INTRODUCTION

• Kortikosteroid inhaler (ICS) adalah termasuk pengobatan antiinflamasi

paling efektif bagi pasien asma persisten berat.
• Baik dalam pedoman nasional maupun internasional, ICS dapat
mengurangi gejala asma dan resiko terjadi eksaserbasi untuk pasien
anak usia 5-11 tahun dengan asma persisten.
• Meskipun demikian, tetapi masih banyak anak dengan asma tak
terkontrol.
• Menurut pedoman Global Initiative for Asthma, asma
dikatakan tak terkontrol jika memiliki 3 gejala berikut
ini di 4 minggu terakhir:
- Gejala asma > 2 kali dalam seminggu
- Terganggu saat malam hari
- Membutuhkan pelega gejala > 2x dalam seminggu
- Keterbatasan aktivitas
• Kepatuhan pengobatan dinilai faktor penting untuk
penyakit asma.
• Flutikason furoat adalah obat once-daily use untuk
pasien asma dewasa dan remaja.
• Tujuan studi ini adalah untuk mengevaluasi respon
terhadap dosis obat, kemanjuran, dan keamanan
flutikason furoat dalam 3 dosis (25 ug, 50 ug, 100 ug)
pada pasien anak 5-11 tahun dengan asma tidak
terkontrol baik selama 12 minggu.
METODE
• Studi ini dilakukan secara phase IIb, multicenter, stratified,
randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, placebo-
dan active-controlled.
• Penelitian ini dilakukan selama:
- 4 minggu run-in: anak melanjutkan pengobatan sebelumnya
- 12 minggu pengobatan
- 1 minggu follow up
• Semua anak menerima albuterol/salbutamol sebagai pelega gejala.
METODE (2)
• Inklusi  anak berumur 5-11 tahun, terdapat gejala asma ± 6 bulan
sebelum screening, dan sudah menerima SABA tunggal, SABA dengan
leukotriene modifying agent, atau SABA dengan dosis rendah ICS
(≤250µg FP) selama ≥4 minggu sebelum screening.
• Anak juga menerima prebronchodilator PEF 60%-90% dari nilai
prebonchodilator terbaik mereka.
• Dan bagi mereka yang dapat menampilkan manuver,
mendemonstrasikan a≥12% FEV1 selama 10-40 menit dengan 2-4
inhalasi albuterol/salbutamol.
METODE (3)
• Eksklusi  anak yang memiliki riwayat asma yang mengancam nyawa;
yang merubah pengobatan asma selama 4 minggu screening;
seorang yang mengalami asma eksaserbasi (penggunaan
kortikosteroid sistemik selama ≥3 hari, atau injeksi kortikoseroid ≤3
bulan sebelum screening atau dirawat di RS dengan asma ≤6 bulan
sebelum screening); penyakit respirasi; atau kondisi klinik signifikan
yang lain.
METODE (4)
• Pada akhir periode run-in, anak yg termasuk pada randomisasi
menerima prebronkodilator PEF 60-90% dari nilai prebronkodilator
terbaik mereka; gejala asma (score ≥1 pada waktu aktifitas atau
malam hari); dan/atau penggunaan albuterol/salbutamol ≥3 dari 7
hari terakhir dari periode run-in dan melengkapi semua pertanyaan
pada eDiary dari ≥4 dari 7 hari selama periode screening.
• Anak yang dieksklusi dari randomisasi adalah yang mengalami
perubahan pengobatan asma sejak screening; yang mengalami
eksaserbasi asma diantara screening dan randomisasi; atau penyakit
respirasi atau kondisi klinik medik signifikan lainnya.
TREATMENT AND ASSESMENT
• Anak-anak ditugaskan secara acak 1:1:1:1 untuk menerima plasebo lewat
ELLIPTA inhaler, FP 100 µg 2 kali sehari lewat DISKUS inhaler
(GlaxoSmithKline), atau FF 25 µg, FF 50 µg, atau FF 100 µg setiap 1 kali
sehari di malam hari melalui ELLIPTA inhaler.
• Masing-masing menerima plasebo 2 kali sehari melalui DISKUS inhaller,
kecuali kelompok anak dengan FP 100 µg, yang menerima plasebo sekali
sehari lewati ELLIPTA inhaler.
• Pengacakan dikelompokkan berdasarkan terapi ICS sebelumnya.
• Setiap pagi dan malam hari PEF diukur dengan peak flow meter di eDiary
• FEV1 diukur saat kunjungan klinik pada subset anak-anak di malam hari
melalui spirometer elektronik, saat skrining, pengacakan, dan minggu ke-2,
4, 8, 12
ENDPOINTS
• Endpoint primer adalah perubahan rata-rata dari awal PEF harian rata-rata predose
setiap pagi selama minggu 1-12.
