CLASE 1
Generalidades - Dolor
FISIOPATOLOGÍA
Del latín
physiología : Funcionamiento
pathology : Enfermedad
“ La FP es la base fundamental
del Diagnóstico Clínico”
“ Las medicinas serán bien utilizadas cuando el
médico comprenda la naturaleza, qué es el hombre,
qué es la vida y qué son el estado físico y la salud.
Conociendo bien estos aspectos se conocerán sus
opuestos. Entonces sabrán bien cómo diseñar un
remedio”
La fisiopatología:
DOLOR SOMÁTICO Y
NEUROPÁTICO
DEFINICIÓN DE DOLOR
“una experiencia sensorial y
emocional desagradable
asociada a una lesión tisular
real o potencial”
Los antiguos peruanos, entre 700 y 400 a.C. masticaban coca con
alcalinos, con lo que notaron un adormecimiento de la lengua que
llamaron kunka sukunka , considerándolo como un regalo de los
dioses, ya que producía “satisfacción al hambriento, vigor al
cansado y olvido de las miserias al desdichado” .
EL DOLOR
CATEGORIAS:
Muchas dolencias del cuerpo ,
sino la mayoría generan dolor.
El dolor constituye un
mecanismo de protección.
El GLUTAMATO es el
neurotransmisor más
probable para las fibras Aδ
de dolor rápido.
La sustancia P, el
neurotransmisor mas
Fibras Aβ para receptores probable para las fibras tipo
tactiles , esta involucrado C de dolor lento crónico.
en la percepción del
dolor por las fibras Aδ.
TRANSMISION
DEL DOLOR
DESDE LA
MEDULA ESPINAL
HASTA EL
TRONCO
ENCEFALICO
Via del dolor agudo -----haz
neoespinotalamico
Via del dolor cronico
-----haz
paleoespinotalamico.
VIAS ESPINALES
Y
SUPRAESPINALE
S DEL DOLOR
SISTEMA
DE
ANALGESIA
DEL
ENCÉFALO
Y DE LA
MÉDULA
ESPINAL
Es el dolor en una
parte del cuerpo
bastante alejada del
tejido que lo origina
Dolor
referido
Somático Neuropático
Similar a otros en la Inhabitual, distinto
experiencia del paciente
Características
Mecanismos periféricos
Mecanismos centrales
La glía y su relación
Quimiocinas y dolor neuropático
MECANISMOS PERIFÉRICOS
Prostaglandinas endoperoxido
H2 sintetasa
LEUCOTRIENOS Y LIPOOXIGENASA
VASODILATACION/VAS Vaso constricción renal
OCONSTRICCION Disminución de la
BRONCOCONSTRICCIO barrera mucosa
N gástrica
PRODUCCION DE
MOCO GASTRICO
(inhibidores irreversibles)
-Inhibición de la motilidad uterina
-Inhibición de la función renal mediada por
COX-3
Inhibicion de prostaglandinas
Efecto analgesico
Toxicidad hepatica
Efecto en snc
horas
OPIOIDES
Mu: Analgesia supraespinal, miosis, depresión respiratoria,
dependencia
física y euforia. (mu1: analgesia supraespinal; mu2:
depresión respiratoria)
Delta:
Analgesia supraespinal, actividad sobre músculo liso
gastrointestinal
vasomotora
EQUIVALENCIAS
Opioide Comp. morfina
Metadona 1
Oxicodona 1/3
Hidromorfona 5
Meperidina 1/4
tramadol 1/6
Codeína 1/6
hidrocodona
Tramadol:
El tramadol es un opioide sintético débil del receptor
mu (μ) que también inhibe la reabsorción de
noreprinefina y serotonina.
Este analgésico se administra típicamente en dosis
de 50 mg cada 4 a 6 horas.
Los estudios comparativos del tramadol y morfina
muestran equivalencias que varían de 6-10:1 (6-10
mg de tramadol equivalen a 1mg de morfina).
