Validación de limpieza en la

producción farmacéutica

Irma Ercolano
INAME
11/9/02
 Aspecto regulatorio

“Un producto se considera adulterado si ha sido

elaborado, empacado o almacenado en
condiciones no sanitarias
(incumplimiento de GMP), en las que pudo
haber sido contaminado con sustancias
extrañas, fueran o no perjudiciales para la
salud”.

Food, Drug & Cosmetic Acta, 1906

Irma Ercolano-INAME
 Evolución histórica

• “Los equipos deben ser mantenidos limpios y en

buenas condiciones” GMP Regulations/63
• “Los equipos deben estar diseñados de forma tal que
puedan ser limpiados en profundidad de acuerdo a
procedimientos escritos y almacenados secos y
limpios” GMP Regulations/90
• “ Un alto nivel de sanitización e higiene deberá ser
practicado en todos los aspectos de fabricación de
productos farmacéuticos, involucrando
personal,instalaciones, equipos, aparatos y
recipientes ... GMP, WHO/96

Irma Ercolano-INAME
 Aspecto regulatorio

Informe 32 OMS -Disposición 853/99

Validación
5.1.- ...Se debe prestar especial atención a la
validación del proceso de producción en todas
sus etapas, a los métodos analíticos
empleados y a los procedimientos de limpieza

Irma Ercolano-INAME
 Aspecto regulatorio:
Informe 32 OMS -Disposición 853/99

Equipos
12.9.-Deben seleccionarse instrumentos de
limpieza y de lavado que no constituyan una
fuente de contaminación
12.7.- El diseño de los equipos de producción
deberá ser tal que permitan la limpieza fácil y
completa, sobre la base de un cronograma fijo

Irma Ercolano-INAME
 Aspecto regulatorio:
Informe 32 OMS -Disposición 853/99

Equipos
12.10.- Los equipos de producción no deben
representar riesgo para los productos. Las
partes de los equipos de producción que
entran en contacto con los productos no deben
ser reactivas, aditivas ni absorbentes hasta tal
punto que puedan influir en la calidad del
producto

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 Aspecto regulatorio:
Informe 32 OMS -Disposición 853/99

Prevención de la contaminación cruzada y

bacteriana en la producción
15.11.- El riesgo de contaminación cruzada accidental
surge de la generación incontrolada de polvo, gases,
vapores,aerosoles u organismos provenientes de
materiales y productos durante las operaciones de
procesado, como también de residuos que quedan en
los equipos

15.12. g.- Se deben adoptar medidas técnicas y llevar a

cabo pruebas para verificar si quedan residuos en los
equipos

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 Validación de procesos

Es un programa documentado
que proporciona con un
alto grado de seguridad
que un proceso específico producirá una
forma farmacéutica que satisfaga
especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
FDA, 1983

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 Validación de limpieza

Debe establecer
evidencia documentada
que método utilizado limpia al equipo
consistentemente
de residuos, de productos, de agentes
microbianos y de sustancias de limpieza,
a niveles predeterminados
FDA
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 Tipos de validaciones

Validación

Hacia el futuro Hacia el pasado Ocasional

a largo plazo inmediato Retrospectiva Revalidación

Prospectiva Concomitante

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 Contaminantes potenciales
Un producto puede estar adulterado con
- material particulado
- residuos de producto de un lote anterior
- productos de degradación
- contaminación (cruzada) con un producto manufacturado
en el área
- agentes microbianos
- agentes de limpieza
- solventes residuales
- lubricantes
- materiales relacionados con el equipamiento

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 Principio del “Cleaning Continum”
Franja de variaciones
Limpieza automática
Equipo dedicado
Locales críticos
Equipos simples
Alto riesgo
Producto estéril
Productos sólidos
Productos solubles
Planta dedicada
Producción en campaña
Entrenamiento básico
“tren de equipos” simple
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Limpieza manual
Equipo no dedicado
Locales no críticos
Equipos complejos
Bajo riesgo
Producto no estéril
Productos líquidos
Productos insolubles
Planta no dedicada
Producción unitaria
Entrenamiento complejo
“tren de equipos” complejo
 Requisitos previos
Parámetros críticos para ser considerados al planificar el
proceso de validación

