7-8 atom C dg Amin primer pd posisi 2.
NOR EPINEFRIN

• Akhirnya diketahui bahwa Neurotransmiter yang


sebenarnya adalah Nor Epinefrin, bukan
Epinefrin.
• Diketahui ada 3 konformasi Nor Epinefrin (lihat
Gambar).
• Akibat perbedaan Jarak interatomik dalam amin
simpatomimetik (Nor Epinefrin dan fenil
propanol amin) membentuk 2 konformasi
berbeda yaitu : Bentuk EXTENDED dan bentuk
FOLDED
HUBUNGAN BENTUK KONFORMASI DG AKTIVITAS

• Prototipe dan wakil obat Adrenergik adl Nor Epinefrin (NE).


• Menurut kalkulasi Molekular Orbital dg metoda EHT, diantara 3
konformasi NE, konformasi b yang terbaik.
• Namun dengan Metoda INDO, konformasi c yang terbaik dg θ= 600
dan yang terlemah adl a, dg θ= 3000
• Dengan metoda PCILO, Pullman dkk membuat kesimpulan bahwa:
• - NE dan Fenetilamin simpatomimetik ( Amfetamin, Dopamin,
Efedrin, Epinefrin, Fenil Propanolamin, Tiramin) tak ada perbedaan
nyata antara konformasi TERLIPAT (FOLDED) dg yg TAK
TERLIPAT (EXTENDED).
• Kondisi eksternal akan mempengaruhi Konformasi.
• Stereokimia sifat sangat penting sbg stimulan Adrenergik
• R (-) isomer lebih aktiv daripada isomer S(-)
norepinefrin
epinefrin
fenilefrin
metaraminol
isoproterenol
isietarin
Metaproterenol
• SAR

• Komponen diatas memp. afinitas thd reseptor pada α- dan –β


Adrenergik.
• Grup OH-Fenol membantu ikatan kompleks dengan titik
reseptor β- Adrenergik, bila grup tsb dihilangkan  aktivitas β-
adrenergik TURUN tajam, tetapi TIDAK berpengaruh pd
aktivitas α-Adrenergik.
• Cincin Aromatik menempel pada reseptor dg kekuatan van der
Waals dan Transfer Muatan yg keduanya PENTING untuk
aktivitas β-adrenergik dan tidak penting untuk α-adrenergik
• Grup OH dalam isomer (-) membantu ikatan H atau ikt
elektrostatik thd reseptor, mis;
(-) Epinefrin aktivitas 45 x (+) Epinefrin sbg Bronkodilator.
(-) Isoproterenol aktif 800 x Isoproterenol.
• Karbon Cβ dlm seri Fenetilamin dapat membentuk kation C,
membantu interaksi antara Obat dg Reseptor.
• Grup Amino esensial untuk aktivitas ALFA adrenergik, bila
diganti OCH3  hilang aktivitas.
• Semakin BESAR substituen ALKIL pd Nitrogen  semakin
BESAR aktivitas reseptor BETA, sebaliknya aktiv KURANG
terhadap reseptor ALFA.
• Beta agonis dan Beta antagonis ada KESAMAAN
STRUKTUR.
• Alfa agonis dan alfa antagonis hanya SEDIKIT kesamaan
struktur.
• Molekul Adrenomimetik FLEKSIBEL, dapat berbagai
Konformasi.
• Cont:
• DOPAMIN, Reseptor α1 dan α2 suka pd konformasi
TRANS/ extended
SAR α- AGONIS

• Wikberg, 1978, menyimpulkan :


