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CARDIOTONICOS o

GLUCIDOS CARDIACOS o
DIGITALICOS
DR.JOSE M. NOVOA PIEDRA
DOCENTE DE FARMACOLOGIA
UNIVERSIDAD DE CHICLAYO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA : ICC
ICC : cursa con GC disminuido : inadecuada
oxigenación del organismo.
•ICC : es una alteración grave con mortalidad de 50% a
5 años.
•Se creía que ICC se debía a alteración de
ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN-CONDUCCION, pero implica :
reflejo barorreceptores, SN Simpático, Sistema Renina-
angiotensina-aldosterona y muerte de células cardiacas.
•Investigación clínica : demostró que Tt dirigida a
órganos blancos no cardiacos es mejor que uso de
Cardiotónicos inotrópicos (Digitalicos )
CADIOTONICOS :
•Su efecto terapeútico principal en ICC : es
aumentar la contractibilidad cardíaca sin consumo
de O2 (en tratamiento a largo plazo hay duda de su
benefício).
•Tienen un margen estrecho de seguridad y se
requieren en ICC inotrópicos poco tóxicos.
CONTRACTIBILIDAD CARDIACA :
•Está dado por procesos que conducen al
movimiento de filamentos de actina, miosina en la
Sarcómera Cardíaca.
Contractilidad
INTERACCION DE Ca++ +
SISTEMA ACTINA-TROPONINA-
TROPOMIOSINA

LIBERA LA INTERACCION
ACTINA-MIOSINA

CONTRACCION
B) Cantidad de Ca++ liberada por Reticulo Sarcoplásmico:
DESENCADENA
Aumento minimo
de Ca++
LIBERACION DE Ca++ y
apertura de canales de Ca++
en la menbrana del RS

Activa el Complejo actina- Depende del Ca++


Troponina-tropomiosina almacenado en RS

CONTRACCION
FACTORES QUE PUEDEN SER BLANCO DE
ACCIONES TERAPEUTICAS

A) Sensibilidad de las proteínas contráctiles al ca++:


- La relación de acortamiento de las miofibrillas
cardíacas Vs la concentración de Ca++ genera una
Curva, la cual es desplazada hacía concentraciones
de Ca++ más bajas por acción de fármacos como
los inhibidores de la Fosfodiesterasa : Teofilina.
C) Cantidad de Ca++ almacenada en RS :
•Depende de un intercambiador de Na+/Ca++
presente en la membrana celular : mantiene el Ca++
bajo durante la diástole, bombeándolos dentro de
canales limitados por la membrana del RS.
D) Cantidad de Ca++ desencadenador o activador:
•La cantidad de Ca++ activador depende de la
disponibilidad de los canales de Ca++ y la duración
de la apertura (los simpaticosmiméticos actúan a este
nivel : aumentado y los Calcio antagonístas :
reducen el ingreso.
E) Actividad del intercambiador Na/Ca :
•Este ANTIPORTADOR usa la gradiente de Na+
para desplazar Ca++ contra su gradiente de
concentración , del Citoplasma al espacio
Extracelular
•En condiciones fisiológicas, las concentraciones
extracelulares son más lábiles que las
intracelulares.
•La capacidad del intercambiador depende de las 2
concentraciones Ca++/Na+ , especialmente Na+.
F) La concentración de Na+ intracelular y la
actividad Na/K ATPasa :
•La Na+/K+ ATPasa al retirar Na+ del IC. Es el
primer determinante del Na+ intracitoplasmático.
•Otro determinante es el ingreso de Na++ por acción
de la corriente eléctrica, lo que ocurre en todos los
potenciales de acción cardíacos.
•El blanco principal de los CARDIOTONICOS o
GLUCOSIDOS CARDIACOS es la Na/K ATPasa, lo
que logra un efecto INOTROPICO importante.
CARACTERISTICAS CLINICAS : ICC

AFECTA A VENTRICULO DISMINUYE


(D) o (I) o AMBOS EL GC

INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA : ICC

DISFUNCION DIASTOLICA: DISFUNCION SISTOLICA .


GC disminuido+ F.E : n GC + Fza. muscular : disminuido
hipertrofia + sobreesfuerzo card. F.E : menor de 45%

NO RESPUESTA INOTROPICOS RESPUESTA A INOTROPICOS

ICC + GC ALTO DEMANADA INSUFICIENTE NO RESPONDE A INOT


SIGNOS Y SINTOMAS DE LA ICC

•TAQUICARDIA
•DISNEA DE ESFUERZO: congestión pulmonar
•EDEMA PULMONAR Y PERIFERICO:congestión
pulmonar
•CARDIOMEGALIA: mayor resistencia
•FATIGA MUSCULAR RAPIDA: disminución del GC
FISIOPATOLOGIA DEL DESEMPEÑO CARDIACO:

El funcionamiento Cardíaco depende de 4 factores :


