ESCLEROSIS MULTIPLE:

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Dra. Rosa Maria Velasco Valderas

Departamento de Neurología de la Conducta

Correo: velascorosa@yahoo.es
“Más de 2 millones de personas en
el mundo la padecen”
 ESCLEROSIS MULTIPLE 3

 Trastorno inflamatorio más común del Sistema Nervioso

Central (SNC) y la segunda causa de discapacidad
neurológica en adultos jóvenes.
 Típicamente se presenta entre la tercera a quinta década
de la vida. (♣)
 Curso clínico totalmente irregular y fluctuante (♥)

 Se caracteriza por recaídas y progresión.

Continuum (Minneap Minn) 2016;22(3):744–760. Early Relapsing Multiple Sclerosis

 4

Jean-Martin Charcot
(1825–1893)
‘La sclerose en plaques disseminees’
Nistagmo, temblor intencional y disartria escandida
Handbook of Clinical Neurology, Vol. 122 (3rd series) Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2014
 DEFINICIÓN 5

 Es autoinmune

 Inflamatoria

 Desmielinizante

 Neurodegenerativa (♣)

 No contagiosa

 No hereditaria
 ESCLEROSIS MULTIPLE 6

 Trastorno heterogéneo con características

clínicas y patológicas variables que reflejan
diferentes vías de lesión tisular. La inflamación,
desmielinización y degeneración axonal son los
principales mecanismos patológicos que causan
las manifestaciones clínicas.

Olek M et al UpToDate 2016

 EPIDEMIOLOGÍA:

• Riesgo mujer varón: 1.4 - 2.3

• Rango de presentación entre 15 y 45 años,
• Media 28 - 31 años.
• Primaria progresiva media 39 - 41 años.
• Prevalencia general 43 a 65/100,000 habitantes.
• Prev. alta >60/100000 en Europa, Canadá, Estados
Unidos, Australia y Nueva Zelanda.
• Prev. mucho más alta en países de elevada latitud y
disminuye a medida que se acerca al ecuador.
• Prev. Máxima en Islas Orkeney 300 casos / 100.000
habitantes.

Olek M et al UpToDate 2016

PREVALENCIA EN LATINOAMÉRICA

País Prevalencia por 100.000 hab. N°. de pacientes

Argentina 12-25 6.500

Brasil 4-18 24.300

Chile 3.3-39 1.500-2.000

Colombia 1.48- 4.98 2.200

Costa Rica 35 1.200

Cuba 4-103 ND

México 1.6-13 10.800

Puerto Rico 40 1.400

Uruguay 20.5 300

 EPIDEMIOLOGÍA:
• Varios estudios han encontrado una relación inversa entre la
exposición al sol, la exposición a la radiación ultravioleta o los
niveles séricos de vitamina D, y el riesgo o la prevalencia de la
EM. (♥)
• El riesgo de desarrollar EM disminuyó significativamente en las
mujeres que tomaron ≥400 unidades internacionales / día de
vitamina D (riesgo relativo: 0,59; IC del 95%: 0,38-0,91).
• Se ha descrito su asociación con el tabaco
• En países de elevada inmigración (ej. Israel), se ha podido
constatar que si la inmigración se produce después de los 15
años de edad, el riesgo de padecer EM es correspondiente al
lugar de origen. En cambio, si la inmigración tiene lugar antes
de esta edad, el riesgo corresponde a la latitud del país de
acogida.

Olek M et al UpToDate 2016

A nivel Mundial - prevalencia 10

World Health Organization. Atlas- Multiple Sclerosis Resourses in the World- 2008
11
 Perú 12

Predominio sexo femenino

7.9 / 100 000 hab.
Inicio de síntomas: 31,5 años.
La presentación clínica más frecuente fue EMRR
en 49,1%, seguida por EMPP 20%, EMSP 12,7%,
EMRP 12,7% y SCA 5,5%
Se observó predominio de lesiones diseminadas
en sustancia blanca: periventriculares (70%),
tronco cerebral (19%) y cerebelo (7,4%) ♥

Esclerosis múltiple en Perú. Vizcarra, D. Cava , L. Tipismana M. Rev Neurol 2005; 41 (10) 591-595
 13

Datos Perú - síntomas

Vizcarra-Escobar D, Cava-Prado L, Tipismana-Barbaran M. Esclerosis múltiple en Perú.

Descripción clinicoepidemiológica de una serie de pacientes. Rev Neurol 2005; 41 (10) 591-595
 Inmunopatología 14

• The immunopathology of MS:

Immune stimulus (genetic and environmental factors)

Proliferation and activation of lymphocytes in the lymph nodes

Entry into circulation of autoreactive T cells

Autoreactive T cells migrate across the blood/brain barrier

Further amplification of the immune response

Inflammatory lesions, leading to demyelination and axonal loss

MS, Multiple Sclerosis

 PATOGENIA 15

La teoría más ampliamente aceptada es

que la EM comienza como un trastorno
inflamatorio mediado por los linfocitos
autorreactivos.
Luego, la enfermedad está dominada por
la activación microglial y la
neurodegeneración crónica.