• 1. Memasukkan gugus CH3 dlm karbon Cα dari
kerangka FENETILAMIN  menaikkan selektivitas dr
reseptor α2.
• 2. Menghilangkan gugus H-OH dari cincin Fenil 
selektivitas naik untuk reseptor α1.
• 3. Menghilangkan gugus 3-OH dr cincin fenil, menaikkan
selektivitas NAIK untuk α2.
• 4. Semua derivat IMIDAZOLIN memperlihatkan yang
terbaik pada Reseptor α2. Aktivitas terbesar pada obat-
obat yang mempunyai substituen pada posisi 2 dan 6
dari cincin fenil.
MODE AKSI ADRENOSEPTOR ALFA
• 1948 : Ahlquist usul minimal ada 2 kelas Adrenoseptor yaitu α dan β.
• Reseptor α-adrenergik menstimulasi Otot halus. Reseptor- β, menghambat
otot halus, termasuk Intestinal, tetapi memacu Otot jantung (miokardial).
• 1967 : Land dkk mengusulkan 2 tipe reseptor- β yaitu β1 dan β2.
• 1974 : Langer mengusulkan 2 subtipe reseptor-α yaitu α1 dan α2.
• Reseptor-α1 : Post sinaptik dan respons eksitatori (vasokonstriksi).
• Reseptor-α2 pada Presinaptik dan efek inhibition.
• 1977, Beautly dkk menemukan bhw baik Reseptor- α1 maupun α2 berada
pd Post sinaptik. Post sinaptik α2 = Presinaptik α2.
• Post sinaptik-α1 terdapat pd otot halus vasculer, miokardium, hepatoris dan
adifosit.
• Reseptor Presinaptik-α2 tdp pd semua organ yg dikontrol oleh sistem syaraf
SIMPATETIK, pd ujung sy NE sentral dan perifer, dan ujung syaraf
KOLINERGIK. Reseptor Post sinaptik- α2 tdp pada otot halus vaskuler,
pankreas,adifosit,melanosit, CNS ( central nervous system), ginjal, mata.
• 1982 : Kobinger dan Pichler mengkonfirmasi bahwa tdp juga α1-presinaptik
• 1984: Docherty dan Uchida membuktikan kedua subtipe reseptor-α tdp
dipresinaptik dan post sinaptik
MODE AKSI ADRENOSEPTOR BETA

• Adrenoseptor β1 terdpt pd:


• jantung, arteri koroner, otot halus, adifosit,
stimulasi kardial dan Lipofisis.

• Adrenoseptor β2 terletak terutama pada:


arteri, paru-paru, otot, uterin dan menstimulasi
bronkus serta menyebabkan vasodilatasi.
ADRINOMIMETIK BERAKSI
LANGSUNG pd β
1. ADRINOMIMETIK BERAKSI LANGSUNG pd β
Senyawa ini membentuk ikatan Kompleks dg reseptor
spesifik, misal : EPINEFRIN mempunyai Inti Katekol satu
OH Fenolitik pada Meta, OH alkoholik pd-β dan satu
AMINO yg berfungsi pd rantai samping.
• Menurut Carlstrom dkk, gol ini akan POTEN bila :
• 1. Sistem cincin dengan anggota 6.
• 2. Atom N bermuatan positif (pd pH fisiologis) pd rantai
samping etilamin.
• 3. Rantai samping etilamin yg panjang hampir tegak
lurus pd sistem cincin aromatik.
• 4. Sel hidrofobik dan sisi hidrofilik dimolekul akibat gugus
OH pada β mempunyai orientasi yg sama dg mol (cis)
pd gugus OH fenolik Meta dr cincin aromatik.
• 5. Konfigurasi absolut R pada Cβ
ADRENOMIMETIK BERAKSI
TIDAK LANGSUNG
ADRENOMIMETIK BERAKSI TIDAK LANGSUNG

• Gol seny ini melepaskan Katekolamin (utama NE) dr


GRANUL gudang pd ujung syaraf simpatetik, atau
dengan Menghambat Uptake NE pada membran syaraf,
contoh TIRAMIN. Sifat-sifat :
• 1. Gugus Fenil dapat diganti: ggs aromatik lain, sikloalkil,
rantai alkil.
• 2. Tak ada OH fenolik pd posisi 3 dan4, absorbsi naik
sec oral dan penetrasi mudah ke SSP.
• 3. Gugus OH benzil boleh ada/tidak, bila tak ada menjadi
kurang polar  menembus barier otak-darah  mudah
menstimulasi SSP.
• 4. Boleh ada CH3 pada α  aktivitas besar peroral 
krn menghalangi oksidasi sterik gugus N yg dekat oleh
MAO.
ADRENOMIMETIK DG AKSI CAMPURAN

• Misal EFEDRIN.
• Mekanisme aksi :
• 1. Aktivasi Adrenoseptor.
• 2. Membebaskan Katekolamin dr gudang atau
menghambat uptakenya.
• Gambar efedrin.
SRUKTUR KIMIA ADRENOMIMETIK
• 1. DERIVAT FENETILAMIN.
– A. Katekolamin
– B. Feniletanolamin
– C. Feniletilamin.
– Contoh; Adrenolon, Albuterol, NE, Efedrin, dll
• 2. AMIN ALIFATIK.
– Siklopentamin Metilheksanamin
– Heptaminol Oksodrin
– Isometepten
• 3. DERIVAT IMIDAZOLIN.
– Sirazolin, Kumazolin, Domazolin.
– Biasa sbg garam HCl,
– Digunakan sbg vasokonstriktor, pd iritasi permukaan okuler, bengkak pd
membran mukosa hidung, biasa dipk topikal.
• 4. DERIVAT ASETAMIDA
– Adrafanil, dan Midodrin.
– Keduanya agonis α.
– Midodrin sbg obat Hipotensi dan bersft Long acting.
EFEK FARMAKOLOGI DAN PENGGUNAANNYA

