JOURNAL READING

Pengobatan lithium jangka

panjang pada gangguan bipolar :
efek pada tingkat filtrasi
glomerulus dan parameter
metabolik lainnya

Nisa Widiya Wardani 03013149

 Pendahuluan

lithium sebagai landasan pengobatan

Penelitian Teurapetik yang luas jangka panjang / profilaksis pasien yang
didiagnosis dengan gangguan bipolar

Risiko penyakit ginjal kronis (CKD). Dilihat

dari penurunan glomerulus laju filtrasi (GFR)
kekhawatiran utama yang terkait dengan
hingga <60 mL / menit per 1,73 m2 yang
pengobatan lithium jangka panjang
diamati dua kali dalam waktu tidak kurang dari
3 bulan
Kehilangan fungsi ginjal dan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD)
yang parah jarang terjadi dengan pengobatan lithium, dengan
prevalensi sekitar 1,5%, tetapi 7 kali lipat lebih tinggi dari pada
populasi umum.

Risiko disfungsi ginjal diyakini terkait dengan paparan lebih lama

terhadap lithium serta usia lanjut dengan atau tanpa lithium.

Setidaknya 20 temuan terkait dengan disfungsi ginjal muncul

dari penelitian pasien yang dirawat jangka panjang dengan
lithium. Mereka termasuk (tabel 1)
studi ini menunjukkan bahwa eGFR rendah dikaitkan dengan usia
yang lebih tua dan paparan lebih lama terhadap lithium.
 Untuk memperluas temuan sebelumnya, penelitian ini mengevaluasi
efek lithium pada GFR dan parameter metabolik lainnya dalam sampel
gabungan dari 312 pasien gangguan bipolar yang diikuti selama 8–48
tahun di 12 klinik gangguan mood khusus internasional dengan
pengalaman yang luas dalam penggunaan klinis lithium
METODE

Studi kolaboratif internasional ini melibatkan data yang disediakan

oleh 12 situs di Argentina, Kanada, Jerman, Italia, Polandia,
Spanyol, dan Swiss

orang dewasa yang memenuhi kriteria diagnostik DSM-IV untuk

Subjek
gangguan bipolar I atau II

• Usia
• Jenis kelamin
• Tahun paparan pengobatan lithium
• Dosis harian lithium karbonat dan rata-rata setiap hari melalui
Pengukuran konsentrasi serum lithium
• Indeks massa tubuh (BMI)
• Jumlah sel darah putih (WBC)
• Tes konsentrasi serum glukosa
• Nitrogen urea darah (BUN), dan kreatinin, dengan perkiraan
GFR (eGFR, dalam satuan mL / menit / 1,73 m2) dihitung
sesuai dengan penyakit ginjal kronis (CKD)
Masa Paparan 4 sampai 48 tahun

ANOVA (t-Score) untuk;

• perbandingan bivariat
• pengukuran kontinyu dan tabel kontijensi (χ2)
• ukuran kategorik, diikuti oleh pemodelan regresi logistik
multivariabel
• membedakan efek pada eGFR usia dan paparan lithium,
Metode sampel subjek yang cocok untuk paparan lithium jangka
panjang (20-25 tahun), tetapi memulai pengobatan pada usia
<40 vs ≥40 tahun.

Data ditampilkan sebagai rata-rata ± standar deviasi (SD) atau

dengan 95% confidence interval (CI).
Analisis menggunakan perangkat lunak komersial: Statview.5 (SAS
Institute, Cary, NC, USA; untuk spreadsheet), dan Stata.12
(StataCorp, College Station, TX, USA).
Analisis difokuskan pada prevalensi disfungsi ginjal berdasarkan
eGFR rendah (<60 mL / min / 1,73 m2) yang dianggap sebagai
fungsional standar, seperti:
• Tahap 1 fungsi normal (GFR ≥ 90)
• Tahap 2 berfungsi sedikit menurun (GFR = 60-89)
• Tahap 3 disfungsi moderat (GFR = 30-59)
• Tahap 4 disfungsi berat (GFR = 15-29)
• dan gagal ginjal Tahap 5 (GFR <15 atau perlu dialisis)
(American National Kidney Foundation, NKF 2002, 2014).