Olek M et al UpToDate 2016

 16

Daño focal Daño Difuso

(lesiones)

Pérdida
de función8

placas focales de
desmielinización en SB
lesiones desmiel. en SG profunda infiltrados inflamatorios en cerebro
desmielinizacion cortical infiltrados inflamatorios en meninges

 Las lesiones focales en SB son la característica de la EM

 Es evidente que el daño ocurre tambien en la SG y difusamente en la SB aparentemente
normal
1. Smirniotopoulos JG et al. Radiographics 2007; 2. Markovic-Plese S and McFarland HF. Curr Neurol Neurosci Rep 2001; 3. Kutzelnigg and Lassmann. Handbook Clin Neurol 2014;
4. Kutzelnigg A et al. Brain 2005; 5. Frischer JM et al. Brain 2009; 6. Chun J and Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 7. Lassmann H. Glia 2014; 8. Barten LJ et al. Drug Des Devel Ther 2010.
Left and right brain images reproduced from Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Brück W, Rauschka H, Bergmann M, Schmidbauer M, Parisi JE, Lassmann H. Cortical demyelination and
diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005; 128(Pt 11): 2705-12. By permission of Oxford University Press
 Espacio perivenular

Microcirculación venosa. 1: venas corticales;

2: vénulas medulares superficiales; 3:
vénulas subependimarias; 4: vénulas
medulares profundas.

S. Medrano Martorell. Imágenes puntiformes hiperintensas en la sustancia blanca: una aproximación

diagnóstica. Radiología. 2012;54(4):321---335
 ANATOMÍA PATOLOGICA

Placas (presentes en el 75% - 80% de los casos).

Zonas desmielinizadas bien circunscritas.

Principalmente: Sustancia blanca periventricular de los

centros semiovales, del cerebelo, tronco encefalico, vía
óptica y médula espinal.

NUNCA afecta al SNP.

 19

Lublin F. Defining the clinical course of multiple sclerosis 2014

 PATRON DE LA ENFERMEDAD

● Síndromes clínicamente aislados: 1er ataque de la

enfermedad compatible com EM: neuritis optica, mielitis
transversa ♥, síndrome del tronco cerebral. Riesgo de
EM a los 10 años si lesion en RM es 60%, si no hay
lesiones el riesgo es de 20% ☻

● EM remitente-recurrente: representa 85 a 90% de

MScasos ♣

● EM secundario progresivo: 50% de EMRR vira a

secundaria progresiva a los 10 años

● EM primaria progresiva: representa 10% de EM,

acumulación
Olek M UpToDate 2016 de discapacidad desde el inicio.
 HISTORIA NATURAL DE EM
Medida del volumen cerebral
Recaidas y deterioro Secondary-Progressive
MRI carga de la enfermedad
MRI actividad

Preclinical CIS RRMS

(RIS)

Time

Comi. Opin Neurol. 2000;13:235; Munschauer. Clin Ther. 1997;19:868; Weinshenker. Brain.
1989;112:1422.
 22

Calliope A. Dendrou1, Lars Fugger1,2 and Manuel A. Friese3, Immunopathology

of multiple sclerosis, Nature Reviews Immunology 2015
Michael
: J Olek,
Michael
: J Olek,
Michael J Olek,
CARACTERISTICAS CLINICAS:
 Pacientes adultos jóvenes, que inician con un síndrome
clínicamente aislado como neuritis óptica, síntomas de tracto
largo (entumecimiento parestesia o debilidad) o síntomas del
tronco cerebral (oftalmoplejia internuclear) o síntoma medular
(mielitis transversa).
 Las alteraciones corticales son poco frecuentes.
 Los signos y síntomas pueden ser monofocales o multifocales.
 La mayoría tiene un curso de recaídas y remisiones.
 La presentación mas común de la EM primaria progresiva es el
síndrome medular con paraparesia espástica y nivel sensitivo.

Olek M et al Clinical features of multiple sclerosis in adults. Up to date 2016

 CARACTERISTICAS CLINICAS:
 Recaída (ataque o exacerbación) inicio agudo o subagudo de
un episodio clínico con síntomas informados por el paciente y
hallazgos objetivos típicos (RMN), foco desmielinizante
inflamatorio multifocal en el sistema nervioso central, con una
duración de al menos 24 horas, en ausencia de fiebre o
infección.

 En ausencia de un nuevo evento desmielinizante, los déficits

clínicos previos pueden empeorar en caso de:
- Fiebre
- Actividad física
- Temperatura ambiental alta
- Malestar metabólico
Y pueden durar horas hasta un día o más. Tal empeoramiento,
denominado "pseudo recaídas", se cree que refleja bloqueo de
conducción en los axones previamente desmielinizados.
Olek M et al Clinical features of multiple sclerosis in adults. Up to date 2016
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS 25

Olek M et al Clinical features of multiple sclerosis in adults. Up to date 2016

 26

Olek M et al Clinical features of multiple sclerosis in adults. Up to date 2016

PRESENTACIONES COMUNES 27

 Neuritis óptica: defecto pupilar aferente

 Mielitis • La transmisión efáptica
 Síndromes de tronco encefálico (reverberante) entre
axones afectados
 Síntomas motores contiguos es responsable
 Compromiso sensitivo de los FENÓMENOS
PAROXÍSTICOS, como la
 Desequilibrio neuralgia del trigémino
 Compromiso cognitivo carbamazepina (evidencia A)