• Efikasi sekunder endpoints diubah dari awal pada :
1. Kunjungan penelitian malam nelaui FEV1 pada akhir masa pengobatan (menggunakan
LOCF untuk penghentian nilai-nilai FEV1 postbaseline yang hilang)
2. Persentase hari bebas rescue dan bebas gejala selama rata-rata masa pengobatan
3. Rata-rata harian PEF selama masa pengobatan
4. PEF pagi dan sore selama 7 hari terakhirmasa pengobatan
5. Jumlah penarikan karena kurang efikasi selama masa pengobatan. Penarikan karena
kurangnya khasiat didefinisikan sebagai mencapai batas stabilitas PEF, penggunaan
albuterol/ salbutamol, mengalami eksaserbasi asma klinis, atau memburuknya asma
• Endpoints lainnya termasuk perubahan dari skor dasar childhood Asma Control Test
(cACT) pada minggu ke-12 dan berubah dari baseline pada Kuesioner Mutu Anak Usia
Dini, atau skor PAQLQ (S) pada miggu ke 12
ENDPOINTS
• Sampel darah farmakokinetik (PK) dikumpulkan saat predose dan 20 –
40 menit post dose pada minggu ke-12
• Sampel plasma dianalisis untuk FF dengan spektrometri massa
• Batas bawah kuantifikasi adalah 10 pg/mL
• Variabel PK, konsentrasi maksimum, dan area di bawah kurva
konsentrasi plasma selama 0 – 24 jam (AUC0-24) dinilai dengan
analisis PK dari data waktu-konsentrasi plasma
ENDPOINTS
• Keamanan dan tolerabilitas endpoint meliputi :
1. Insiden efek samping selama minggu 1-12
2. Ekskresi kortisol urin 24 jam pada awal dan minggu ke-12
3. Pemeriksaan laboratorium pada skrining dan minggu ke-12 atau
penarikan dini
4. Insiden eksaserbasi asma parah selama masa pengobatan
5. Tanda vital pada pengacakan dan pada minggu ke-2, 4, 8, dan 12,
atau penarikan dini
ANALISIS STATISTIK
• Untuk memperhitungkan keragaman perbandingan pengobatan pada
primary endpoint, perbandingan tiap dosis FF dengan plasebo diikuti
dengan prosedur tes penurunan tertutup.
• Untuk semua keberhasilan dan keselamatan endpoints, grup FP 100µg
dibandingkan dengan plasebo untuk memberikan kontrol positif atau
keberhasilan relatif.
• Populasi PK terdiri dari anak pada populasi ITT yang PK sampelnya
sudah dianalisa untuk FF.
• Populasi PK analisis termasuk waktu konsentrasi data dari penelitian
terbaru yang dikombinasikan dengan data dari 2 penelitian
sebelumnya.
ANALISIS STATISTIK
• Primary efficacy endpoint  kovarian, memperbolehkan untuk efek
yang disebabkan oleh baseline morning PEF, wilayah, jenis kelamin,
penggunaan prescreening ICS sebenarnya, usia, dan grup pengobatan
pada ITT dan populasi PP.
• Karena data hilang tidak diperhitungkan pada analisa ini, 5 analisis
sensitif memeriksa efek dari data yang hilang : 1 analisis MMRM dan
4 multiple imputation sensitivity analysis.
ANALISIS STATISTIK
• Analisa statistik untuk endpoints kedua dengan ANCOVA dengan efek
yang disebabkan oleh baseline, wilayah, jenis kelamin, usia, dan grup
pengobatan. Untuk endpoints kedua juga menggunakan FEV1,
MMRM, dan analisis Bayesian.
• Analisis MMRM sebagai endpoints pertama.
• Analisis Bayesian memeriksa kemungkinan distribusi dari perbedaan
pengobatan setiap pengobatan aktif lawan plasebo.
• Melalui FEV1 dan pagi dan malam PEF pada endpoint, data yang
hilang diperhitungkan dengan menggunakan LOCF.
• Pemograman dilakukan dengan SAS, versi 9.1.3
Disscusion
• Pada penelitian ini terapi yang dihasilkan terhadap peningkatan signifikan secara klinis
dan statistik dlm rata2 perubahan dasar PF pada pagi hari dibandingkan plasebo namun,
tidak ada efek dosis permintaan yang dimunculkan pada grup terapi FF.
• PEV menjadi pilihan dalam primari end point karena lebih mudah dilakukan pada anak-
anak dibandingkan FFV1.
• Dibandingkan dengan penelitian lainnya terhadap in health corticosteroid pada anak-
anak perbedaan terapi membedakan perubahan rata-rata dari data dasar pada PEF pagi
hari (12,5 - 19,5 liter /menit ) menunjukkan level yang sama pada peningkatan yang ada.
• Hasil dari PEV dari penelitian kami mendesmonstrasikan efek terapi positif pada terapi
paru namun, efek dari FFV1 masi belum jelas.
• Hasil secondary end points mendukung primary end points namun, hubungan dengan
kontrol asma dan gejala pada anak-anak itu sulit karena kontrol yang baik mengakibatkan
aktivitas fisik yang meningkat.
• Peluang yang besar pada anak-anak yang keluar dari penilitian ini
karena kurangnya efikasi pada grup plasebo (35%) dibandingkan grup
FF (14-19%) dan grup FP (14%). Hal ini menunjukkan disamping dari
efek fungsi paru, FF adalah terapi yang berguna pada penelitian ini.
• Terapi 1x sehari dengan FF dapat mudah ditoleransi dengan berbagai
dosis.
• Beberapa hal penting dalam penelitian ini termasuk didalamnya
adalah:
1. Jumlah anak-anak yang besar
2. kesempatan untuk menilai 3 dosis FF
3. Inklusi positif ( FP ) dan negatif kontrol (plasebo)
• Kelemahan penelitian :
- Kecilnya peningkatan PEV dan FFV1 diakibatkan oleh sulitnya
merekrut anak-anak dengan asma yang terkontrol,teknik spirometri
dengan kualitas yang baik pada anak-anak, kombinasi angka yang
besar pada pengeluaran.
- Tidak mungkin untuk menentukan baik FF 1 kali sehari sama dengan
FP 2 kali sehari. Hal ini ditentukan oleh penelitian non inferior yang
harus dilakukan.
Saran :
Hasil dari penelitian ini menyarankan FF sebagai terapi efektif untuk
anak-anak dengan ICA.