Anda di halaman 1dari 52

OBAT KOLINERGIK DAN

ANTIKOLINERGIK

Willy Tirza Eden, S.Farm., M.Sc., Apt.


Prodi S1 Kimia
Jurusan Kimia
Fakultas MIPA UNNES
OBAT KOLINERGIK
OBAT KOLINERGIK
• SYARAF MERUPAKAN SISTEM YG BERKESINAMBUNGAN, TDR
DR JUTAAN UNIT.
• MEKANISME HUBUNGAN ANTAR UNIT DISEBUT SINAPSIS.
• SUATU SINAPSIS: AREA DIMANA SEL PRESINAPTIK (NEURON)
BERHUBUNGAN DG SEL POST SINAPSIS YG DEKAT.
• TRANSFER IMPULS DR SATU NEURON KE NEURON LAIN
DISEBUT TRANSMISI SINAPTIK.
• TRANSMISI MENYEBERANGI CELAH AGAR DAPAT
MENIMBULKAN EFEK DG MELEPASKAN SEJUMLAH KECIL
NEUROTRANSMITER (disimpan dlm VESIKEL SINAPTIK),
MENYEBERANG MEMBRAN PRESINAPTIK MENUJU RUANG
SINAPTIK  TRANSMITER BERINTERAKSI DG MEMBRAN POST
SINAPTIK DG BERIKATAN PD RESEPTOR.
• SISTEM SYARAF TDR: SIST SIMPATIK & PARASIMPATIK.
• SIST SIMPATIK MELEPAS NOREPINEFRIN (NE)
• SIST PARASIMPATIK MELEPAS ASETIL KOLIN (ACH).
SISTEM SYARAF PERIFER

• Semua membran mempunyai kemampuan utk


mengaktivkan TRANSPORT ION dr dalam sel keluar sel,
dan sebaliknya.
• Transport dominan adalah transport aktif Na+, fenomena
yg dipengaruhi oleh “ POMPA Na+”.
• Pada saat resting state, konsentrasi Na+ pd luar
membran sekitar 1-14 x drpd dalam neuron, sementara
konsentrasi K+ 35 x lebih besar drpd yg dlm sel neuron.
• Konsentrasi Na dan K ion dipertahankan sec konstan
oleh pompa Na, dimana akan memompa Na keluar
membran dan menyebabkan muatan negatif dlm
membran.
SISTEM KOLINERGIK

• Ach disintesis oleh gol asetil yaitu bentuk asetil CoA yg teraktifasi.
• Ach yg dihasilkan disimpan didalam vesikel sinaptik.
• Ach dilindungi dr degradasi metabolik di dlm tempat penyimpanan
sampai dilepaskan menuju celah sinaptik setelah stimulasi pd akson
PREGANGLIONIK.
• Adanya depolarisasi pd membran presinaptik dapat menyebabkan
vesikel mendekati Interior membran dan mengekskresikan Ach.
• Molekul Ach dilepaskan menuju celah sinaptik dan menyeberang
menuju membran Post sinaptik, dimana Ach berinteraksi dg
Reseptor Kolinergik
SENYAWA KOLINERGIK

• Seny KOLINERGIK adl seny yg sec langsung atau tidak langsung


dpt menimbulkan efek seperti yg ditunjukkan oleh asetil kolin, seny
normal tubuh yang disintesis pd jaringan syaraf sinapsis kolinergik
dan dinding usus.
• Efek MUSKARINIK serupa dg efek yg dihasilkan oleh MUSKARIN,
suatu alkaloida yg terdpt pd jamur Anamita muscarina.
• Efek tsb terjadi pd reseptor POST GANGLIONIK
PARASIMPATETIK, yang dpat menyebabkan a.l: hambatan irama
sinus nodal jantung, vasodilatasi perifer, konstraksi pupil,
peningkatan sekresi kelenjar dan salivasi, peningkatan kontraksi
dan aksi peristaltik saluran cerna dan peningkatan kontraksi saluran
seni. Efek muskarinik dapat diblok oleh ATROPIN.
• Efek NIKOTINIK, serupa dg efek yg dihasilkan oleh NIKOTIN,
alkaloida yg tdp pd daun tembakau (Nicotiana tubacum). Efek terjadi
pd ganglia dan motor end plate, yg menyebabkan a.l: peningkatan
tonus otot rangka. Efek nikotinik dpt diblok oleh ion
TETRAETILAMONIUM.
ASETILKOLIN