• Procedimientos operativos de la producción

• Equipamientos a ser utilizados
• Procedimiento de muestreo
• Límites de aceptabilidad con justificación técnica
• Metodología analítica validada
• Procedimientos de limpieza
• Programa de adiestramiento de personal
• Tiempo de validez de la limpieza
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 Requisitos previos

• Los procedimientos de validación deberán especificar

quién es el responsable de realizar y aprobar el
estudio de validación, los criterios de aceptación y
cuando se requerirá una revalidación

• El protocolo de validación deberá especificar en

forma detallada los procedimientos de muestreo
adoptados

• Los métodos analíticos a ser utilizados deben estar

validados y tener la sensibilidad adecuada
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 Requisitos previos

• Identificar los puntos críticos

• Establecer las áreas de superficie compartida (las que
se encuentran en contacto con el producto durante la
elaboración)
• Identificar los criterios de aceptación
• Desarrollar los procedimientos
• Entrenar al personal
• Establecer los métodos de pruebas
• Cálcular del factor de recuperación (Swab)

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 Consideraciones previas

Previamente observar
• Qué tipo de proceso se desarrolla
- proceso de lotes,
- proceso de campaña,
- proceso continuo
• Equipamiento afectado
- los equipos son multipropósito
- son utilizados para un solo producto

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 Consideraciones previas

• Qué materiales deben ser removidos:

principios activos, excipientes, detergentes, etc.
• Cuál es el proceso de limpieza : automático ó
manual?
• Qué parámetros físicos se deben evaluar?
• Cómo se hará el muestreo?
• Qué método analítico se utilizará?
• Cuánto residuo se permitirá?

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 Matriz producto-equipo

Es conveniente confeccionar una matriz preliminar

para determinar los productos involucrados en cada
equipamiento.

Esta matriz permitirá, realizar una evaluación para la

determinación de puntos críticos, facilitando así el
diseño del plan maestro de validación

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 Matriz producto-equipo

Equipo Prod A Prod B Prod C Prod D

molino X X X

mezcladora X X X

estufa X X

comprimidora X

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 Matriz producto-equipo
Las superficies que se considerarán puntos
críticos en la validación de la limpieza

Las que tengan contacto

directo con el producto

A las que el producto migre :

sellos, ventiladores,etc
De las que proviene migración: partes móviles
con lubricantes,etc.
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 Niveles de limpieza

 Procesos de limpieza que no requieren validación

Nivel 1: Cuando se trabaja en campaña, y los lotes
consecutivos se realizan sin paradas productivas
Nivel 2: Cuando se trabaja en campaña y los lotes
consecutivos tengan diferentes dosis

 Procesos de limpieza que requieren validación

Nivel 3: Cada lote presenta distintos activos químicamente
poco reactivos
Nivel 4: Lotes con activos distintos, muy reactivos, ó de alta
toxicidad ó de ventana terapéutica estrecha.
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 Niveles de limpieza
A partir de los resultados de la matriz, cada situación
de limpieza puede ser única.

Niveles 1-2 Niveles 3-4

Bajo riesgo Alto riesgo

Límites amplios Límites estrechos

Limpieza menos intensa Limpieza más intensa

Verificación visual Verificación analítica

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 Agentes limpiadores
• Son simples mezclas de componentes varios, como
álcalis, ácidos, surfactantes, agentes antifoam,
solventes orgánicos, otros.

• El grado de pureza de estos compuestos, favorecerá

el proceso de limpieza ( grado técnico, grado
reactivo, grado analítico, etc.)

• La naturaleza del agente de limpieza debe estar

documentada para asegurar que no se encuentra
presente en el equipo “limpio” (caso Barr-FDA)

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 Agentes limpiadores
• Agua Purificada:
-De alto poder disolvente
• Soluciones ácidas y básicas:
• - Producción de reacciones químicas
- Evaluar la susceptibilidad del equipo a las mismas
- Soluciones cáusticas cuando pudieran haber
endotoxinas presentes
• Solventes orgánicos:
-En caso de insolubilidad en medio acuoso
• Agentes comerciales:
-De uso específico, generalmente de composición
desconocida
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 Equipamiento

• Dedicados
Exclusivos para un producto ó una clase de
productos. Contaminación cruzada reducida
• No dedicados
Utilizados para una franja de formulaciones de
productos. Prevención de la contaminación cruzada
• Simples
Secundarios al proceso, utensilios. Procedimientos de
limpieza de uso general
• Complejos
Equipamientos críticos. Procedimientos de limpieza
específicos para el equipo