EGFR rendah termasuk Tahap 3 dan 4

 Hasil
• Karakteristik Subjek
• Sampel penelitian dikumpulkan terdiri dari 312 subjek dengan gangguan bipolar, yang
diobati dengan lithium karbonat untuk 8–48 (rata-rata 17,9 ± 8,62) tahun (dengan atau tanpa
perawatan lainnya), mewakili total paparan 6142 orang.
• Karakteristik yang dipilih dari subjek (jumlah subjek, usia saat pertama kali terapi, usia pada
kontak terakhir, dan tahun-tahun yang diterapi dengan lithium) dirangkum pada Tabel 2.
• Proporsi wanita / pria adalah 57,7 / 42,3%; usia pertama kali terapi rata-rata 37,9 ± 12,9
(kisaran 11-76) tahun, dan usia terakhir rata-rata 55,8 ± 14,2 (kisaran 20-89) tahun. Diagnosis
adalah 78,2% bipolar I dan 21,8% bipolar II, dengan usia rata-rata saat onset penyakit 28,5 ±
11,1 tahun.
Parameter metabolik pada awal dan selama
pengobatan lithium
Pengukuran rata-rata pengobatan dengan lithium selama bertahun tahun didasarkan pada 2669 tes (Tabel 3).
• lithium karbonat dosis (833 ± 311 mg / hari),
• konsentrasi serum lithium (0,656 ± 0,184 mEq / L),
• indeks tubuh-massa (BMI, 27,0 ± 4,86 kg / m2),
• konsentrasi glukosa serum ( 97,3 ± 28,4 mg / dL),
• nitrogen urea darah (BUN, 26,1 ± 12,9 mg / dL),
• konsentrasi kreatinin serum (0,92 ± 0,24 mg / dL),
• dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR; 83,3 ± 21,8 mL / min / 1,73 m2).
• jumlah sel darah putih ([WBC] tidak ditampilkan) awalnya 7,29 dan akhirnya 7,59 × 10−3 / μL, tanpa
perubahan yang berarti selama bertahun-tahun pengobatan lithium.
• Dosis lithium karbonat menurun secara signifikan selama bertahun-tahun (0,78% / tahun) sedangkan
konsentrasi lithium serum tetap stabil dari waktu ke waktu, yang mencerminkan penyesuaian dosis
lithium menurun untuk usia lanjut (Tabel 3).
• BMI meningkat sedikit, dari 25,9 awalnya menjadi nilai rata-rata akhir 26,6 kg / m2, pada tingkat
0,16% / tahun, dan tidak berbeda secara signifikan antara mereka yang diberi obat psikotropika selain
lithium atau tidak.
• Konsentrasi glukosa juga meningkat secara signifikan selama bertahun-tahun pengobatan dan dengan
usia lanjut, pada 0,79% / tahun.
• BUN meningkat lumayan (dari 23,7 menjadi 33,1 mg / dL), pada tingkat 1,4% / tahun
• kreatinin naik sekitar setengah dari tingkat BUN, dari 0,87-1,17 mg / dL, pada 0,72% /tahun.
• eGFR, menurun dari rata-rata pada asupan 94,2, ke rata-rata akhir 62,2 mL / menit / 1,73 m2,
pada tingkat penurunan rata-rata 0,915% / tahun (Tabel 3).
• Pertama kali terdapat peningkatan yang signifikan:
 BMI, tepat setelah tahun pertama
 glukosa, dari tahun 6–10
 kreatinin, tahun 16-20
 BUN, tahun 21–30.
 enurunan eGFR tercatat mulai dari tahun 6-10, dengan proyeksi penurunan ke batas bawah
normal (60 unit) setelah 30 tahun atau lebih paparan lithium (Tabel 3).
Tahapan defisiensi ginjal