 Depresión
 Fatiga
 Disfunción vesical e intestinal
 Sensibilidad al calor
 Oftalmoplejia internuclear: lesión del
fascículo longitudinal medial
Olek M et al Clinical features of multiple sclerosis in adults. Up to date 2016
 CLINICA 28

TRASTORNOS MOTORES: {Generalmente dentro de los

motores estamos hablando de:}
Paraplejia flácida o paraparesia asimétrica.
Déficit de miembro homolaterales frecuente.
Regresión del déficit: parcial o total.
Afección de vía motora predominante o asociada a
trastornos sensitivos o cerebelosos contribuye a la
invalidez permanente.{que es lo más triste}
TRASTORNOS SENSITIVOS:
Parestesias o disestesias con topografía uni o bilateral
asimétrica.
Menos frecuentes: parestesias térmicas y dolores
centrales.
{Entre ellos hablamos de:} Neuralgia del trigémino(V par)
{que es tan frecuente}
 CLINICA 29

TRASTORNOS CEREBELOSOS:
Ataxia cerebelosa aguda o síndrome cerebeloso cinético,
unilateral.
Instalación insidiosa. {va poquito a poquito}
Trastornos de la voz y de la escritura.
Temblor intencional, asociado a temblor de la cabeza y del
tronco.
OTROS
Neuritis óptica retrobulbar
 {Cuando hablamos de:} TRONCO CEREBRAL {podemos
encontrar pacientes con:} (trastornos vestibulares, parálisis de
oculomotores y compromiso de la sustancia reticular del
tronco cerebral).
 Trastornos esfinterianos y genitales.
 Trastornos psíquicos.
 Manifestaciones paroxísticas (epilepsia).
 HETEROGENEIDAD CLINICA 30

Pronósticos variados debido a 5 FACTORES* :

1. Localización de recaídas y lesiones
causales
2. Frecuencia de recaídas
3. Severidad {de la enfermedad}
4. Recuperación
5. Tasa de progresión {de la enfermedad}

Krieger S.The topographical model of multiple sclerosis. Neurology 2016

EXAMENES AUXILIARES
 CRITERIOS SIMPLIFICADOS DE SWANTON*:
EVIDENCIA PARACLÍNICA DE DISEMINACIÓN EN ESPACIO (DEE O DIS)32

{Los criterios de Swanton hablan justamente de la diseminación en

espacio, entonces, decimos:}

• > 1 lesión en T2** en por lo menos 2 de 4 áreas del SNC:

{A nivel: }
Periventricular
Yuxta-cortical
Infratentorial
Medula espinal

* (Según estudio MAGNIMS)

** No es necesario realce con Gd

Swanton et al. Lancet Neurology 2007;6:677-686 y

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:830-833
 LESIONES TIPICAS EN RM

Lesión de sustancia blanca cerebral : Placas semi ovales de 0 - 3 mm

de diámetro hiperintensas (T2)
Infratentorial: En el tronco cerebral (generalmente cerca de la
superficie), pedúnculos cerebelosos o cerebelo.
Yuxtacortical: Que colinda con la corteza y que NO está separada de la
sustancia blanca.
Periventricular: Que colinda con los ventrículos laterales.
Médula espinal: En la médula espinal cervical, torácica o lumbar se ve
en 2 planos T2.
Pueden haber lesiones corticales: leucocorticales en secuencia DIR

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 34

Estas imágenes T2 axiales y

una sola imagen FLAIR
sagital muestran numerosas
lesiones redondas y
ovoides en el centro
semioval y la sustancia
blanca periventricular.(♥)

FLAIR
 La SECUENCIA TRANSVERSAL
FAST-FLAIR* en paciente con EM
clínicamente DEFINIDA. Se observan
lesiones características en situación
PERIVENTRICULAR, algunas de
morfología ovoidea, con su eje mayor
perpendicular a las paredes
ventriculares.

Recommendations for using and interpreting magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Neurología
2010;25:248-65
 Se observa una lesión yuxtacortical frontal izquierda, que afecta las fibras
en U.
Recommendations for using and interpreting magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Neurologia
2010;25:248-65
 37
1 2 3

Localización característica de las lesiones en EM

Las lesiones tienden a ocurrir a lo largo del CUERPO CALLOSO(imagen 2),

TRONCO ENCEFÁLICO Y VÍAS DEL NERVIO ÓPTICO(♦) (imagen 3).
La imagen T2 axial (derecha) muestra lesiones en el puente y pedúnculos
cerebelosos, adyacentes a las superficies cisternal.
 38

“DEDOS DE DAWSON ”
Esta imagen FLAIR sagital
muestra los "DEDOS"
característicos de Hiperseñal
que se extienden
perpendicularmente a la
superficie ependimal.
Images courtesy of Rohit
Bakshi, MD
 39

Desarrollo temprano
de lesiones
subependimarias
en el cuerpo
calloso - el
ependimal "signo de
punto-tablero".
Esto se ha descrito
como un hallazgo
sensible temprano
en la EM

Image courtesy of Mario Cirillo, MD

 40

Imágenes en T1 con gadolinio. La captación incompleta del borde se ha

descrito clásicamente en asociación con lesiones desmielinizantes
tumefactivas.
 41

Médula Espinal

70-80% de los casos (aún más

en estudios de autopsia). La
mayoría de las lesiones
espinales ocurren en la
columna cervical.

