Abordaje citogenético y

citogenómico de pacientes
con discapacidad intelectual y
malformaciones congénitas
Blanca Vega
Flor Janampa
Liz Merida
Criss Ramos
Doris Bellido
Gladys Puch
• Discapacidad intelectual (DI):
alteración del neurodesarrollo, inicia
antes de los 18 años.
• Prevalencia 2-3% en la población
general.
• Determinado por CI < 70 puntos
• En pacientes <5 años: retraso global
del desarrollo o retraso psicomotor
(RPM).
• Definición mediante escalas de
Gesell: otorga un porcentaje del
desarrollo mediante la evaluación de
las áreas de lenguaje, motricidad,
psicosocial y adaptativo.
2 a 2.5%

0.3 a 0.5% 25 al 50% son de etiología genética

• Pacientes con
RPM o DI y
malformaciones
congénitas
asociadas.
• Anomalías
morfológicas que
se originan antes
de nacer (3%) y
provocan
pérdidas
gestacionales y
morbimortalidad
pediátrica.
 ETIOLOGIA
• La DI es de origen multifactorial, o por causas solo
ambientales o genéticas que lo condicionen.
• A nivel ambiental: Desnutrición durante el
embarazo, exposición a agentes físicos (radiaciones),
químicos (alcoholismo materno)o biológicos
(TORCH).
• En la etiología genética:
• Alteraciones cromosómicas: numéricas y
estructurales.
• Alteraciones monogénicas: existen más de 1200
entidades con DI.
• En los últimos años, se han identificado varios genes
como el FMR2, OPHN1, GDI1, PAK3,IL1RAPL,
TM4SF2, VCX-A, y ARHGEF6, los cuales también
pueden ser parte de la etiología del RPM o DI
sindrómico, autismo u otros defectos del
neurodesarrollo.
• El presente trabajo se enfoca en la primera parte de
la etiología genética, relativo al desbalance en el
genoma, ya sea por cambio en el número de
cromosomas o de número de copias de regiones
subcromosómicas.
ABORDAJE CITOGENETICO y CITOGENOMICO
En medicina genética la atención es personalizada que corresponde los
antecedentes familiares y el uso de esta información para la toma de decisiones
clínicas.
Esta información permite al especialista en genética efectuar una evaluación precisa
del riesgo de enfermedad en los familiares de los pacientes afectados
Actualmente, las causas de la DI son mejor conocidas; hasta la fecha se sabe que
sólo en el 40 a 60% de los pacientes con DI se conoce la causa genética, sin
embargo este porcentaje es menor cuando los pacientes presentan DI leve o
moderado y dismorfias se requiere realizar un abordaje integral del paciente:
 Procedimiento Médico
El médico genetista, realiza las entrevistas del tamizaje del paciente para emitir la orden del
examen genético luego de obtener un consentimiento firmado.
Para diagnosticar al individuo evalúa sus antecedentes familiares que puede influir en la
asistencia médica individual.
El especialista en genética evalúa el riesgo de padecimiento de trastornos complejos y no
complejos
 ANTECEDENTES FAMILIARES

GENOGRAMA es la representación gráfica de una constelación Familiar multi, generacional

(tres generaciones)

ECOMAPA es un instrumento que permite identificar rápidamente las interrelaciones

de la familia con el ambiente y el contexto sociocultural en el que se desenvuelve.
 ANTECEDENTES PRE NATALES y PERINATALES
Antecedentes Prenatal
Se inició en 1966, cuando Steele y Breg demostraron que era posible determinar la constitución cromosómica
de un feto mediante el análisis de las células del líquido amniótico en cultivo.
Señalar el numero de gestaciones
Señalar el numero de Abortos
Grupo Sanguíneo y Factor Rh
Diagnóstico Genético Preimplantacional
Consiste en el uso de técnicas de citogenética durante la fecundación in vitro para seleccionar embriones
carentes de una alteración genética específica, con el objetivo de su transferencia al útero.
 CAUSAS PERINATALES