Perubahan dalam tahapan fungsi ginjal berdasarkan pada nilai standar (American
National Kidney Foundation, NKF 2002, 2014) dari eGFR, vs tahun
pengobatan lithium (Gambar 1).
• Prevalensi normal atau Tahap I eGFR (≥90 mL / min / 1,73 m2) menurun
selama bertahun-tahun paparan lithium (dan usia lanjut), dari 48,3% pada
asupan menjadi 9,80% setelah paparan selama 31-48 tahun,
• Tahap 2 ( 60-89 unit) sedikit menurun (dari 50,8 hingga 44,1% subjek
• Tahapan 3 dan 4 eGFR (15-59 unit) meningkat dari 0,85 menjadi 46,1%.
• Tidak ada subjek yang mencapai gagal ginjal stadium akhir (Tahap 5).
Risiko relatif setiap tahap berdasarkan jenis kelamin (wanita / pria) adalah:
Tahap 1, 0,72 (lebih banyak pada pria); Tahap 2, 1.11; Tahap 3, 1.68; dan Tahap
4, 9.29 (ketiganya lagi pada wanita); perbedaan jenis kelamin ini sangat signifikan
Perbandingan subyek dengan EGFR
rendah vs normal

Sebanyak 92 (29,5%) dari 312 subjek memiliki setidaknya satu

perkiraan eGFR di bawah batas bawah normal (<60 mL / min /
1,73 m2)
• Karakteristik subyek normal GFR vs eGFR rendah dibandingkan dalam perbandingan bivariat awal (Tabel 4,
5). Subyek dengan eGFR yang jauh lebih rendah;
• (a) lebih sering wanita daripada pria
• (b) lebih tua pada onset penyakit, saat memulai litium, dan pada observasi terakhir
• (c) secara signifikan lebih kecil kemungkinan diberikan pengobatan bersama dengan antikonvulsan atau
antipsikotik
• (d) memiliki nilai awal eGFR yang lebih rendah secara signifikan (Tabel 4).
• (e) yang lebih tua pada saat tes
• (F) lebih cenderung memiliki komorbiditas medis (terutama penyakit kardiovaskular, diabetes,
hiperkolesterolemia, hipertensi, hipertrigliseridemia, hipotiroidisme, atau penyakit pernapasan)
• (G) paparan lebih lama untuk lithium
• (h) dosis karbonat lithium yang lebih rendah
• (i) tanpa perbedaan konsentrasi litium serum rata-rata
• (j) rata-rata BUN lebih tinggi
• (k) konsentrasi glukosa serum yang lebih tinggi
• (l) BMI lebih tinggi (Tabel 5)
Faktor-faktor yang tidak terkait dengan eGFR rendah termasuk
(a) diagnosis
(b) tingkat pendidikan
(c) sindrom metabolik
(d) enyalahgunaan alkohol atau obat-obatan
(e) perilaku bunuh diri seumur hidup
(f) tingkat serum TSH
Penurunan eGFR dengan usia dan paparan
lithium
Usia lanjut dan tahun pengobatan lithium dikaitkan dengan nilai rendah untuk eGFR (<60
mL / min / 1,73 m2), dengan peningkatan yang sesuai dalam tingkat konsentrasi kreatinin
serum yang tinggi (didefinisikan sebagai> 1,2 mg / dL, berdasarkan nilai standar untuk
wanita dan 1,5 mg / dL untuk pria).
• Penurunan rata-rata 0,710% / tahun, tidak signifikan di antara wanita dibandingkan pria
(0,756 vs 0,631% / tahun.
• 0,915% / tahun paparan lithium. secara signifikan lebih besar tingkat penurunan di
antara wanita dibandingkan pria (0,934 vs 0,785% / tahun lithium; Tabel 6)
• Tingkat penurunan keseluruhan eGFR diamati adalah 28,9% lebih besar untuk tahun
pengobatan lithium dibandingkan dengan usia tahun (0,915 vs 0,710% / tahun; Tabel 6).
 Untuk perbandingan dengan subjek yang tidak terkena lithium, kami memperoleh
data dari penelitian oleh Rule et al. (2004) yang mengukur efek usia pada 365 subyek sehat
pada perkiraan EGFR seperti dalam penelitian ini.
• Tingkat penurunan yang tidak signifikan lebih rendah dengan usia tanpa dibandingkan
dengan pengobatan lithium (0,637 vs 0,710% / tahun), serta penurunan yang sedikit
lebih besar di antara wanita dibandingkan pria (Tabel 6). P
• Penurunan eGFR secara signifikan lebih besar dengan tahun paparan lithium (0,915% /
tahun) dibandingkan dengan usia pada subyek yang tidak terkena lithium (0,637% /
tahun; Tabel 6).
 Efek ginjal pada usia saat
memulai pengobatan
lithium
• Mengingat kontribusi relatif tidak menentu dari penuaan dan paparan lithium
pada eGFR menurun, kami menganggap sampel terbatas dari 610 tes,
dicocokkan untuk pengobatan jangka panjang dengan lithium selama 20-25
tahun (rata-rata untuk kedua = 22 tahun), tetapi memulai pengobatan pada
usia < 40 vs. ≥40 tahun (Tabel 7).
• Mean eGFR sangat jauh lebih rendah di antara peserta yang memulai lithium
pada usia ≥ 40 tahun. Selain itu, risiko nilai rendah eGFR hampir dua kali
lebih tinggi (1,94 kali) di antara subjek yang lebih tua, meskipun paparan
terhadap lithium serupa.
 Pemodelan regresi multivariabel