• Asetilkolin sec cepat dihidrolisis oleh enzim ASETILKOLIN


ESTERASE  KOLIN + ASAM ASETAT.
• Masa kerja pendek, Ach menimbulkan efek Muskarinik dan
Nikotinik, karena dapat membentuk 2 konformasi mol yg berbeda.
• Bentuk konformasi MEMANJANG (transoid) dapat berinteraksi dg
reseptor MUSKARINIK  menimbulkan EFEK MUSKARINIK.
• Bentuk konformasi TERTUTUP ( cisoid) dapat berinteraksi dg
reseptor NIKOTINIK  menimbulkan EFEK NIKOTINIK.
• Chotia (1970): efek ganda Ach disebabkan krn Ach berinteraksi dg
kedua Reseptor pd sis yg berbeda. Reseptor Muskarinik berinteraksi
melalui sisi METAL dan reseptor Nikotinik melalui sisi KARBONIL.
• Interaksi Ach dengan Reseptor Nikotinik dan Reseptor Muskarinik
dpt dilihat pada Gambar.
INTERAKSI ACH DENGAN RESEPTOR

• Pada gambar terlihat bahwa :


• 1. Ach berinteraksi dg Reseptor Muskarinik melalui:
• a. daya tarik menarik elektrostatik (E) dg ion AMONIUM
KUARTERNER,
• b. ikatan Hidrogen (P) dg ESTER OKSIGEN
• C. ikatan Hidrofob (H) dan van der Waals (W) dg gugus METIL

• 2.Obat kolinegik digunakan terutama utk:


• - pengobatan gangguan saluran cerna dan
• - saluran seni
• - Pengobatan Glaucoma
• Pengobatan Miastenia gravis.
• Efek samping: miosis, keringat >, air liur>, bradikardi, tek drh turun.
MEKANISME KERJA SENYAWA KOLINERGIK
• 1. EFEK LANGSUNG.
• 2. EFEK TIDAK LANGSUNG

• 1. SENY KOLINERGIK EFEK LANGSUNG


• (KOLINOMIMETIK, PARASIMPATOMIMETIK).
• Seny obat yg mempunyai Struktur Kimia dan jarak antar gugus polar
serta distribusi muatannya serupa dg Asetilkolin  menimbulkan
efek yg sama dg Ach
• Pada umumnya seny ini adl garam ONIUM simpel : R-N+(CH3)3.
• Mekanisme kerja :
• Membuat kompleks dg reseptor Ach pd membran yg peka 
meningkatkan selektifitas permeabilitas membran thd KATION.
• Efek obat dipengaruhi oleh 2 elemen struktur berbeda: protein
reseptor dan Ionofor.
• Ionofor bertanggung jawab thd TRANSLOKASI selektif ion-ion.
• Interaksi obat dg Protein reseptor  menyebabkan TRANSSISI
KONFORMASI yg akan mengontrol INTERAKSI RESEPTOR-
IONOFOR
SAR KOLINOMIMETIK

• 1. Aktivitas akan meningkat sec tetap sesuai dengan peningkatan


jumlah atom yg terikat pd gugus ONIUM (R-N+(CH3)3) sampai R-5
bila R lebih besar dr 5 aktivitas akan menurun sec tetap pula .
• 2. Gugus ONIUM ( N-kationik) sangat penting untuk aktivitas
kolinergik. Penggantian atom N dg gugus elektronegatif yg lain ( P,
S, As) dan penggantian gugus METIL dg gugus alkil yg lebih tinggi
akan menurunkan aktivitas.
• 3. Perpanjangan gugus asil akan meningkatkan aktivitas muskarinik
dan menurunkan aktivitas nikotinik.
• 4. Penggantian gugus METIL ujung dr Asetilkolin dg gugus NH2
(KARBAKOL)  menyebabkan senyawa lebih tahan thd hidrolisis
 shg dapat diberikan sec oral. Karbakol tetap mempunyai aktivitas
MUSKARINIK dan NIKOTINIK
• 5. pengggantian yg sama dr ASETIL- β- METILKOLIN
(BETANEKOL) cukup STABIL.
SENYAWA KOLINERGIK DG EFEK TIDAK
LANGSUNG
• Bekerja menghambat Enzim Kolinesterase
(ANTIKOLINESTERASE) , dg cara mencegah enzim sehingga tidak
menghidrolisis Asetilkolin.
• Akibatnya Asetilkolin terkumpul pd tempat TRANSMISI
KOLINERGIK dan bekerja pd perifer, sinapsis ganglionik dan
penghubung otot rangka.
MEKANISME KERJA:
• Gol senyawa ini membentuk kompleks dg enzim melalui berbagai
Ikatan Kimia, termasuk ikt elektrostatik, Hidrogen, dan Kovalen.
• Contoh PIRIDOSTIGMIN
• FISOSTIGMIN dan NEOSTIGMIN: antikolinesterase dg masa kerja
pendek, kekuatan ikatan kompleks enzim-obat lebih lemah
dibanding dg masa kerja panjang, ikatan bersft reversibel.
• DEMEKARIUM dan SENY ORGANOFOSFAT: antikolinesterase dg
masa kerja panjang, bersifat irreversibel.
• Dua kelompok : Turunan KARBAMAT & Turun ORGANOFOSFAT
Turunan KARBAMAT