• 1. VASOPRESOR: Untuk mengobati shock, a.l:


• Epinefrin, Dopamin, Dobutamin, Isoproterenol.
• 2. BRONKODILATATOR: mengaktivkan reseptor Beta
terjadi relaksasi pd otot halus bronkial (bronkodilatator),
contoh:
• Albuterol, Bambuterol, efedrin, epinefrin HCl, Zintenol.
Pada pengobatan: asma, bonkitis, emfisema, kelainan
paru-paru.
• Albuterol: Proventil, Ventolin, stimulan beta2, Gagal
jantung, hipotensi okular, cegah kelahiran prematur,
asma.
• Isoproterenol HCl: Isuprel, Vapo-Iso: lebih aktv sec
parenteral, anti aritmia dan shock, bronkodilatator.
• 3. NASAL DEKONGESTAN:
menghilangkan mampat hidung, yang
mengaktifkan reseptor alfa: Amideprin,
Sitrazolin, Nordefin, Kokain, antiinflamasi.
• 4. MIDRIATIK. Membuat dilatasi pupil mata.
• Epinefrin bekerja pd reseptor alfa
• Hidroksi amfetamin, membebaskan NE dr
gudang (tak langsung)
• Obat-obat lain yg menyebabkan midriasis
adl obat anti kolinergik
PENGGUNAAN……
• 5. DEKONGESTAN MATA: Dipakai secara
topikal, vasokonstriksi dan midriasis. Digunakan
utk:
– mengontrol perdarahan selama bedah okuler.
– Pengobatan glaukoma, membantu pd
optalmoskala, fotografi retina dan
– Pengobatan penyakit mata. Contoh DIPIVEFRIN
HCl: utk mengobati hipotensif pd glaukoma dan
mengurangi tekanan intraokuler, dlm kornea
menjadi Epinefrin (PRODRUG).
• 6. ANOREKSIA
• 7. ANTI ARITMIA
• 8. STIMULAN SSP
• 9. VASODILATOR PERIFER
• 10. ANTIHIPOTENSI: Derivat Fenetilamin spt :
SIKLAFRIN, DIMETROFIN, MIDODRIN.
MEKANISME AKSI ADRENERGIK
• Obat adrenergik aksi tak langsung :
membebaskan Neurotransmiter dr gudang
dan/atau menghambat uptake pd membran
syaraf.
• Obat adrenergik langsung: membuat ikatan
kompleks dg reseptor spesifik.
• Gambar: Easson dab Stedman, Hanya (-)
Epinefrin yang masuk kedalam dan kontak
langsung dg reseptor, melekat dg 3 bagian,
sementara (+) Epinefrin hanya melekat dg 2
bagian  terjadi perbedaan aktivitas yg besar.
• 1960 : Belleau : ATP bag dr reseptor adrenergik.
Katekolamin mengaktifkan enzim AC (adenil
Cyclase), mengubah ATP jadi AMP.
• .
• 1966: Bloom dan Goldman: Reseptor AC + ATP
 + katekolamin  reseptor rusak. Bila ATP +
AC  tanpa katekolamin  AMP.
• 1967: Robinson: Interaksi stimulan beta + AC 
pd alosterik  aktifkan AC  level cAMP naik.
Stimulan α berakibat sebaliknya.
• 1967: Belleau: Gugus OH pada beta + inti
katekol  ikatan koordinat dg atom kelat Mg2+
 cincin katekol terletak pd permukaan
lipoprotein dr CA, menginduksi konformasi sbg
fungsi katalitik dr O milik PO4 dr ATP  cAMP
tersebut dapat dilihat pd gambar
OBAT ANTI
ADRENERGIK
OBAT ANTI ADRENERGIK