• Akhirnya, kami melakukan pemodelan regresi logistik multivariabel dari faktor-faktor yang
terkait dengan eGFR rendah (<60 mL / min / 1,73 m2). Faktor-faktor yang tersisa secara
independen dan terkait secara signifikan peringkat:
(a) pengobatan yang lebih lama dengan lithium,
(b) dosis harian yang lebih rendah dari lithium karbonat,
(c) konsentrasi litium serum yang lebih tinggi,
(d) usia yang lebih tua pada saat tes
(e) penyakit medis yang terjadi bersamaan (Tabel 8).
Tidak signifikan terkait dengan eGFR rendah dalam pemodelan seperti; Jenis kelamin, BMI, dan
pengobatan bersama dengan obat antikonvulsan, antipsikotik, atau antidepresan
 DISKUSI
• Di antara 312 pasien gangguan bipolar dewasa, dirawat selama 8–48 tahun dengan
lithium karbonat penelitian ini menemukan insiden eGFR rendah (<60 unit)
• Tahap 1 eGFR (nilai ≥90 unit) adalah 39% lebih umum di antara pria daripada
wanita,
• Tahapan 2 (60-89; sebesar 11%), 3 (30-59, 68%), dan 4 (15–29 unit) , dengan 9,3
kali lipat lebih sering terjadi pada wanita.
• Tidak ada subjek yang mencapai disfungsi ginjal stadium akhir (ESRD), mungkin
mencerminkan sumber data penelitian dari klinik gangguan-mood khusus di mana
tindak lanjut klinis yang ketat akan menyebabkan penangguhan pengobatan sebelum
mencapai ESRD.
• Penurunan eGFR dengan mempertimbangkan sampel subjek yang cocok untuk
paparan jangka panjang terhadap lithium (22 tahun), tetapi memulai perawatan pada
usia <40 vs. ≥40 tahun.
• Mean eGFR secara signifikan lebih tinggi di antara peserta yang memulai lithium
pada usia yang lebih tua, dan risiko nilai eGFR yang rendah hampir dua kali lebih
besar di antara subyek yang lebih tua, meskipun paparan terhadap lithium serupa.
• Temuan ini menunjukkan bahwa efek penuaan lebih besar dari paparan lithium.
Bahkan, efek buruk dari lithium pada fungsi ginjal dapat terjadi pada usia yang lebih
tua.
• Tingkat penurunan eGFR rata-rata 0,92% per tahun dari pengobatan lithium, dan 19% lebih
tinggi di antara wanita dibandingkan pria
• Paparan pengobatan litium diperlukan setidaknya 6–10 tahun untuk dihubungkan dengan
penurunan eGFR yang signifikan.
• Konsentrasi serum urea (BUN) meningkat sebesar 1,41% / tahun, glukosa sebesar 0,787% /
tahun, dan kreatinin sebesar 0,724% / tahun — semua meningkat dengan paparan lebih
lama terhadap lithium dan seiring bertambahnya usia.
• bahwa rata-rata BMI meningkat 0,162% / tahun perawatan dengan lithium, dengan
peningkatan yang signifikan atas nilai-nilai dasar pada akhir tahun pertama paparan, tetapi
sedikit lebih sesudahnya (Tabel 3). Temuan ini menegaskan bahwa lithium dapat
berkontribusi terhadap penambahan berat badan.
• Mengurangi dosis lithium mungkin diharapkan untuk membatasi efek toksik seperti yang