Las lesiones típicas del cordón

están situadas periféricamente
y no afectan a toda la sección
transversal del cordón.
Generalmente son menos de
dos cuerpos vertebrales de
longitud cráneo-caudal.
 43

Afectación del Nervio Óptico

La EM es la causa más común

de neuritis óptica, y la neuritis
óptica es uno de los síndromes
clínicos más comunes en los
pacientes con EM en la
presentación inicial.

La supresión grasa es muy útil en

la evaluación del nervio óptico
intraorbitario.
STIR coronal muestra
hiperintensidad en el nervio
óptico izquierdo y vaina de nervio
circundante consistente con
cambios inflamatorios.
CRITERIOS REVISADOS DE MCDONALD 2010 PARA DIAGNÓSTICO DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE 44

Ataques clínicos Lesiones Criterios adicionales para hacer dx

2 ó mas Evidencia clínica objetiva de > 2 lesiones o de 1 Ninguno. La evidencia clínica sola es suficiente; evidencia
lesión con evidencia histórica razonable de un adicional deseable pero debe ser consistente con EM
ataque previo

2 ó más Evidencia clínica objetiva de 1 lesión DEE (DIS), o esperar ataque clínico adicional en sitio distinto del
SNC

1 Evidencia clínica objetiva de > 2 lesiones DEE o esperar un segundo ataque clínico

1 Evidencia clínica objetiva de 1 lesión (CIS) DEE o esperar ataque clínico adicional en sitio distinto del SNC
y DET (DIT) o esperar un segundo ataque clínico

0 (Progresión (Es la EM primaria progresiva!) 1 año de progresión clínica ( retrospectivo o prospectivo) y por
neurológica lo menos 2 de 3 criterios:
insidiosa desde el a) DEE en cerebro con > 1 lesión T2 periventricular,
comienzo) yuxtacortical o infratentorial;
b) DEE en medula espinal basado en > 2 lesiones T2;
c) LCR positivo.

(Polman et al. Ann Neurol 2011;69:292-302

 DIAGNOSTICO McDonald 2017 45

RMN con contraste es la prueba necesaria para

el diagnóstico de EM
El requisito principal del diagnóstico es la
demostración objetiva de la diseminación de las
lesiones del sistema nervioso central en el espacio y
el tiempo, en base a los hallazgos clínicos o a una
combinación de hallazgos clínicos y de la RM.
No puede haber una mejor explicación para la
presentación clínica, acompañada de evidencia
objetiva de apoyo.

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 McDonald 2017
Diseminación en el espacio
El desarrollo de lesiones en distintas ubicaciones anatómicas dentro del SNC, que
indica un proceso de SNC multifocal. Se puede demostrar por una o más lesiones
hiperintensas en T2.
Diseminación en el tiempo
El desarrollo o la aparición de nuevas lesiones del SNC a lo largo del tiempo.{1 mes
entre la aparición de 1 y la aparición de otra placa ovoidea en algun otro lugar}
Puede demostrarse mediante la presencia simultánea de lesiones que captan o no
gadolinio en cualquier momento.
Nueva lesión hiperintensa T2 o captadora de gadolinio en la RM de control, con
referencia a una exploración basal, independientemente del momento de la RM de
referencia.

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 McDonald 2017
Numero de lesiones con Datos adicionales
evidencia clínica objetiva
≥2 brotes o ≥2 ninguno
ataques
clínicos
≥2 brotes o 1 (con evidencia histórica ninguno
ataques razonable de 1 ataque
clínicos previo que involucra una
lesión en una ubicación
anatómica distinta )
≥2 brotes o 1 Diseminación en espacio demostrada por un
ataques ataque clínico adicional implicando diferentes
clínicos zonas del SNC o por RM
1 ataque ≥2 Diseminación en tiempo demostrada por ataque
clínico clínico adicional.
RM o LCR con bandas oligoclonales específicas.
1 ataque 1 Diseminación en espacio demostrada por un
clínico ataque clínico adicional implicando diferentes
zonas del SNC o por RM y
Diseminación en tiempo demostrada por un
ataque clínico adicional o RM o LCR con bandas
oligoclonales específicas.
 RECOMENDACIONES DIAGNOSTICO
 Un SCA típico y que tiene criterios clínicos o de RM para diseminación en el
espacio, la demostración de bandas oligoclonales específicas de LCR en
ausencia de otros hallazgos de LCR atípicos de EM permite un diagnóstico de
esta enfermedad. Esta recomendación es una adición a los criterios de
McDonald 2010.
 Las lesiones de MRI sintomáticas y asintomáticas se pueden considerar en la
determinación de la diseminación en el espacio o el tiempo. Las lesiones de
MRI en el nervio óptico en un paciente que presenta neuritis óptica siguen
siendo una excepción y, debido a la insuficiencia de pruebas, no pueden
utilizarse para cumplir los criterios de McDonald.
 En el momento del diagnóstico, se debe especificar el curso de enfermedad
provisional (recurrente-remitente, progresivo primario o secundario
progresivo) y si el curso está activo o no, y progresivo o no basado en la
historia del año anterior.

