Envejecimiento del SNC

Fernando Pérez reza

Gabriela ortiz portillo
Grupo 9-4
Cambios celulares y moleculares que ocurren
en el cerebro durante el envejecimiento
• Aumento del daño oxidativo a las proteínas, los ácidos nucleicos y los
lípidos de membrana, el metabolismo energético deteriorado y la
acumulación de agregados proteicos intracelulares y extracelulares.

predisponer a las neuronas a la degeneración en trastornos

como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de
Parkinson
CAMBIOS ESTRUCTURALES EN EL
ENVEJECIMIENTO CEREBRAL Dichos cambios pueden ser el
• Estos cambios incluyen la muerte
de las células nerviosas, la
retracción y expansión
dendríticas, la pérdida y el
remodelado de las sinapsis y la
reactividad de las células gliales.
resultado de alteraciones en las
proteínas del citoesqueleto y la
deposición de proteínas insolubles
tales como tau y α-synucleín
dentro de las células y amiloide en
el espacio extracelular.
Las alteraciones en las vías de
señalización celular que controlan
el crecimiento celular y la
motilidad pueden contribuir tanto
a los cambios estructurales
adaptativos y patológicos en el
cerebro envejecido.
Cambios citoesqueléticos y sinápticos
• Citoesqueleto celular consiste en:

Tres tipos principales de polímeros

• microfilamentos de actina (6 nm de diámetro)
• microtúbulos (25 nm de diámetro), que consta de tubulina
• filamentos intermedios (10-15 nm de diámetro).
• Para regular los procesos de ensamblaje de filamentos y
despolimerización, y unir el citoesqueleto a las membranas, las
neuronas y las células gliales emplean un conjunto de proteínas
asociadas al citoesqueleto.

Las neuronas expresan varias proteínas asociadas a

microtúbulos (MAP) que se distribuyen diferencialmente
dentro de la arquitectura compleja de las células

El MAP-2 está presente en las dendritas, mientras que la

tau está presente en los axones.
 Hay cambios en la
organización del
citoesqueleto y en
modificaciones
postraduccionales
de las proteínas
del citoesqueleto

La proteólisis
Aumentan las
mediada por calcio
cantidades de tau
de MAP-2 y la
fosforilada en
espectrina (una
algunas regiones
proteína que une los
del cerebro, en
filamentos de actina
particular las que
a las membranas)
participan en el
aumenta en algunas
aprendizaje y la
neuronas durante el
memoria
envejecimiento.
• La oxidación de ciertas proteínas del citoesqueleto por glicosilación y
unión covalente del producto de la peroxidación lipídica 4-
hidroxinonenal.
• Una característica constante en el envejecimiento cerebral es un
aumento en los niveles de proteína ácida fibrilar glial, que puede
representar una reacción a cambios neurodegenerativos sutiles.
 Disminuciones en los
números sinápticos en
algunas regiones
Relacionado con cerebrales, pero pueden
cambios en los pórticos compensarse con
dendríticos y los aumentos en el tamaño
Hay una considerable números neuronales. de las sinapsis restantes.
evidencia de
"remodelación"
sináptica en el cerebro a
medida que
envejecemos
• Se producen alteraciones sorprendentes en el citoesqueleto neuronal
y las sinapsis en trastornos neurodegenerativos como AD, PD y HD.

Los ovillos neurofibrilares Las neuronas con ovillos

son acumulaciones tienen un número reducido
filamentosas de la proteína de microtúbulos y a
tau que se forman en el menudo muestran
citoplasma de las neuronas acumulaciones de MAP-2 y
degenerativas tau en el cuerpo celula
En Parkinson, los cuerpos de Lewy se forman en las neuronas y
comprenden acumulaciones anormales de neurofilamentos, con MAP
(MAP-1b) y proteínas relacionadas con la actina (gelsolina).