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 Equipamiento

• Equipos de proceso:
mezcladoras, tanques, tableteadoras, reactores, etc.
Método de limpieza específico

• Lineas / mecanismos de transferencia:

conectores, mangas. Se dificulta la visualización del
estado de limpieza. Se aconsejan líneas dedicadas

• Equipos de separación / filtros:

La naturaleza porosa de los mismos hace dificultosa
su limpieza. Altamente crítico

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 Equipamiento: diseño

• Los diagramas de flujo y de tuberías deben identificar

las válvulas presentes en sistemas grandes, como las
utilizadas en líneas de transferencia largas y sistemas
de limpieza en sitio (CIP)

• Los SOP´s deben incluir la limpieza de tales válvulas

• La limpieza de rutina y el almacenaje del equipo

deben evitar la proliferación microbiana. Se
establecerán los tiempos de validez de la limpieza

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 Atributos del producto

• Alto riesgo:
Materiales alergénicos, potentes ó de difícil remoción
• Bajo riesgo:
Productos de baja actividad farmacológica
• Alta caracterización:
Identificación, toxicidad y dosis terapéutica disponible
• Baja caracterización:
Dificultad de identificación y dosis terapéutica

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 Atributos de la formulación

• Productos sólidos:
Mayor variabilidad punto a punto del equipo
• Productos líquidos:
Distribución uniforme del principio activo. Mayor
facilidad de penetración en juntas, etc.
• Solubles:
Fácilmente removidos durante la limpieza
• Insolubles:
Removidos por acción física ó adición de agentes de
limpieza

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 Técnicas de limpieza
• Clean-out-of-place : COP
-En general, piezas pequeñas, se desmontan y son llevadas
a un área de lavado.
-La validación debe demostrar que los parámetros críticos:
temperatura de lavado, tiempo y material detersivo usado,
son adecuados para una limpieza efectiva
- Otros parámetros críticos: Posibilidad de contaminación
cruzada durante la transferencia de las piezas y
condiciones de almacenamiento antes de su uso
-Ventaja: se verifica durante el ensamblado de las piezas el
estado de las mismas

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 Técnicas de limpieza
• Clean-in-place : CIP

- Se trata de la limpieza de grandes partes del equipo

ejecutadas en el área de producción permanente del
mismo
- Los programas pueden ser automáticos ó manuales
Parámetros críticos:
- La reproducibilidad
- La limpieza de ciertos componentes no es posible sin
desmontaje
- Validación del sistema de control

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 Técnicas de limpieza

• Mediante Clean In Place, se realiza la limpieza del

equipo de proceso, recipientes, tuberías y dispositivos
en linea.
• La limpieza en CIP es esencialmente química.
• Los resultados dependen de:
• - tiempo de limpieza,
• - temperatura de lavado utilizada
• - concentración del agente limpiante.
• Generalmente, todo el proceso se realiza en forma
automatizada.

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 Técnicas de limpieza
• Clean-in-place : CIP

- Los programas automáticos permiten la limpieza del

equipo mediante ciclos previamente programados
Parámetros críticos:
- La reproducibilidad
- Condiciones del agua y soluciones de enjuague
(volumen, temperatura, ciclos, presión)
- La limpieza de ciertos componentes no es posible sin
desmontaje
- Validación del sistema de control ( hardware,
software, PLC)
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 Validación de un CIP
Se deberá considerar que:

• La relación : tiempo/temperatura/concentración,
debe demostrar ser efectiva para remover el
contaminante seleccionado.

• Que la solución de limpieza tiene contacto con

todas las superficies

• La efectividad del agente químico para el proceso

de limpieza

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 Validación de un CIP

Se deberá disponer de:

• - Fluxograma esquemático del proceso

• - Esquema de los tanques, filtros, paneles, de
transferencia y unidades recirculadoras
• - Documentación con especificaciones de instalación
• - Registros de instalación, inspección de soldaduras,
• - Procedimientos de pasivación química
• - Documentación del proceso de validación realizado

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 Técnicas de limpieza

• Manual
La limpieza del equipamiento debe realizarse por
operadores debidamente entrenados
Parámetros críticos
- Reproducibilidad
- Agua de lavado y calidad del enjuague
- Preparación y concentración de los agentes de
- La calidad de entrenamiento recibido por el
operador