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 MC Donald 2017 SINDROME CLINICO AISLADO (SCA)

Episodio clínico monofásico con síntomas informados por el

paciente y hallazgos objetivos que reflejan un evento
desmielinizante inflamatorio focal o multifocal en el SNC, que
se desarrolla de forma aguda o subaguda, de duración de al
menos 24 h, con o sin recuperación, y en ausencia de fiebre o
infección; similar a una recaída típica de EM (ataque y
exacerbación) pero en un paciente que no se sabe que tiene
EM. Por lo tanto, si el paciente es posteriormente
diagnosticado con EM, el síndrome clínicamente aislado fue el
primer ataque del paciente

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple

sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 SINDROME RADIOLOGICO AISLADO

Los hallazgos de la RM sugieren fuertemente la esclerosis

múltiple en un paciente sin manifestaciones neurológicas
u otra explicación clara.

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple

sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 CRITERIOS EM PRIMARIA PROGRESIVA

- Un año de progresión de la enfermedad (determinada

retrospectiva o prospectivamente)

Mas dos de los siguientes criterios:

 Una o mas lesiones hipertintensas en T2 características de

EM en una o mas regiones del cerebro: Periventricular,
cortical o Yuxtacortical o Tentorial.
 Dos o mas lesiones hiperintensas en medula espinal
 Bandas oligoclonales presentes en LCR.
a diferencia del Mc Donald 2010 no se requiere distinción
entre lesiones de RM sintomáticas y asintomáticas.

Alan J Thompson, Brenda L Banwell, et al. Diagnosis of multiple

sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria
 DISTRIBUCION DE LESIONES EN SUSTANCIA BLANCA 52

Vascular Esclerosis multiple

Cuerpo calloso Infrecuente Comun

Fibras en U Infrecuente Comun

Lesiones corticales Infartos, subcorticales Algunas veces

Nucleos Basales Tipico Infrecuente

Infratentorial Infrecuente Tipico

Lobulo temporal Infrecuente Compromiso temprano

Periventricular Infrecuente Tipico

Medula espinal Infrecuente Tipico

Captacion de contraste No Si

Dedos de Dawson No Tipico

Distribucion Asimétrico Simetrico/difuso
ESCLEROSIS MULTIPLE
 ESCLEROSIS MULTIPLE

FLAIR T 2
ESCLEROSIS MULTIPLE
ESCLEROSIS MULTIPLE

T2 FLAIR

T1 T2
 LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO 57

Leucocitos: normal en 2/3 de los pacientes,

<5 %: Excede 15 células / microL
Rara vez excede las 50 células / microL
(un hallazgo que debería despertar la sospecha de otra etiología).
La celularidad es de predominio mononuclear, la mayoría son
células T.
Proteínas: normal.
Solicitar
 Bandas oligoclonales de IgG (OCB) mediante el enfoque
isoeléctrico
 El nivel de IgG : 90% de los pacientes con EM clínicamente
definidos

Olek M Diagnosis of multiple sclerosis in adults UpToDate 2018

 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 58

Neuromielitis óptica: Neuritis óptica atípica, afectación medular

extensa, lesiones periependimarias. Anticuerpos anti
acuaporina 4 (igG NMO)
Ciertos tumores (linfomas y gliomas del hemisferio, tronco y
médula espinal).
Ciertas malformaciones (Arnold Chiari).
Compresión de médula espinal (espondilosis).
Enfermedades degenerativas (espino cerebelosas, de
motoneurona, etc.).
Mielopatía asociada al HTLV-1.
Infección: Enf. Lyme, Sifilis, SIDA.
Inflamatorio: LES, sarcoidosis, vasculitis, Enf. Behcet’s.
Metabólico: deficiencia b12, ac. fólico, desordenes
mitocondriales (MELAS, S. de Leigh)
 DX DIFERENCIALES… 59

 Mala interpretación de imágenes de RM (sobre-valoración

de falsos positivos).
 Enfermedades siquiátricas (Rolak y cols)
 Presentaciones poco comunes de enfermedades comunes
(migraña, neuropatías, enfermedad cerebro-vascular)
 Enfermedades del tejido conectivo como
LESneuropsiquiátrico y sindrome antifosfolípido
 Pero no es usual compromiso neurológico por LES en
ausencia de compromiso sistémico.
 Y hasta 80% de pacientes con EM pueden tener ANAs (+)
= falsos positivos !
TRATAMIENTO
 OBJETIVOS GENERALES 61

 Reducir la tasa de recaídas

 Lentificar la acumulación de lesiones en T2
 Disminuir la progresión de la discapacidad
 Disminuir la discapacidad a largo Plazo

Krieger, Stephen, C. New Approaches to the Diagnosis, Clinical Course, and Goals of Therapy in
Multiple Sclerosis and Related Disorders Continuum 2016
 62

Decisión terapéutica y pronóstico dependen de:

Actividad de la enfermedad (carga en T2)
Progresión de la enfermedad
 EXACERBACIONES (BROTE AGUDO)
 Metilprednisolona 1gr EV x 3-7d : administrar con
500 cc de Nacl 0.9% en 2 horas.
No se recomienda descenso progresivo si curso
menor a 7 días.
 Previa a la administración de metilprednisolona
desfocalizar infección oculta.
 Conjuntamente administrar Omeprazol 40mg/24h
 Control de glicemia cada 8 horas.
 Monitoreo de presión arterial.
 Plasmaféresis: Se usa ante falta de respuesta con
metilprednisolona.