CAUSAS POSNATALES
 EXPLORACION FISICA MINUCIOSA

Dismorfología Clínica
Es el estudio de las malformaciones congénitas que se reconoce en la exploración física que
alteran la configuración o la forma de una o más partes del cuerpo de un recién nacido
alteraciones genéticas por factores ambientales no genéticos. Anormalidades un número
variable suele observarse variaciones fenotípicas
 EVALUACION PSICOLOGICA
Determinación del Coeficiente Intelectual
Trastornos definidos por un desarrollo incompleto o detenido, caracterizado por el deterioro de cada etapa
del desarrollo y que contribuye al nivel global de inteligencia, sus manifestaciones clínicas, la adaptación al
medio
LEVE: CI entre 50-55 y 70
MODERADA: CI entre 35-40
GRAVE: CI entre 20-25
PROFUNDO: CI por debajo de 20-25
EVALUACION POR OTROS SERVICIOS

NO
1.- Sospecha de defecto estructural de SNC realizar TAC, USGT, DISGENESIA CEREBRAL y RMN
a.- Tomografía Axial Computarizada TAC.-

El análisis de los datos se realizó mediante el programa SPSS (versión 20.0.0, IBM Corp).
El diagnostico se realiza por placas neurológicas por imágenes.
b.- Ultrasonografía Transfontanelar (USTF)
Es una técnica no invasiva en la evaluación del cerebro neonatal y las diversas condiciones patológicas
que lo afectan.
 DISGENESIA CEREBRAL .-
Malformación cortical propiamente dicha que implica una génesis anómala del corte cerebral.
La hipotomia se asocia con malformación de otros órganos.
 RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR
Se utiliza un campo magnético, ondas de radio y una computadora para producir fotografías detalladas .
2.- SOSPECHA EN EL ERROR INNATO METABOLISMO.-
Es una enfermedad monogénica, de herencia autosómica recesiva. y son responsables de los fenotipos des
adaptativos propios de cada patología. Enfermedad de Zellweger.

3.- SOSPECHA DE HIPOTIROIDISMO PRUEBA TIROIDEAS.-

El hipotiroidismo congénito primario permanente (HC) aproximadamente 1 caso en 3 000 a 4 000 nacidos vivos.
Anteriormente la causa más común de retraso mental en los niños.
4.-SOSPECHO DE DEFECTO CROMOSOMICO.-
Se estima que el 50% -70% de los abortos son de anomalía cromosómica.
La trisomía como grupo causa el 25% de los abortos
Del 2 % - 3 % de parejas con abortos recurrentes tienen un reordenamiento cromosómico estructural.
5.- SOSPECHA DE SINDROME X FRAGIL O SINDROME DE RETT
El síndrome X frágil es una condición genética causada por mutación en el gen El CDKL5 está localizado en el
brazo corto del cromosoma X (Xp22): consta de 21 exones y codifica una proteincinasas que participa en la
migración y maduración neuronal BDNF (brain-derived neurotrophic factor) es una proteína imprescindible para la
supervivencia, maduración y plasticidad neuronal de todo el cuerpo
.
 OTRAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS

ALTERACIONES ESTRUCTURALES

PERDIDA DE UNA
DELECIONES
REGION DE UN

VARIACIONES
EN EL NUMERO
es la repetición de
DE GENES un fragmento de
DUPLICACIONE
cromosoma a
S continuación del
fragmento original
es un cambio
ESTRUCTUR estructural por el
ALES cual un segmento
INVERSIONES cromosómico
cambia de sentido
VARIACIONES dentro del propio
EN LA cromosoma
DISPOSICION
es el
DE GENES
desplazamiento de
TRASLOCACION un segmento de un
ES cromosoma a un
nuevo lugar en el
genoma.
CITOGENÓMICO
 MICROARREGLOS DE CGH
cohibridación del DNA a testar y el DNA control marcados con diferentes
fluorocromos a un soporte sólido que contiene fragmentos de DNA inmovilizados
(sondas)
síndrome de Wolf-Hirschhorn
VENTAJAS
 ANALISIS POR aCGH