didukung oleh temuan ini. Dosis litium dapat dikurangi dengan menggunakan kombinasi
dengan agen lain dengan efek penstabil mood, termasuk beberapa antikonvulsan atau
antipsikotik
• Memantau konsentrasi serum tingkat lithium relatif sering, terutama pada pasien usia lanjut.
Telah disarankan bahwa tingkat lithium harus dipantau setiap 3 bulan sejak bahkan satu
tingkat tunggal yang lebih tinggi dari 1,0 mEq / L dapat menghasilkan yang sederhana tetapi
signifikan penurunan GFR berlangsung setidaknya 3 bulan.
• Pentingnya pemilihan pasien yang tepat untuk pengobatan lithium jangka panjang,
mempertahankan mereka pada dosis efektif minimum dan konsentrasi serum harian
terutama untuk populasi yang lebih tua, dan pemantauan rutin untuk menilai kepatuhan
terhadap pengobatan yang diresepkan
 Keterbatasan
• Pertama, penelitian ini bersifat retrospektif. Namun, data klinis dikumpulkan secara
longitudinal di klinik khusus gangguan mood di mana pasien ditindaklanjuti secara
sistematis dan secara berkala, meningkatkan akurasi statistik dari informasi yang
dikumpulkan.
• Kedua, ukuran utama fungsi ginjal dalam penelitian ini adalah perkiraan GFR
berdasarkan konsentrasi serum kreatinin, dan bukan pada pemeriksaan independen
yang diverifikasi dari molekul tes eksogen. Rumus yang digunakan mungkin tidak
cukup mencerminkan tingkat filtrasi glomerulus pada konsentrasi kreatinin yang
sangat tinggi, seperti> 1,75 mg / dL.
• Ketiga, tidak memiliki kelompok pembanding tanpa pengobatan lithium.
 Kesimpulan
• Penelitian jangka panjang ini menemukan perubahan signifikan dalam fungsi ginjal dan pengukuran
metabolik lainnya yang berkaitan dengan pengobatan lithium karbonat jangka panjang yang diberikan untuk
mencegah rekuren gangguan bipolar.
• Penurunan eGFR setelah paparan yang berkepanjangan terhadap lithium (setidaknya 6-10 tahun) dan usia
lanjut, bersama dengan peningkatan konsentrasi serum kreatinin dan BUN, dan peningkatan kecil dalam
kadar glukosa dan BMI. Tidak ada kasus gagal ginjal berat atau stadium akhir yang ditemui, mungkin karena
pemantauan klinis yang ketat dan intervensi tepat waktu pada kasus dengan penurunan fungsi ginjal.
• Penurunan EGFR yang lebih besar di kalangan wanita dibandingkan pria. serta ketika pengobatan lithium
dimulai pada usia yang lebih tua.
• Faktor risiko penting untuk eGFR rendah termasuk jenis kelamin perempuan, tingkat litium serum yang lebih
tinggi, pengobatan lithium yang lebih lama, eGFR awal yang lebih rendah, dan komorbiditas medis, serta usia
yang lebih tua.
• Kesimpulan klinis yang baik adalah penurunan fungsi ginjal yang muncul dapat segera dideteksi dengan
pemantauan metabolik rutin, dan mungkin dimodifikasi oleh intervensi tepat waktu.