Olek M Treatment of acute exacerbations of multiple sclerosis in adults UpToDate 2018

A LARGO PLAZO:
El objetivo es intentar de disminuir el número de brotes,
las secuelas y la progresión de la incapacidad:
TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR
HETEROGENEIDAD INMUNOPATOGENICA 65

Buen

TH1
Th 17
B
pronóstico/buena
respuesta INF y AG

TH 1 Mal pronostico
B /refractario a INF
TH17 Y AG
 66

DISCAPACIDAD
ATROFIA CEREBRAL
MOTORA Y
COGNITIVA

Controlar la
atrofia cerebral
con factores que
actúen a ese nivel
para prevenir
discapacidad
futura.
 SE REPORTÓ DAÑO COGNITIVO EN TODOS LOS TIPOS DE EM67

 Se ha mostrado a través de las pruebas en las etapas tempranas de la

EM1-4
 Frecuencia en EM global en el 40% al 60% en pacientes con EM
clínicamente definida 5,6

 Incluso los pacientes con EM benigna pueden sufrir de daño cognitivo 7-9

 Evoluciona de manera impredecible a lo largo de la enfermedad 10,11

 Más común en pacientes con EM secundaria progresiva (SPMS)12-14

1. Achiron A et al. J Neurol Sci. 2006 2. Deloire MSA et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 3. Jonsson A et al. J Neurol Sci. 2006 4. Schulz
D et al. J Neurol. 2006 5. Rao S et al. Neurology.1991 6. Benedict RHB et al. J Neurol Sci. 2006. 7. Amato MP et al. J Neurol. 2006 8. Rovaris
M et al. Neurology. 2009 9. Portaccio E et al. Neurology. 2009 10. Amato MP et al. Arch Neurol. 2001 11 Kujala P et al. Brain. 1997 12. Benedict
RHB et al. Mult Scler. 2004. 13. Comi G et al. J Neurol Sci. 1995. 14. Foong J et al. J Neurol. 2000.
TERAPÉUTICA INMUNOMODULADORA 68

Respuesta a corto plazo Respuesta a largo Plazo

Disminución del numero de

En términos de discapacidad
recaídas o de lesiones en RMN
Hitos en la historia de la EM y en su tratamiento 69
 INMUNOMODULADORES 70

Interferon beta Interferon beta Acetato de

Interferon
1 b SC 1 a: IM (Avonex) glatiramero
( betaferon) pegilado s.c.
SC (Rebif) (Copaxone) s.c.

Dimetil
Natalizumab Fingolimod Teriflunomida
fumarato
(Tysabri) i.v. (Gilenya) v.o. (Aubagio) v.o.
(Tecfidera) v.o.

Alemtuzumab Mitoxantrona
Ocrelizumab i.v. i.v.
(Lemtrada) i.v.
 71

Friedman. Present and Emerging Therapies for Multiple Sclerosis Continum 2013
 ESTRATIFICACION DE LOS FARMACOS SEGÚN EFICACIA 72

 Interferon b 1 a IM (30%)
 Interferon b 1ª sc,
 Acetato de Glatiramer (33%)
 Teriflunomida
 Dimetil fumarato (50%)
 Fingolimod (52-54%)
 Natalizumab (68%)
 Alemtuzumab (60 %)

Friedman. Present and Emerging Therapies for Multiple Sclerosis Continum 2013
 PRINCIPIOS DE MANEJO 73

 En caso de falla por falta de eficacia pasar a uno de

eficacia mayor: Switch vertical
 En caso de falla por efecto adverso pasar de un
medicamento de eficacia similar: Swicht horizontal.
 Valorar costo beneficio de un fármaco según efectos
adversos y agresividad de enfermedad:
individualizar los casos.

Miller, Aaron Switching or Discontinuing Disease-Modifying Therapies for Multiple

Sclerosis Continuum 2016
 Factores de mal pronostico para esclerosis multiple:
74
elección de farmacos de segunda linea

 Sexo
 Numero de lesiones en resonancia magnética
 Ubicación de las lesiones
 Número de recaídas en los 2 años previos.
 Tiempo entre el primer y segundo brote.

Friedman. Multiple Sclerosis Continum 2013

 MONITOREO DE LA TERAPIA MODIFICADORA 75

 Monitoreo de brotes
 Monitoreo de la discapacidad acumulada
 Monitoreo de la actividad RMN
 Evaluación clínica cada 3 a 6 meses (EDSS)
 Evaluación radiológica
 NEDA { Ausencia de progresión de la
enfermedad}
Krieger, Stephen, C. New Approaches to the Diagnosis, Clinical Course, and Goals of Therapy
in Multiple Sclerosis and Related Disorders Continuum 2016
NEDA (No evidencia de actividad en la enfermedad) 76

 Libre de actividad.
 Libre de actividad en RMN
 Libre de progresión NEDA
 Ausencia de atrofia cerebral.