Permiten el escaneo completo del genoma dando

como resultado la detección de alteraciones en el
número de copias (CNV).
La resolución es 10 veces más que estudios
convencionales y se logra detección de patologías
antes no definidas.
Su utilidad se ve en estudios de síndromes
asociados a delecciones cromosómicas y en
identificación precisa de marcadores
extracromosómicos.
 BASES DE DATOS UTILIZADAS

• OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

• UCSC Genome Browser.Base de datos de la
Universidad de California
• DECIPHER Database of Chromosomal
Imbalance and Phenotype in Humans using
Ensembles Resources
• ISCA International Standad Cytogenomic Array
consortium Databases
 ANALISIS POR aCGH

• Este análisis requiere de la experiencia del

genetista para poder asociar las características
fenotípicas con las funciones de los genes que
se encuentran en dosis anormales.
• Interpretación de CNVs que involucran genes
con función desconocida.
• Identificar variantes normales (polimorfismos)
no relacionados con el cuadro clínico del
paciente.
ANALISIS DE aCGH
 Cariotipo de la madre

Cariotipo del paciente

• En las alteraciones por microdelección y/o
microduplicación el espectro del fenotipo
puede atribuirse al mal funcionamiento de un
gen sensible a dosis (reducción de cantidad de
proteína secundaria a pérdida del gen o
ganancia de función a consecuencia de una
duplicación de gen o genes completos.
 ACTUALIZACION

Además de los estudios en CNVs, existe el análisis

de microRNAs (miRNAs) en pacientes con
discapacidad intelectual o retraso mental.
Los miRNAs son RNA cortos (20 a 23
nucléotidos)no codificantes que regulan la
expresión de ciertos genes mediante diversos
procesos, utilizando para ello la ruta de la
ribointerferencia.
COMO SE FORMA UN miRNA
• En la actualidad se sabe que estos
miRNA están implicados en una amplia
variedad de procesos del desarrollo y
que podrían tener una función en el
establecimiento de redes y en el ajuste
fino de la expresión génica en la célula.
• Los perfiles de expresión de los miRNA
están modificados en un gran número de
tipos cáncer y que la sobreexpresión
forzada de los miRNA podría conducir al
desarrollo de tumores.
• Existe trabajos publicados en células
animales que los miRNA reprimen la
expresión génica de cuatro formas
diferentes.
• Degradación de la proteína durante la
traducción
• Inhibición de la elongación de la traducción
• Terminación prematura de la traducción
(disgregación de los ribosomas).
• Inhibición de la iniciación de la traducción.
• Por último los miRNA pueden activar la
síntesis proteica en determinadas
condiciones.
• 90% de los genes humanos se regulan por
miRNAs
• 70% de miRNAs se expresan en cerebro
• Tienen función en el neurodesarrollo,
neurotransmisión, plasticidad
• Sináptica y crecimiento neuronal.
• Gracias a la bioinformática es posible
determinar su distribución en el genoma y
sus funciones en diferentes tejidos.
• En un reciente estudio de miRNAs en
población con DI, hubo un incremento
significativo de éstos en los en el CNVs
patogénicos reportados en el DECIPHER.
• Los miRNAs encontrados en CNVs de
novo, tienen mayor expresión en tejidos
cerebrales en comparación con los CNVs
comunes.
• Se concluye que pueden contribuir a la
etiopatogenia de la DI, tanto los miRNAs
de novo como los comunes.
• El porcentaje en pacientes con RPM o
DI asociado o no con malformaciones
congénitas y con cariotipo normal es
mayor que el detectado por
citogenética convencional.
• Los aCGH o loa microarreglos no
comparativos se están convirtiendo en
el estudio de primera elección para
pacientes con DI idiopática, alteraciones
del espectro, autista y múltiples
alteraciones congénitas.
• Al tener un diagnóstico de certeza
permitirá hacer un buen asesoramiento
genético para la familia, el riesgo de
recurrencia cuando es de novo es
generalmente bajo y permitirá
tranquilizar a los padres para futuras
gestaciones.
GRACIAS