• Sinonim: ADRENOLITIK, SIMPATOLITIK,


PENGEBLOK ADRENERGIK.
• Obat yg secara selektif menghambat akibat tertentu dr
stimulasi simpatetik atau mengeblok efek yg
diakibatkan oleh obat-obat simpatomimetik.
• Efek adrenolitik :
• 1. Interaksi dg reseptor spesifik,
• pd obat-obat pengeblok adrenergik α dan β
mengeblok stimulasi reseptor.
• 2. menghambat enzim-2 yg bekerja dlm Biosintesis NE
(misal Metil Dopamin dan Metirosin).
• 3. Mengacau gudang katekolamin, misal:
RESERPIN
• Penggunaan:
– A. Sec umum obat antiadrenergik dipakai sbg obat
HIPERTENSI.
– B. Pengeblok α-adrenergik: menyembuhkan
beberapa peny perifer (akrosianosis, feblitis, frostbite,
flebotrombosis), diagnosa feokromositoma.
– C. Pengeblok β-adrenergik dipakai utk mengobati:
– aritmia kardiak,
– angina pektoris,
– hipertensi esensial.
KLASIFIKASI ANTI ADRENERGIK

• Klasifikasi Obat Anti Adrenergik


• A. Obat Pengeblok adrenergik α
• B. Obat pengeblok adrenergik β
• C. Pemblokir β dengan aktivitas mengeblok α
• D. Pemancar katekolamin yg salah
• E. Pengeblok neuron (syaraf) adrenergik
• F. Antagonis Dopamin
A. PENGEBLOK ADRENERGIK ALFA

• Struktur tidak mirip dg Nor Epinefrin. Terdiri dari :


• 1. ALKALOID INDOL ETILAMIN
• 2. IMIDAZOLIN
• 3. DERIVAT BENZODIAZEPIN
• 4. HALO ALKIL AMIN
• 5. HIDRAZIN OPTALAMIN
• 6. DERIVAT QUINOLIN
1. ALKALOID INDOLETILAMIN

• Termasuk dlm gol ini : DIHIDRO ERGOTAMIN MESILAT


(DHE 45), ERGONOVIN MALEAT, ERGOTAMIN
TARTRAT, INDORAMIN, METENGOLIN, METIL
ERGONOVIN, METSERGIDA MALEAT, MIKERGOLIN,
ERGOT BARU, YOHIMBIN.
• Alkaloid ERGOT, dg berbagai aktivitas farmakologi
alkaloid alam (ergotamin dan ergosin), disebut gol
ERGOTAMIN dan ERGOTOKSIN (ERGOKRISTIN,
ERGOKRIPTIN, ERGOKORMIN) mempunyai aktivitas
MENGEBLOK adrenergik ALFA yg moderat.
• Mempunyai aksi Vasokonstriksi  mengobati MIGRAIN.
• Ergonovin dan derivat semi sintetiknya
(metil ergonovin) tidak memblokir
adrenergik α, tetapi sedikit aksi
vasokonstriksi dan oksitosik.
• Derivat dehidrogenated alkaloid lebih aktiv
thd α (antagonis α ), kurang
vasokonstriksi, tidak bersifat oksitosik.
• Ergoloid mesilat : pengobatan
vasculopathy dan kejang perifer.
• Nikergolin: vasodilatasi sentral dan perifer.
PENGEBLOK ADRENERGIK ALFA ……
• 2. IMIDAZOLIN
• Contoh: Fentolamin mesilat, Tolazolin HCl (antagonis α1
dan α2)
• 3. DERIVAT BENZODIOKSAN
• Contoh: Butamoksan, Idazoksan, Imiloksan  antagonis
α1 dan α2
• 4. BETA HALO ALKIL AMIN.
• Formula umum
• R dan R’ adalah aril alkil
• Dalam Fenoksi benzamin R adalah Benzil dan , R’ : 1
metil 2-fenoksi etil.
• Digunakan utk : Feokromositoma dan Penyakit vaskuler
perifer.
• Kontra indikasi : Peny jantung koroner dan
serebrovaskuler.
• 5. DERIVAT HIDROZINO FTALAZIN
5. DERIVAT HIDROZINO ETALAZIN

• Dipakai untuk obat antihipertensi. Contoh HIDRALAZIN


HCl.
• Akibat buruk: Takikardi, angina pektoris, keringat>>,
anoreksia, mual, muntah, sakit kepala, diare, hipotensi.
• Digunakan utk: Kronik hipertensi, Gagal jantung,
hipertensi pulmonari, darurat pengobatan Hipertensi.
• Sintesis Hidralazin HCl.
B. PENGEBLOK ADRENERGIK BETA

• ARIL ETANOL AMIN = ARIL OKSI PROPANOLAMIN.