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 Ciclo de limpieza
• Pre-enjuague: - Con agua común ó purificada para
remover la mayoría de los residuos
• - Lavado con agua alcalinizada caliente, para remover
residuos que no fueron eliminados

• Post- enjuague: - Con agua común ó purificada,

remueve solución alcalina y residuos
• -Lavado acídico caliente ó a temperatura
ambiente,neutraliza y desmineraliza las superficies

• Enjuague final: - Con agua purificada ó agua para

inyectables a 80°C, remueve restos de solución acídica y
residuos.

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 Ciclo de limpieza: otras variables

• Tiempo : entre la utilización del equipo y la limpieza

• Temperatura: de soluciones de limpieza y
enjuague
• Turbulencia: se deben cubrir todas las áreas del
equipo
• Selección del detergente: previamente
seleccionado en el programa de limpieza
• Concentración del detergente: debe estar
definido y documentado.

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 Técnicas de muestreo

1.- La elección de la técnica de muestreo dependerá

directamente de la naturaleza del residuo y del
diseño del equipo

2.- Se debe realizar sobre un esquema del equipo,

un diagrama de muestreo, indicando lugares que
serán sometidos a muestreo incluyendo los peores
casos

1 y 2 son necesarios para asegurar la confiabilidad

de los resultados

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 Técnicas de muestreo
• Swab (Hisopado)
• Solvente de enjuague
• Agua de enjuague
• Placebo
• Productos siguientes
• Monitoreo directo de superficies
• Coupon
• Combinación de algunos tipos (por ej el
swab se puede realizar seco ó humedecido
con agua u otro disolvente)
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 Técnicas de muestreo

Cada programa define los requisitos de

muestreo considerando la configuración del
equipo, dificultad de remover residuos,
solubilidad de los mismos, etc.

Métodos más utilizados

Swabbing Enjuague
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 Técnicas de muestreo

• Solución de enjuague : se mide directamente el residuo sobre

el agua de enjuague
• Ventajas:
- Se pueden muestrear un área de mayor superficie y sistemas
inaccesibles que no pueden ser desarmados fácilmente.
- No es invasivo y es aplicable a residuos de activo, excipientes,
agentes de limpieza y microrganismos
• Desventajas:
- El residuo puede ser insoluble ó puede estar ocluído en el equipo
- Incapacidad de detectar el lugar de ubicación de los residuos
- Los residuos pueden estar no homogéneamente distribuidos
- Pueden dar falsos negativos, por los volumenes utilizados, el residuo
al ser diluído puede no ser detectado por los métodos analíticos
utilizados
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 Técnicas de muestreo

Swab ó Hisopado
Es uno de los más aceptados cuando la superficie es de fácil
acceso y cuando los residuos necesitan una acción físico-
mecánica para ser removidos.
• Ventajas
- Económico
- Adaptable a una gran cantidad de superficies
• Desventajas
- Invasivo, puede dejar fibras
- Limitado para áreas complejas y de difícil acceso
- El material del swab, puede interferir en la recuperación y
especificidad del método

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 Técnicas de muestreo

• Hisopado (Swabbing)
1 2 3 4 5

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 Swabbing

Porcentaje de recuperación:

cantidad detectada x 100

% de recuperación= ___________________
cantidad total muestreada

Recuperación compuestos Solubles:99,9%

Insolubles: 60-70%

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 Residuos contaminantes

Teoría de la dispersión : Estudio del producto

elaborado a posteriori de la limpieza

Mejor caso: - El residuo contaminador es dispersado

uniformemente en el producto siguiente.
- El residuo tiene bajo potencial de efecto adverso

Peor caso: - El residuo contaminador se encuentra

concentrado en una ó varias dosis del producto
próximo

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 Residuos contaminantes

Teoría de la dispersión: Estudio del equipo a ser

limpiado

Mejor caso: - La distribución del contaminante sobre

la superficie del equipo es uniforme.
- El muestreo de cualquier punto proveerá una
adecuada evaluación.
Peor caso: - La distribución del contaminante no es
uniforme
- Se requiere un muestreo cuidadoso

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 Niveles de residuos contaminantes