Krieger, Stephen, C. New Approaches to the Diagnosis, Clinical Course, and Goals of
Therapy in Multiple Sclerosis and Related Disorders Continuum 2016
ENFOQUE PARA LA ELECCION DEL INMUNOMODULADOR 77

Síndrome clínico
aislado alto riesgo Esclerosis multiple

Interferones b 1a, 1b
Acetato de Glatiramer Dimetil
Teriflunomida fumarato

Fingolimod
Natalizumab
CONTEXTO PARA ELECCION DEL FÁRMACO 78

EM sin factores de mal

pronostico

Interferones, acetato de
glatiramer, teriflunomida
Paciente Naiv
(elección según conveniencia)

Paciente tratado con Efectos

interferones o acetato adversos
de glatiramer Falta de Dimetil
eficacia Fumarato

EM con factores Fingolimod

de mal pronostico Natalizumab

Alemtuzumab
 INTERFERON B 79

Modula las células T y la función de las células B.

Disminuye la expresión de las metaloproteinasas de
matriz.
Revierte la disrupción de la barrera hematoencefálica.
Altera la expresión de una serie de citoquinas.
El interferon b 1b 250 mcg SC 3v/s fue mas eficaz que el interferon b
1ª IM 1 vez semana

Interferón b1a la dosis 44 mcg 3v/sem

Presentación subcutánea mas
efectiva que intramuscular
 EFECTOS ADVERSOS (INTERFERON B) 80

 Síntomas pseudogripales: fiebre, malestar, escalosfríos

 5ºEmpeoramiento transitorio de síntomas neurológicos previos
{que ya existian }(24 horas)
 4ºReacciones cutáneas en el sitio de inyección: sc
 2ºLeucopenia, alteraciones hepáticas, 3ªenfermedad tiroidea
 1ºCefalea
 Anticuerpos neutralizantes

Olek M. Disease-modifying treatment of relapsing-remitting

multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 ACETATO DE GLATIRAMER 81

 Antigenicamente similar a proteína básica de mielina.

 Expansion de celulas T reguladoras y Th2. Estimula las células T
reguladoras a tener una propensión a la migración del SNC.
 Inhibe a los receptores TOLL like de las celulas presentadoras
de antigeno y del Gen 88 (MyD88)
 Ambos importantes para el desarrollo de th1 y th17.
 Dosis: 20 mg o sc diario o 40 mg sc 3v/semana.
 Efectos adversos 82

 Reacciones locales: lugar de la inyección, lipoatrofia con menor

frecuencia, las reacciones sistémicas transitorias postinyección:
dolor en el pecho, rubor, disnea, palpitaciones, y / o ansiedad.
 No síntomas constitucionales o anticuerpos neutralizantes.
 No requiere monitoreo de laboratorio.

 Es el más seguro durante el embarazo.

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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 TERIFLUNOMIDA 83

 Interfiere con la síntesis de novo de pirimidinas,

ahorrando la vía de salvamento, mediante la inhibición
de la enzima mitocondrial dihidro-orotato
deshidrogenasa. Esto tiene el efecto de bloquear la
replicación celular en células que se dividen
rápidamente
Dosis: 7 a 14 mg/diario vía oral

Olek M. Disease-modifying treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 EFECTOS ADVERSOS 84

 Diarrea, náuseas, pérdida de cabello, y elevación de

aminotransferasa alanina (ALT) .
 Los pacientes deben ser puestos al día con todas las vacunas
antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. Las vacunas
vivas no deben administrarse al mismo tiempo.

Riesgo de teratogenicidad.
 Contraindicada para las mujeres embarazadas o
tratando de concebir, y las mujeres en edad
fértil debe tener una prueba de embarazo
negativa antes de comenzar el medicamento.
Teriflunomida también se encuentra en el semen. Teriflunomida
puede permanecer en el suero durante un máximo de 2 años.
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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 Fingolimod 85

• The immunopathology of MS:

Immune stimulus (genetic and environmental factors)

Proliferation and activation of lymphocytes in the lymph nodes

X Immunomodulatory action
of fingolimod
Entry into circulation of autoreactive T cells

Autoreactive T cells migrate across the blood/brain barrier

Further amplification of the immune response

Inflammatory lesions, leading to demyelination and axonal loss

MS, Multiple Sclerosis

 Lymphocyte egress from lymph nodes is regulated
86
by an S1P gradient

Activated
Efferent lymph lymphocytes
follow S1P
gradient and
egress from
Cortical sinus lymph nodes

Endothelium
Lymph node

Lymphocyte enters lymph Lymphocytes activated by interaction with an antigen

node from circulation (blood) clonally expand, up-regulate S1P receptors and egress
back into circulation along the S1P gradient
S1P Lymphocyte S1P1 receptor

S1P, sphingosine 1-phosphate

Brinkmann V. Br J Pharmacol 2009; Chun J and Hartung H-P. Clin Neuropharm 2010; Schwab SR and Cyster JG. Nature Immunol 2007;
Pham THM et al. Immunity 2008
 FINGOLIMOD DOSIS EFICACIA 87

El ensayo TRANSFORMS asignó aleatoriamente a más de 1.200

adultos con EMRR al tratamiento con fingolimod oral (0.5
mg al día o 1.25 mg al día) o interferón beta-1a
intramuscular (30 mcg semanal) en una proporción de 1: 1: 1 [108]. A
los 12 meses, se observaron los siguientes resultados:

•En la cohorte de sujetos que recibieron al menos una dosis de un

medicamento del estudio, la tasa de recaída anualizada se redujo
significativamente en los grupos de fingolimod de dosis alta y
baja en comparación con el grupo de interferón beta-1a (0,20, 0,16
y 0,33, respectivamente ) Las medidas de resonancia magnética
también favorecieron el fingolimod. La progresión de la discapacidad
fue poco frecuente en los tres grupos.