• SAR tur Karbamat menunjukkan bahwa gugus yg berperan sbg


antikolinesterase adl ggs AMINO yg tersubstitusi dan ggs N,N-
DIMETIL KARBAMAT.
Senyawa ORGANOFOSFAT
• Gugus Hidroksil dr enzim bersifat Nukleofil Kuat akan berinteraksi
dg Atom Fosfor membentuk ikatan KOVALEN yg bersifat ireversible.
• Senyawa Organofosfat biasanya digunakan sbg INSEKTISIDA atau
SENJATA KIMIA spt Gas SARIN, TABUN.
• Contoh: DIKLOFENTION, DIISOPROPILFLUOROFOSFAT.
ANTIKOLINERGIK
ANTIKOLINERGIK

• Disebut juga REAKTIVATOR KOLINESTERASE.


• Dapat mengaktifkan kembali Enzim Asetilkolin esterase dari
pemblokiran oleh penghambat Kolin esterase,spt seny organofosfat
• Digunakan untuk ANTIDOTUM keracunan seny organofosfat dan
Antikolinesterase, juga sbg penunjang pengobatan dg ATROPIN.
• MEKANISME KERJA.
• Insektisida organofosfat mempunyai masa kerja panjang dg aktivitas
penghambatan yg kuat, berinteraksi dg tempat ester dr
asetilkolinesterase dg ikt kovalen.
• Pada keracunan insektisida tsb, reaktivator kolinesterase harus
diberikan segera mungkin, karena kematian dpt terjadi dlm 5 menit
sampai 24 jam, tergantung dosis, cara pemberian dan jenis seny
organofosfat.
ATROPIN

• Antikolinergik spt ATROPIN dan SKOPOLAMIN digunakan sbg


Premedikasi pd ANESTESI.
• Obat tsb diberikan sebelum anestesi untuk mengurangi SALIVASI
yg berlebihan akibat pemberian anestesi inhalasi, misal KETAMIN.
• Tanaman familia Solanaceae spt Atropa belladonna, Hyoscyamus
niger dan Datura stramonium mengandung alkaloid spt L-
HIOSIAMIN , ATROPIN (dl-Hiosiamin) dan HIOSIN (skopolamin),
mempunyai efek PEMBLOKIR KOLINERGIK.
SAR ATROPIN

• Bila gugus CH2-OH pd struktur Atropin siganti dengan gugus –OH


(ester asam mandelat)  HOMATROPIN.
• 1. Modifikasi struktur alkaloid solanaceae dilakukan dg membuat
ESTER pd 3-α-TROPANOL atau KUARTERNERISASI
AMINTERSIER dengan ALKIL HALIDA.
• 2. esterifikasi dg asam-asam yg lain menurunkan aktivitas
NEUROTROPIK dan kemungkinan meningkatkan aktivitas
MUSKULOTROPIK.
• 3. Kuarternerisasi Amin tersier  menurunkan aktivitas
ANTIKOLINERGIK oleh karena terjadi Penurunan Aktivitas thd SISI
ANIONIK Reseptor Kolinergik akibat adanya pengaruh HALANGAN
RUANG. Bentuk Kuarterner bersifat mudah Terionisasi  shg
senyawa SULIT menembus Membran biologis.
• Namun bentuk Kuarterner masih dapat meningkatkan aktivitas
KURARIFORM.