• LTD (Lowest Therapeutic Dose) Baja Dosis Terapéutica

• TIEL( Toxicologically Insignificant Exposure Limit) Límite

de Exposición Toxicológica Insignificante

• PIEL ( Pharmacologically Insignificant Exposure Limit)

Límite de Exposición Farmacológico Insignificante

• NOEL (No Observable Effect Limit) límite de efecto no

observable

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 Niveles de residuos contaminantes

Según los resultados de estudios toxicológicos y

farmacológicos
- los principios activos en general presentan ninguna ó
muy poca actividad a 1/10 de la dosis normal.
- (Dosis) los principios activos potentes presentan
ninguna ó muy poca actividad a 1/1000 de la dosis
normal
- (Adulteración) no más de 10 ppm de un producto
puede estar presente en otro producto
Se realizan los cálculos con todas las posibilidades y se
selecciona el más estricto

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 Métodos analíticos

En la elección del método para validar un proceso de

limpieza de deben considerar:

• Naturaleza del residuo a ser analizado

• Método de muestreo
• Sensibilidad y selectividad del método
• Tipo de agente de limpieza utilizado
• Equipamiento de producción

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 Análisis de residuos contaminantes
• Un programa de limpieza es efectivo si el residuo detectado
es inferior ó igual al límite impuesto.

Si no se detecta residuo alguno, es conveniente evaluar :

1. - el método de muestreo realizado para confirmar que es
representativo.

2. - el método analítico utilizado para verificar que cumple con la

sensibilidad requerida.

3. - desafiar el método analítico en combinación con el de

muestreo para demostrar que los contaminantes pueden ser
recuperados de la superficie del equipo.

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 Detección residual
• Inspección visual

• Se utiliza como paso previo a otras determinaciones

• Se acopla con luz UV cuando el contaminante
absorbe
• Para lugares de difícil acceso se utilizan fibras
ópticas, videocámaras
• Ventaja: el observador puede detectar gran cantidad
de residuo acumulado
• Desventaja: No es específico

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 Detección residual

Los más métodos analíticos más usuales son:

• pH: usado cuando los residuos presentan propiedades
ácidas ó básicas
• Ventajas :
- directo,
- adaptable al monitoreo “online”
- Rápido y económico
• Desventajas:
- No es específico, usado para sustancias solubles en agua

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 Detección residual
• Método analítico: HPLC
Es uno de los métodos más utilizados
La incorporación de otros detectores amplió el rango de
aplicabilidad ( no es imprescindible la existencia de
grupos cromóforos en la molécula en estudio para su
detección)
• Ventajas: altamente específico y sensible
- Altamente cuantitativo
- Se puede usar con los solventes orgánicos provenientes
del swab
- Los ensayos son automatizados y reproducibles
• Desventajas: el tiempo de análisis es largo
- es relativamente caro

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 Detección residual
• Carbono orgánico total (TOC)

El residuo + agente oxidante (HCO3)-

Desventajas :
1. Inespecífico
2. El residuo debe ser soluble en agua
Ventajas
1. Altamente sensible (50 ppt ; 50 partes de carbón
por 1.000.000.000.000 partes de solución)
2. Alternativa: asumir la detección del carbón como
proveniente del producto más crítico

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 Detección residual
• Otros métodos analíticos utilizados:
1. Titulación: para control de activos y agentes de
limpieza)
2. Análisis gravimétricos: utilizados en equipos grandes ,
dedicados a la producción de un solo ingrediente
activo, y que probablemente habrá un solo residuo
potencial
3. TLC
4. Absorción atómica
5. FTIR
6. Conductividad
7. Espectrofotometría UV
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 Detección residual

• Para procesos biológicos son utilizados :

• Bioluminiscencia: muy sensible y reproducible. Difícil de
validar y puede no dar resultados precisos en el caso de
proteinas desnaturalizadas. Es costoso

• ELISA: basado en la relación antígeno-anticuerpo. Típicamente

utilizado para análisis de residuos de proteinas en procesos
biotecnológicos. Presenta las mismas ventajas y desventajas
que Bioluminiscencia

• Electroforesis capilar: aplicado en biotecnología y evaluación

de residuos de proteinas, aminoácidos y agentes de limpieza
• Es sensible, altamente cuantitativo y costoso
Irma Ercolano-INAME
 Límites y criterios de aceptación