En la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), las neuronas

motoras inferiores se llenan con acumulaciones
masivasde neurofilamentos que se concentran en las
regiones proximales del axón.
 Los Eventos moleculares elevan los niveles de calcio
implicados en la formación Elevación aberrante de los intracelular (Exposición a
de las alteraciones del niveles de calcio intracelular ionóforos de glutamato o
citoesqueleto en los y aumento del estrés calcio) e inducen estrés
trastornos oxidativo. oxidativo (Exposición a Fe2 +
neurodegenerativos y péptido β amiloide [Aβ])
• La degeneración sináptica resultante de eventos excitotóxicos
localizados en las sinapsis, puede iniciar el proceso de muerte
neuronal en Alzheimer, Parkinson , enf. Huntington y accidente
cerebrovascular.

• Las disminuciones relacionadas con la edad en la disponibilidad de

energía y los aumentos en el estrés oxidativo y las alteraciones
específicas de la enfermedad.

acumulación de Aβ en Alzheimer y las expansiones de

trinucleótidos de la proteína huntingtina, pueden hacer
que las sinapsis sean vulnerables a las lesiones
excitotóxicas.
 Cambios vasculares
• Los vasos que suministran sangre al cerebro son vulnerables a la
aterosclerosis y la arteriosclerosis relacionadas con la edad

Disminución del flujo sanguíneo cerebral ocurre con el

Susceptibles de oclusión
avance de la edad y se acompaña de disminución en la
o ruptura (apoplejía)
tasa metabólica cerebral para el uso de oxígeno y
glucosa.

Los cambios relacionados con la Daño oxidativo a las células endoteliales vasculares y una
edad en la vasculatura cerebral respuesta inflamatoria en la cual los macrófagos pueden
penetrar en la barrera hematoencefalica.
• Cambios vinculados con la enfermedad cardíaca y la hipertensión

los cambios vasculares

relacionados con la
edad pueden hacer
mayor riesgo de una contribución
aterosclerosis y importante al proceso
alzheimer neurodegenerativo en
Polimorfismos de la alzheimer
apolipoproteína E
• Las funciones de transporte de las células (células endoteliales y
astrocitos) que comprenden la barrera hematoencefálica también
pueden verse alteradas en el cerebro envejecido y más aún en
alzheimer.
• Aβ es un péptido de 40 a 42 aminoácidos que surge de una proteína
precursora β-amiloide (APP).

Se acumulan más En Alzheimer, la acumulación

Aβ forma agregados fuertemente en regiones de Aβ en el cerebro se
insolubles (placas) en el cerebrales involucradas en correlaciona con la cantidad
parénquima cerebral y la procesos de aprendizaje y de degeneración neuronal y
vasculatura memoria, como el con la severidad del
hipocampo deterioro cognitivo.
• Algunos casos de alzheimer son causados ​por mutaciones en APP,
presenilina-1 o presenilina-2; las mutaciones en cada una de estas
proteínas dan como resultado una mayor producción de formas
neurotóxicas autoagregables de Aβ.
Radicales libres y el envejecimiento cerebral
• En los sistemas biológicos, las moléculas basadas en oxígeno son las
especies predominantes de radicales libres.

Un oxirradical importante en las células O2. es

superóxido (O2-.), que se genera durante el
proceso de transporte de electrones
mitocondrial; superóxido dismutasas (Mn-SOD
y Cu / ZnSOD) eliminan el O2 convirtiéndolo
en peróxido de hidrógeno (H2O2).
El H2O2 se puede convertir en un
radical hidroxilo (OH) a través de
la reacción de Fenton, que está
catalizada por Fe2 + y Cu +.
• El peroxitrito (ONOO) surge de la interacción del óxido nítrico (NO)
con el O2.