La dosis máxima de tratamiento por día es de
400mg y 300 mg en pacientes con falla renal.
OXIDO NÍTRICO y DOLOR
ON es un gas
Oxido de nitrógeno (II) o
monóxido de nitrógeno
Gas incoloro y poco soluble
Altamente inestable en el aire
ya que se oxida rápidamente
en presencia de oxígeno
convirtiéndose en dióxido de
nitrógeno.
Se la considera también como
un radical libre.
DESARROLLO HISTÓRICO
años 70 del siglo XX Ferid
Murad nitratos utilizados en el
Angina de pecho :liberan
monóxido de nitrógeno en
condiciones fisiológicas
,relajación
1987 : cuerpo humano
produce NO a partir : arginina
cerebro : monóxido de
nitrógeno: neurotransmisor
premio Nobel a Robert
Furchgott, Ferid Murad y Louis J.
Ignarro en 1998.
PRODUCCIÓN DE NO
síntesis de NO : enzima óxido nítrico sintasa (NOS)
a partir del aminoácido L-arginina : produce NO y L-
citrulina
NO es producido por una amplia variedad de cel
epiteliales, nerviosas, endoteliales e
inflamatorias
Según su localización se han nombrado tres
isoformas de NOS
el Neuronal (nNOS, NOS1)
el Inducible (iNOS), NOS2)
y el Endotelial (eNOS, NOS3)
NO resultante , es químicamente inestable, su vida media
oscila entre los 5 y 50 segundos en dependencia de factores
locales.
NO es sintetizado por las células endoteliales, macrófagos y
cierto grupo de neuronas del cerebro
NO en las células endoteliales de los vasos sanguíneos
funciona como regulador paracrino
difunde al interior de las células musculares lisas, donde induce
la producción de GMPc
Produce : relajación en la musculatura con vaso y
broncodilatación.
macrófagos sintetizan NO para destruir los microorganismos
fagocitados
producción de NO
estimulada por IL1 y el
TNF
mediante el aumento de
la transcripción
intracelular de la enzima
OxidoNítricoSintetasa
(NOS)
productos estables
los nitritos (NO2) y
nitratos (NO3)
cuantificación de estos
para determinar " in vivo "
e "in vitro" la actividad de
iNOS
La isoforma constitutiva NOSc
es Calcio - calmodulina dependiente
produce NO por períodos cortos ( picomoles )
respuesta a : autacoides (Bradicinina), neurotransmisores
(acetilcolina), estímulos físicos como la tensión sobre la
pared vascular y el ejercicio físico
aumentan el Ca intracelular
enzima citosólica , no cocorticoides.
se localiza en:
endotelio vascular, sistema nervioso central (SNC), Sistema
Nervioso Periférico (SNP), plaquetas y médula espinal.
responsable del tono vasodilatador fisiológico que
participa en la regulación de la perfusión tisular.
La isoforma inducible iNOS
molécula efectora en procesos inmunológicos
se induce después del contacto con macrófagos, células del
endotelio vascular, células musculares lisas vasculares,
miocitos, hepatocitos y otros tipos de células con citocinas
como TNF-, IL-1 e IFN-ganma o con productos bacterianos
como el LPS y el ácido lipoproteico de algunas bacterias G (+)
Su inducción es inhibida por los glucocorticoides.
período no menor de seis horas para que se exprese la enzima
y de seis a doce horas para que pueda detectarse
produce NO por largos períodos y en cantidad mil veces
superiores a la producida por la NOSc nanomoles.
se localiza en el citosol y es independiente de calcio
FUNCIONES DEL ÓXIDO NÍTRICO
ES AMBIVALENTE
citostosis en las células productoras de ON
citólisis en sus células blanco
barre estos radicales libres de oxígeno (efecto protector)
apoptosis en células tumorales, macrófagos activados y células
endoteliales.
inhibe la permeabilidad a la albúmina
factor antiadhesivo al endotelio para las plaquetas y leucocitos
Regula vasodilatación
regula la expresión de células musculares lisas vasculares,
antiagregante plaquetario
evita la adhesión leucocitaria local.