• R = cincin lain, bila ada substituen lain  akan lebih
Hidrofobik.
• R’ : H atau CH3.
• Secara umum: A (aromatik), B= α-hidroksi etil amin,
C=substituen alkil pd gugus amin.
• Digunakan untuk : Angina pektoris, Aritmia, Hipertensi
sistemik, Penyakit-penyakit Kardiovaskuler mis: fibrilasi,
infark miokardi, sinus takikardi. Berguna pada
kegelisahan, diare, berkeringat>>, takikardi, tremor.
Hipertensi intraokular (Glaukoma). Migrain profilaksi.
• Beta bloker umumnya tidak selektif, beraksi pd
β1 dan β2.
• Akibat samping: bronkospasme, hipoglikemi,
bradikardi, Raynaud’s fenomena.
• Obat-obat beta blocker telah banyak dibuat dan
dipakai untuk Glaukoma. Contoh TIMOLOL
MALEAT= Blocader, Timolatm Timoptik,
Timoptol.
• Dipakai pada Pengobatan: Angina pektoris,
aritmia kardiak, Hipertensi (kombinasi dg
Timolid), sakit kepala vaskuler.
C. PENGEBLOK BETA DG AKTIVITAS
MEMBLOKIR ALFA

• Beta blocker walaupun lemah mempunyai aksi


memblokir Alfa juga.
• Bersifat : Vasodilator dan Spasmolitik.
• Sangat berguna untuk pengobatan : Penyakit
Kardiovaskuler.
• Contoh : ADIMOLOL, AMOSUTALOL, AROTINOLOL,
CABETALOL.
D. PEMANCAR (Transmitter) KATEKOLAMIN
YANG SALAH

• Menghambat Biosintesis dan metabolisme Katekolamin.


• Mengurangi jumlah Nor Epinefrin  mengurangi aktifitas
adrenergik.
• Contoh : METILDOPA , METIROSIN
• Gambar.
E. PENGEBLOK SYARAF ADRENERGIK

• Secara kimia seperti Amin Simpatomimetik


• Derivat Guanidin

• Guanidin dipakai untuk tujuan obat ANTI


HIPOTENSI
• Contoh obat :
– Bretilium tosilat
– Betnidin
F. ANTAGONIS DOPAMIN

• 1. Antagonis Reseptor Dopamin D1 : APOMORFIN (anti


muntah)
• 2. Antagonis Reseptor Dopamin D2 :
• KLORPROMAZIN HCl, KLOZAPIN, DEKKOKLAMOL :
Sedativa
• KLORPROMAZIN, DOMPERIDON: anti emetika
• HALOPERIDOL, KLORPROMAZIN, KLORPROTIKSEN,
MOLINDO, PIMOSIDA : Anti psikotika.
• SULPIRID: anti depresan
MEKANISME AKSI PENGEBLOK ADRENERGIK
ALFA

• 1.ANTAGONIS KOMPETITIF THD NOR EPINEFRIN.


• Obat berkompetisi dengan amin biogenik pada α-
adrenoseptor
• Contoh: Indoletilamin (alkaloid), Imidazolin, derivat
Benzodioksan, Derivat Quinazolin.
• 2. ANTAGONIS NON KOMPETITIF THD Nor Epinerin.
• Golongan Beta Halo alkil amin.
• R
• N-CH2 – CH2 –X
• R’
• 3. RELAKSASI LANGSUNG PD OTOT
HALUS ARTERIOLA.
• Contoh:
• Derivat Hidrosinoftalazin,
• Derivat Quinozolin
• Aksi : mereduksi tekanan darah
MEKANISME AKSI PENGEBLOK ADRENERGIK
BETA

• Bekerja dengan mengeblok adrenergik β, dengan cara


Antagonis Kompetitif terhadap Nor Epinefrin (NE).
• Umumnya efek penghambatan pd substituen yg besar
(bulky), yang menempel pd atom N (Gambar) dengan
cara: mengikat cincin Adenin dari ATP  shg mencegah
proses transfer proton, akan mengganti posisi Adenin pd
permukaan Reseptor.
• Misal Isoproterenol, menduduki tempat Reseptor β,
gugus yang menempel cincin aromatik, ikatan lebih
kompleks dengan reseptor ( dg ikatan Van der Waals
dan Interaksi Hidrofobik)