Mientras OH y ONOO- pueden causar daños directos a

las proteínas y al ácido desoxirribonucleico (ADN), su
principal medio de dañar las células es atacando los
ácidos grasos en las membranas e iniciando la
peroxidación lipídica.
PEROXIDACION LIPIDICA
• Los niveles de productos de peroxidacion lipidica tales como
peroxidos lipidicos y 4 hidroxynonenal se encuentran elevados en
el parenquima cerebral y en el liquido cefalorraquideo en
Alzheimer
• Esta asociado al proceso neurodegenerativo
• La administración de antioxidantes como vitamina E retardan este
proceso
Oxidacion proteinica
• Medicion por Carbonilos proteicos
• La glucosilacion de varias proteinas promueve el estres oxidativo
de las celulas
• Las principales afectadas por la glucosilacion son tau y AB
Daño en el ADN
• Causado por oxiradicales siendo los radicales hidroxilo y
peroxinitritos los mas responsables
• ADN mitocondrial
• Falta de sistemas de reparacion efectivos
• El daño puede llevar a fallo en el transporte de electrones
mediado por ATP
Mecanismos que promueven el estres oxidativo en el
envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas
• El metabolismo mitocondrial reducido debido a una baja
disponibilidad de energia resulta en una produccion menor de
radicales libres de oxigeno por lo tanto menos daño celular
• iniciadores de estres oxidativo
• Alzheimer, AB
• Parkinson, mayores niveles de hierro en la sustancia negra
• Huntington, triple repeticion en el gen de la Huntingtina
Alteraciones en el metabolismo de la energia y la funcion
mitocondrial en el envejecimiento cerebral

• Metabolismo cerebral

• Reduccion en la utilizacion de glucosa y cambios en

enzimas involucradas en el metabolismo energetico
ocurren en el envejecimiento normal
• Piruvato deshidrogenasa
• Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
• Citocromo C oxidasa
Funcion mitocondrial
• la disfuncion mitocondrial esta ligada a muchos desordenes
neurodegenerativos

• Parkinson. Decremento de la actividad del complejo I y la alfacetoglutarato

deshidrogenasa
• Alzheimer. citocromo C oxidasa y alfacetoglutarato deshidrogenasa
Homeostasis iónica neuronal en el envejecimiento
cerebral
La excitabilidad neuronal esta dada por una amplia gama
de neurotransmisores y canales ionicos

Expresan canales de Na dependientes de voltaje y canales de K

y Ca expresados en distintas poblaciones neuronales, en
diversos compartimentos celulares

Adicionalmente poseen ATPasas encargadas de reestablecer

los gradientes ionicos
 Hay algunas alteraciones neuronales
relacionadas con la edad como el incremento de
los umbrales para la inducción de acciones en
nervios craneales.

Decremento generalizado en la inhibición

neuronal
El calcio tiene una acción fundamental en la supervivencia
en el sistema nervioso en desarrollo y el adulto.

El Ca media los efectos de los neurotransmisores y factores

neurotroficos para la formación de neuritas, sinaptogenesis y
supervivencia celular

Regula la liberación de neurotransmisores en las terminales

presinapticay, asi como cambios postsinapticos relacionados con
la memoria y el aprendizaje
Decremento en la actividad de la ATPasa dependiente de Ca en la membrana
plasmatica y en los niveles de proteinas de union a Ca

aumenta el flujo de Ca a traves de los canales dependientes de voltaje y

aumenta la activacion de proteasas dependientes de Ca

Los factores relacionados con una mala homeostasis en el envejecimiento y

trastornos neurodegenerativos incluyen estres oxidativo y compromiso
metabolico.
Señalizacion de neurotransmisores en el
envejecimiento cerebral
• Se han documentado alteraciones en los neurotransmisores de
pacientes con enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el
envejecimiento
• Tambien se ha observado en ausencia de daño celular
Sistema colinérgico
• Importante en poblaciones neuronales como en el cerebro anterior
basal que inerva grandes regiones de la neocorteza y del hipocampo
• Aprendizaje y memoria
• Con el envejecimiento puede hacer déficits, en el transporte de
colina, síntesis de acetilcolina, secreción, y acoplamiento de los
receptores muscarinicos a sus proteínas efectoras ligadoras de GTP
• Mayor severidad en Alzheimer
Sistema dopaminérgico

Importante reducción de la neurotransmisión dopaminergica en la membrana pre y post sináptica

Disminuyen los niveles de dopamina y sus transportadores en la estria y receptores D2 en la estria

en relacion con el envejecimiento

Radicales libres de oxigeno en la enfermedad de Parkinson

Deficits de control motor relacionados con el envejecimiento

Suceptibilidad a efectos extrapiramidales de fármacos antagonistas de los receptores de dopamina

Sistema monoaminergico
Norepinefrina (locus ceruleus) y serotonina (nucleo del rafe), ambos
receptores extendidos a grandes porciones de la corteza cerebral

Receptores para norepinefrina (proteínas ligando GTP)