ROL DEL OXIDO NÍTRICO EN LA SEPSIS
disminución de la contractilidad miocárdica
potencializa la acción de las citocinas
proinflamatorias (FNT alfa, IL-1, e IL-2)
función protectora en el hígado
Modifica flujo sanguíneo hepático
mejore la irrigación a este nivel
lo protege contra las sustancias vasoconstrictoras
interviene en la gluconeogénesis.
ON EN TRACTO GASTROINTESTINAL SEPTICO
ON depende de su tejido intrínseco intestinal, de los neutrófilos,
monocitos y de la reducción del nitrato gástrico intestinal
intestino se encuentran las 2 enzimas (a inducible sólo se activa
frente al estímulo inflamatorio)
Durante la inflamación se liberan grandes cantidades de este NO
y producen hiperemia de la mucosa y disfunción de la barrera
intestinal
regula la peristalsis intestinal y la acción de los
neurotransmisores del sistema nervioso entérico
protege a la mucosa intestinal
efectos beneficiosos se deben fundamentalmente al
mantenimiento de la perfusión de la mucosa intestinal, inhibición
de la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio del
mesenterio y a la inhibición de la agregación y adhesión
plaquetaria.
RADICALES LIBRES
coexistencia de uno o más electrones no pareados
en sus órbitas más externas ( muy inestables)
principalmente, por el metabolismo del oxígeno y
nitrógeno(metabolismo del óxido nítrico)
Las especies de radicales libres de oxígeno (ROS)
superóxido, peróxido de hidrógeno, radical oxígeno y los
grupos hidroxilo (OH).
Las especies reactivas de nitrógeno
peroxinitrilo y el óxido nítrico, ( el primero durante la
hipoxia y causa lesiones por reperfusión )
RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO
se producen, la mayor parte, en los leucocitos y la cadena
respiratoria mitocondrial, para señalización intercelular y
como mecanismo de defensa
RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL NITRÓGENO
siempre se producen en estado de óxido-reducción
anormal, con un endotelio enfermo y con problemas de
perfusión
la mayor parte de sus efectos son mortales.
no sólo preserva la lesión endotelial, sino que prácticamente la
multiplica, lo que hace que permanezca un estado proaterogénico
y protrombótico
incremento del factor de riesgo cardiovascular coexistente
en otras enfermedades
APROXIMACIÓN A LA TERAPEUTICA
ESTEROIDES EXÓGENOS
regulación de la liberación del ON
se relaciona con el balance de la respuesta entre las
citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
SUSTANCIAS QUE INHIBEN LAS ENZIMAS ÓXIDO
NÍTRICO
sintetasa tanto constitutiva como inducible
aumentan la presión arterial en los pacientes con
shock séptico,
No ha demostrado reducir mortalidad
INHIBIDORES DE LA NOS
N- super(G)- monomethyl- L- arginina(L-NMMA)
N-super(G)- nitro- L-arginina methyléster (L-Name)
Revierten hipotensión causada por LPS, TNF-, IL-1 e
IL-2
análogos de la L- arginina tienen dos posibles
inhibición competitiva del sustrato o la reducción del
sustrato L- arginina.
El L- Name
inhibidores reversible más activo en modelos "in
vivo“
RECORDAR
“EL DOLOR ES UNA EXPERIENCIA
SUBJETIVA”
VIDEO DEL DOLOR
RESUMEN
CONCLUSIONES
Las modificaciones fisiológicas que se producen en situaciones de dolor
crónico conducen, todas ellas, a un INCREMENTO MUY IMPORTANTE
DE LA INFORMACIÓN NOCICEPTIVA transmitida a los centros
superiores del SNC.