Pembimbing:

Dr. dr. Pugud Samodro, Sp.P(K)EMD, FINASIM

Disusun oleh :
Denni Marvianto
G4A016106

SMF ILMU PENYAKIT DALAM

RSUD PROF DR.MARGONO SOEKARDJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2018
 Sejarah Metformin
• Abad pertengahan di Eropa  Gallega officinalis
digunakan sebagai obat tradisional utk diabetes
• 1800  Gallega officinalis kaya akan guanidine
• 1918  guanidine memiliki efek menurunkan
glukosa darah, namun sangat toksik -- Watanabe
• 1929  penemuan dimethylbiguanide
(phenformin & metformin) – Slotta & Tschesche
• 1970  phenformin dilarang beredar karena
tingginya kejadian asidosis laktat
Gallega officinalis • Setelah 60 tahun lebih digunakan, metformin
terbukti aman dan terjangkau untuk digunakan
sebagai pengobatan diabetes tipe 2.
 Mekanisme Utama Kerja Metformin
• Menurunkan produksi glukosa hepar
(↓glukoneogenesis)
• Meningkatkan sensitivitas insulin
 Bagaimana Metformin Menurunkan
Produksi Glukosa Hepar ??
• Melalui Aktivasi AMPK secara langsung
• Melalui inhibisi mitochondrial respiratory chain
complex 1 (MRC1) dan AMP deaminase
• Melalui inhibisi mitochondrial glycerol 3 phosphate
dehydrogenase dan mempengaruhi komunikasi
usus-otak
 Apa itu AMPK ??
• AMPK = AMP-activated protein kinase
• AMPK adalah suatu enzim yang berperan penting dalam
keseimbangan energi sel dengan cara mendeteksi
perubahan konsentrasi AMP/ADP terhadap ATP.
• AMPK  teraktivasi ketika kadar energi seluler rendah
• AMPK  mendorong perubahan dari ATP-consuming
anabolic pathway menjadi ATP-producing catabolic
pathway dengan cara menstimulasi uptake glukosa, utilisasi
dan oksidasi asam lemak, serta menurunkan produksi
glukosa hepar.
 Metformin
mengaktivasi
AMPK
 Metformin menginhibisi mitochondrial respiratory
chain complex 1 dan AMP deaminase
• Metformin menghambat konsumsi oksigen mitokondria
• Efek metformin terhadap rantai oksigen mitokondria 
penurunan jumlah ATP  peningkatan jumlah AMP
• Metformin hambat AMP deaminase  peningkatan
AMP
• Peningkatan jumlah AMP  hambat adenylate cyclase
 menurunkan jumlah cAMP  hambat
glukoneogenesis
 Metformin menginhibisi mitochondrial
glycerol 3 phosphate dehydrogenase
• Metformin menghambat aktivitas enzimatik
mG3PDH, sehingga menghamat transport NADH
dari sitoplasma ke mitokondria
• Penghambatan mG3PDH akan mengakibatkan
peningkatan jumlah NADH dan penurunan NAD⁺ 
tidak tersedia NAD⁺ untuk mengubah laktat
menjadi piruvat  hambat produksi glukosa
Metformin mempengaruhi mempengaruhi
komunikasi usus-otak
• Duca dkk (2015)  efek penekanan produksi
glukosa hepar oleh metformin terjadi sebagian
melalui gut-brain-liver axis.
 Metformin Meningkatkan Sensitivitas
Insulin
• Individu obes/diet tinggi lemak  perubahan
komposisi mikrobiota usus  peningkatan produksi
Lipopolisakarida (LPS)  LPS diabsorpsi masuk ke
dalam darah  aktivasi NF-kB & PTEN resistensi
insulin
• Metformin meningkatkan sensitivitas insulin dengan :
– Mengubah komposisi mikrobiota usus
– Menjaga integritas intestinal barrier
– Mencegah aktivasi dan ekspresi NF-kB dan PTEN
 Kesimpulan
• Metformin  menurunkan produksi glukosa hepar & meningkatkan sensitivitas
insulin
• Metformin menurunkan produksi glukosa hepar melalui :
– Aktivasi AMPK
– Inhibisi mitochondrial respiratory chain complex 1 dan AMP deaminase
– Inhibisi mitochondrial glycerol 3 phosphate dehydrogenase dan mempengaruhi
komunikasi usus-otak
• Metformin meningkatkan sensitivitas insulin dengan :
– Mengubah komposisi mikrobiota usus
– Menjaga integritas intestinal barrier
– Mencegah aktivasi NF-kB dan ekspresi PTEN
• Mayoritas kerja metformin dalam menurunkan glukosa darah diperantai melalui
AMPK