Receptores para serotonina (canales ionicos con ligando)

Aumento de norepinefrina con la edad, disminución de receptores

a2-adrenérgicos en la corteza

Disminuye la serotonina (depresión)

Sistema de transimision de aminoacidos
El glutamato es el principal
neurotransmisor exitador
La activación excesiva de
Estimula receptores estos contribuye al deterioro
inotrópicos para Ca y Na asociado al envejecimiento.
Alzheimer, Parkinson
El GABA es el principal
neurotransmisor inhibidor
Las interneuronas
gabaergicas no están
Disminucion de la cantidad
presentes en ciertas
de receptores
enfermedades como el
Alzheimer
Cambios neuroendocrinos en el
envejecimiento cerebral
Glucocorticoides
• Alteraciones diurnas de los
niveles plasmáticos
• Alteracion del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal
• Aumento de niveles
plasmáticos en apoplejías y
Alzheimer
Estrogenos
• Efecto benefico en el
envejecimiento
• 17B- estradiol protector contra
isquemia, Alzheimer,
deprivacion de glucosa
Factores inmunológicos en el envejecimiento
cerebral
• La baja del sistema inmune periférico en el envejecimiento influye en
una acción “autoinmune” por parte de la microglia en ciertas
enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer
• Produccion aumentada de citosinas y activación de ciertos
componentes del complemento
Factores neurotroficos en el envejecimiento
cerebral

Factores • Factor de crecimiento nervioso

• Factor de crecimiento de fibroblastos (neuronas corticales y del
neurotroficos que hipocampo)
contrarrestan la • Factor neurotrofico derivado del cerebro
• Factor de crecimiento similar a la insulina
neurodegeneracion • Aumento de la resistencia al estrés oxidativo y estabilización de
relacionada con el la homeostasis del Ca celular
• Produccion de enzimas antioxidantes
envejecimiento y la • Produccion de nuevas neuronas a partir de células madre
enfermedad • “Use it or lose it”
Factores genéticos en el envejecimiento
cerebral
• Genes de longevidad
• Apolipoproteina E2 aumento de la esperanza de vida y menor riesgo para
Alzheimer
• Reduce el proceso aterosclerótico
• Isoforma de la ECA
• Sistema HLA multigenetico (sostiene funciones del sistema inmune)
Genes para desordenes específicos

Alzheimer
• Mutacion en el gen APP del cromosoma 21
• AB neurotoxicidad
• Decremento en sAPPa (promueve supervivencia neuronal, protección
contra daño excitotoxico y oxidativo)
• Presenilina 1 (cromosoma 14) y 2 (cromosoma 1)
• Regulacion alterada del Ca en el retículo endoplasmico neuronal
Parkinson
• A-synucleina (PARK1), LRRK (PARK8), UCHL1(PARK5), Parkin (PARK2), DJ-1(PARK7)
y PINK1 (PARK2
Huntington
• Repeticion de trinucleotidos en genes específicos
• Se repite la poliglutamina en el gen de la huntigtina
Esclerosis amiotrofica lateral
• Mutaciones en el gen que codifica la enzima antioxidante Cu/ZnSOD haciendo que
se produzca radical hidroxilo y pernitrito
Factores de la dieta en envejecimiento
cerebral y desordenes neurodegenerativos

Consumo • La restricción calórica mejora la resistencia neuronal a efectos

adversos del envejecimiento estimulando la expresión de genes
que promueven la supervivencia neuronal (codificadores de
calórico factores neurotroficos)

• Niveles bajos de Acido fólico provocan niveles mas elevados de

Acido Folico homocisteina
• Producto de metabolismo de metionina
(homocisteina) • Riesgo cardiovascular, Alzheimer y Parkinson
• Reparacion de DNA deficiente - apoptosis
 • Vit E, Ginko Biloba, creatina
Antioxidantes • El beneficio de ingerir antioxidantes no se compara con la
restricción calórica

Fitoquimicos • Frutas y verduras

• Sulforafano, curcumina, resveratrol, alicina

estimulantes • Estimulan respuestas moderadas al estrés oxidativo que resultan

en producción de enzimas antioxidantes, factores neurotroficos