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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 Efectos adversos 88

 Infección por herpes zoster grave, reactivación de varicela

 Un caso LMP y un caso de probable LMP

 Meningoencefalitis criptocócica y cryptococcus diseminada .

 Los efectos linfocitopenicos de fingolimod aumentan el riesgo de
infección viral y fúngica.
 Muerte de etiologia cardiaca
 Contraindicado en: infarto de
miocardio, angina inestable, ACV,
ataque isquémico transitorio (AIT) o
insuficiencia cardíaca, una historia de bloqueo
auriculoventricular de segundo o tercer grado o el síndrome del nodo
enfermo, un intervalo QT prolongado al inicio del estudio, y el
pacientes con
tratamiento con fármacos antiarrítmicos,
diabetes, por riesgo de edema macular-
**FIJA*.
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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 REQUISITOS PARA EL INICIO DE FINGOLIMOD 89

 Hemograma completo.{Que se toma de entrada, en

la mañana}
 Electrocardiograma
 Evaluación oftalmológica
 Serología para varicela. Si – Vacunación
(fingolimod por lo menos un mes después de la
vacunación)
 Posibilidad de efecto teratogénico.
 Examinar piel: detección de lesiones precancerosas{hay
que evitar dar si se detectan}

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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 Natalizumab 90

 Primer antagonista de la integrina α4 en una nueva

clase de inhibidores de moléculas de adhesión
selectiva.
Indicado en EM refractaria o EM agresiva
especialmente en los que son JC negativos
Dosis: 300 mg en infusión EV cada 4
semanas
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SEGUIMIENTO DE PACIENTES EN TRATAMIENTO 91

CON NATALIZUMAB

JC JC
NEGA CONTR CONTROL
TIVO OL JC C/3 A 4
MESES

1 AÑO 2 AÑO

RMN c/3-4
JC (+)
meses

1 AÑO

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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
NATALIZUMAB EFECTOS ADVERSOS 92

 Efectos adversos síntomas relacionados con la infusión

(cefalea, flushing, eritema, nausea, and vertigos),
 Fatiga, reacciones alérgicas (síndrome anafilactoide
4%), ansiedad, infecciones (ITU, neumonía), faringitis,
congestión nasal, edema periférico
 6% anticuerpos antineutralizantes

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 ALEMTUZUMAB 93

 Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal

humanizado dirigido a CD52, que se encuentra
en linfocitos y monocitos. Es muy eficaz para lograr un
agotamiento rápido y sostenido de los linfocitos, que beneficia a
los pacientes con leucemia linfocítica crónica. Un solo pulso
de 5 días de alemtuzumab agota los linfocitos y
monocitos circulantes, que luego se recuperan a tasas
variables, siendo los linfocitos T CD4 positivos los más
lentos.
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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
ALENTUZUMAB 94
 ALENTUZUMAB 95

• Infusión por vía intravenosa a 12 mg al día durante

cinco días (total 60 mg) al inicio del tratamiento y
durante tres días a los 12 meses (total 36 mg). Usar
premedicación con metilprednisolona 1 g durante los 3
primeros días de tratamiento
• La terapia con alemtizumab requiere monitorización (para
reacciones a la infusión, síntomas de PTI (purpura
trombocitopenica idiopática) y síntomas de nefropatía) y
profilaxis para infecciones por virus del herpes (200 mg de
aciclovir oral dos veces al día) durante el tratamiento y
durante varias semanas después del tratamiento. Los
pacientes deben ser educados sobre los síntomas de la PTI
e informarlos de inmediato si se desarrollan.
• Riesgo de tiroiditis autoinmune
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multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
 96

Ocrelizumab

Indicado para esclerosis multiple primaria progresiva: Los

estudios preclínicos indican que el ocrelizumab se liga a las
proteínas CD20 de la superficie celular expresadas en ciertos
linfocitos B, pero no en las células madre ni en las células
plasmáticas, lo que podría preservar funciones importantes del
sistema inmunitario
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 OCRELIZUMAB 97

• Dosis inicial: Infusión intravenosa de 300 mg,

• 2 semanas más tarde: 2da infusión intravenosa de
300 mg.
• Posteriormente, el ocrelizumab se administra en
perfusión IV de 600 mg cada seis meses.
• Premedicación: Metilprednisolona {antes} 100 mg IV (o
glucocorticoide equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de cada
infusión de ocrelizumab y con un antihistamínico (p. Ej., Difenhidramina)
aproximadamente 30 a 60 minutos antes de cada infusión de ocrelizumab
para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones a la infusión.
también se puede agregar un antipirético (p. ej., paracetamol).
• Las infusiones se deben retrasar, si hay una
infección activa, hasta que la infección se
resuelva.
Olek M. Disease-modifying treatment of relapsing-remitting

• Contraindicado en caso de infección por

multiple sclerosis in adults UpTo Date 2018
98
99