• Considerar

• Niveles de dosaje terapéutico

• Toxicidad del material residual
• Solubilidad de los potenciales residuos
• Carácterísticas de los productos y su utilización
• La naturaleza de otros productos fabricados en el
mismo equipamiento
• El tamaño de lote de otros productos fabricados en
el mismo equipamiento

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 Límites y criterios de aceptación

• Factor de seguridad (FS): fracción de la dosis

terapéutica presente en los productos
subsiguientes
______________________________________
Forma farmacéutica FS
_______________________________________
Intravenoso...................1/100.000 a 1/10.000
Oftálmico.......................1/10.000 a 1/5.000
Orales............................1/1.000 a 1/100
Tópicos..........................1/100 a 1/10

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 Cálculos de los límites

• Basados en la dosis terapéutica mínima

Producto A, comprimidos, dosis mínima 100mg (activo)
Factor de seguridad (FS)= 1/1.000

El próximo producto B no deberá contener más de:

100mg x 1/1.000= 0,1 mg por dosis diaria

Próximo producto: B, máximo dosis diaria 1.000mg

(10 comprimidos de 100mg), tamaño de lote 300 kg
0,1 mg/1.000 mg =x mg/ 300 . 106 = 300.000 mg en
todo el proceso de manufactura y equipamiento

Irma Ercolano-INAME
 Cálculo de los límites
• Basados en la dosis terapéutica mínima (cont)

Aplicando el “worst case”, se realiza el cálculo con el

tamaño de lote mínimo y mayor dosis diaria
Tamaño de lote 100 kg
Dosis terapéutica diaria 1.500 mg

Cálculo= 0,1 mg /1.500 mg =x mg /100 kg

6,667 mg
• En el 1er. Caso se deberá realizar el cálculo para cada
producto subsiguiente.
• En el “worst case” no es necesario.

Irma Ercolano-INAME
 Verificaciones

período de validez de la limpieza

prevención de
Puntos críticos contaminación
microbiana

especificidad y sensibilidad
del método analítico
límites de aceptabilidad adoptados

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Documentación: Componentes del plan maestro de
validación

A.- Calificación del equipamiento

• Calificación de instalación (IQ)
• Calificación operativa (OQ)
• Programa de calibración
• Programa de mantenimiento preventivo
B.- Validación del proceso productivo
B.1.- Validación de limpieza del equipamiento
D.- Validación del proceso de empaque
D.1.- Validación de limpieza del equipamiento
Irma Ercolano-INAME
 Protocolo de validación de limpieza

El protocolo es el plan experimental seguido para

demostrar la capacidad del proceso de limpieza.
• Introducción
• Objetivo
• Alcances
• Responsabilidades
• Requerimientos regulatorios
• Análisis de riesgos
• Fluxograma del proceso
• Listado de los equipos y partes principales (críticas
para la limpieza)

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 Protocolo de validación de limpieza

• Listado de SOP´s relacionados

• Listado de productos elaborados (formulación, datos de
solubilidades, potencia y toxicidad)
• Lista de agentes de limpieza y especificaciones
• Preparación de la solución de limpieza
• Descripción del método de limpieza propuesto
• Parámetros críticos (temperaturas, velocidad de flujo de las
soluciones (CIP), condiciones de secado, condiciones de
almacenamiento
• Planos y métodos de muestreo
• Criterios de aceptación
• Resultados
• Parámteros de revalidación
• Conclusiones
Irma Ercolano-INAME
 Aspectos microbiológicos

- Los sistemas no son estériles y factores como

humedad, nutrientes y otros pueden permitir el
desarrollo de microorganismos

- El uso de agua purificada ó acídica, reduce cualquier

capa sobre el equipo que pueda atraer crecimiento
microbiológico

- Se debe secar el equipo completamente

Irma Ercolano-INAME
 Aspectos microbiológicos
Las partes críticas por ser más vulnerables al
crecimiento microbiano son:
- superficies rugosas del equipo
- zonas de ensamblaje
- juntas
- válvulas
- bombas
- lineas de transferencia
- filtros
- agitadores

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 Categorización

Se puede agrupar en las categorías

grupo de Alto Volumen

grupo de Productos
grupo de Equipos
grupo de Agentes Limpiadores
grupo Métodos de Limpieza

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 Categorización
grupo de alto volumen
producto que se elabora
con mayor frecuencia.

grupo de productos
- el más difícil de limpiar
- el material menos soluble
considerar al principio
activo como excipientes

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 Categorización
grupo de equipos
equipos
de similares funciones
grupo de agentes
limpiadores
el uso de pocos agentes
reduce el trabajo de
determinación de residuos.
Se trabaja con
el más insoluble (worst case)
Irma Ercolano-INAME
Estableciendo prioridades

Los menos solubles

Los más tóxicos
Menos solubles y más tóxicos
Los de una misma familia
Productos nuevos
Todos los productos

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 Protocolo de validación de limpieza
Indicar
• Método de muestreo
• Diagrama esquemático del equipo en el que se
indican los lugares donde se realizan las tomas de
muestras
• Detallar el procesamiento de las muestras
El protocolo también debe contener:
• Volumen de enjuague
• Áreas específicas muestreadas
• Número de hisopos
• Identificación de las muestras y transporte al área
analítica
Irma Ercolano-INAME
 Métodos analíticos
Debe responder a las características del
• Residuo específico
• Tipo de muestra
• Límite de aceptabilidad que depende de :
1. Potencia
2. Toxicidad
3. Residuos potenciales

Irma Ercolano-INAME
 Estrategia de validación

Etapa I

1.- Evaluar la solubilidad

de los distintos
activos con los que se opera
en el equipo en estudio
2.- Considerar las dosis máximas-mínimas de los
mismos

Irma Ercolano-INAME
 Estrategia de validación

Etapa II

3.-Realizar una tabla comparativa:

toxicidad, solubilidad y
dosis máxima y mínima

4.-Seleccionar el camino crítico

desfavorable (elegir el “peor caso”: mínima
solubilidad, mínima dosis y máxima toxicidad)

Irma Ercolano-INAME
 Estrategia de validación

Etapa III

5.- Evaluación de los puntos críticos

de limpieza del equipo

6.- Sobre un esquema del equipo, definir los

puntos de toma de muestra

Irma Ercolano-INAME
 Estrategia de validación

Etapa IV

Toma de muestra para controles químicos y

microbiológicos (hisopado)
Validación de los métodos analíticos
y establecimiento de:
- límite de detección (LD)
- límite de cuantificación (LC)
Determinación del “factor de recuperación”
Cálculo de la superficie total del equipo
Irma Ercolano-INAME
 Estrategia de validación

Etapa V

Definidos los agentes de limpieza

a utilizar y la secuencia de uso

Definidos LD y LC , describir el método de

analítico utilizado y documentarlo

Establecer los SOP´s correspondientes y documentar en

el protocolo de validación

Irma Ercolano-INAME
 Estrategia de validación
Procedimiento Operativo Standard
• Objetivo:
• Aplicación: (CIP)
• Frecuencia:
• Procedimiento: ejemplo, para “peor caso”
• 1.- aspiración del equipo para eliminar el grueso del
residuo de formulación
• 2.- aplicar detergente de pH ácido ó básico, de
acuerdo a la estructura del principio activo
• 3.- lavar con agua
• 4.- enjuagar con agua
• 5.- aplicar alcohol
• 6.- secar
Irma Ercolano-INAME
 Documentación
La cantidad de documentación necesaria variará según:

-la complejidad del sistema y el proceso de limpieza

-la capacidad y entrenamiento de los operadores

- niveles de residuos encontrados después de la

limpieza de prueba

- variabilidad de los resultados de prueba

Irma Ercolano-INAME
Validación de limpieza: consideraciones

• Pruebas indirectas como medición de la

conductividad pueden ser utilizadas como
monitoreo de rutina una vez que un proceso
de limpieza ha sido validado

• Considerar de importancia los productos de

degradación que se generan a partir de los
activos, especialmente con los esteroides

Irma Ercolano-INAME
 Errores frecuentes
• Un error común asociado con la sensibilidad,
considerar a “ no se detecta” igual a cero, sin
verificar la sensibilidad del método analítico
• El método analítico no está validado
• No se calcula el porcentaje de recuperación
• Los límites adoptados no tienen justificación técnica
• No se conoce la composición de los agentes de
limpieza
• Se desconoce la mínima dosis de activo que puede
desencadenar reacciones adversas (en
farmoquímicos)

Irma Ercolano-INAME