A) PRECARGA : Es la presión auricular .Que en la ICC esta
aumentada por el aumento del volumen sanguineo y del tono
venoso. Valores de 20 a 25 mm Hg producen congestión
pulmonar.El tratamiento esta orientado a disminuir la presión de
llenado alta (auricular D) por lo que hay restricción de sal y uso de
diuréticos. También se adiciona el uso de Vasodilatadores
(Nitroglicerina) que disminuyen la precarga distribuyendo la
sangre del tórax hacia venas periféricas
B) POSTCARGA: Es la resistencia contra la cual el corazón debe
bombear la sangre y esta dada por la impedancia aórtica y la RVS.
En la ICC crónica el GC disminuye con lo que aumenta la RVS en
forma refleja (mediado por el simpático: catecolaminas y S.
Renina-angiotensina)
C) CONTRACTIBILIDAD :
Los pacientes con insuficiencia crónica de bajo gasto, el
defecto es por diminución de la contractibilidad intrínseca
del miocardio. Si la contractibilidad disminuye se produce
una reducción de la velocidad de acortamiento muscular y
en la velocidad de desarrollo de presión intraventricular, con
lo que se reduce la actividad de bombeo del corazón.
Sin embargo el corazón es capaz de responder a uso de
inotrópicos (Cardiotónicos: que reduzcen el consumo de O2
y mejoran la eficiencia cardíaca).
D) FRECUENCIA CARDIACA: determina el GC (Volumen
minuto x FC) . Como la actividad intrínseca del corazón
disminuye y el volumen sístólico se reduce, el aumento de la
FC en ICC (por activación simpática de los adrenérgicos de
acción beta 1) es un mecanismo compensador de bajo GC.
Digitalis Purpurea
Digitalis Camelot Digitalis purpura Linn
Digitalis Camelot
Digitalis Purpurea Digitalis Grandiflora
CARDIOTONICOS : Generalidades
•Dentro de los otros fármacos usados en ICC :
- Diuréticos : actúan en riñones
- Inhibidores de la Enzima Convertidora de
Angiotensina II ( Inhibidores ECA)
- Vasodilatadores y en prueba :
- Bloqueadores de Adrenoreceptores Beta.
•Glucósidos Cardíacos : Derivados digitálicos y
sustancias similares , son Esteroides que :
aumentan el GC, modifican la actividad eléctrica
y actúa sobre músculo liso y otros tejidos.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS DIGITÁLICOS
los digitálicos producían dos efectos principales: eran
inótropos positivos y se acompañaban de una
disminución de la frecuencia cardíaca, en particular en
los pacientes con fibrilación auricular.
En donde se observa un aumento de la relación fuerza
velocidad, tanto en corazones normales como
hipertróficos y con insuficiencia cardíaca. Desde el
punto de vista electrofisiológico produce prolongación
del período refractario del nódulo A-V, especialmente
por aumento del tono vagal.
A nivel celular, el efecto principal de los digitálicos es la
inhibición de la "bomba de Na+" (Na+-K+ ATPasa), lo que
produce una menor salida activa de Na+ durante el diástole y
un aumento de su concentración intracelular.
Esto produce un mayor intercambio Na+-Ca++, lo que se
acompaña de un aumento de la disponibilidad de Ca++ en la
unión actino- miosina y secundariamente, de la fuerza
contráctil.
I.-) DIGITALICOS o CARDIOTONICOS o GLUCOSIDOS
•Hace 3,000 años los antiguos Egipcios conocían plantas que
contenían Glucósidos cardíacos y los usaban erraticamente
hasta que el médico- Botánico Inglés WILLIAM
WITHERING (1,785) describió los efectos clínicos y tóxicos
de la Digital, detallando sus usos.

•QUIMICA :
•CARDIOTONICOS : Su prototipo la DIGOXINA combina
un núcleo esteroide con un Anillo Lactona de 5 miembros no
saturados en posición 17 y una serie de azúcares unidos al
Carbono 3 del núcleo. Su solubilidad no depende del Ph,
debido a que carecen de un grupo fácilmente ionizable.
GLUCOCIDOS CARDIOTONICOS O
DIGITALICOS
•Estos glucócidos se encuentran en diversos vegetales,
siendo los más importantes :
- Digital : Digitalis purpurea y Lanata
- Estrofanto: Strophantus kombé, hispidus y gratus
- Escila : Urginea maritima, familia de las liliáceas.
II.-) PRINCIPIOS ACTIVOS CARDIOTONICOS
•Son Glucósidos formados por 2 porciones : la
Genina que encierra la actividad farmacológica y el
azúcar inactivo por sí , que rige la permeabilidad
celular, la persistencia de la actividad cardíaca y la
fijación y sobre todo la potencia farmacológica.
•La digital contiene alrededor del 1% de glucósido
cardiotónico y del polvo de las hojas se han aislado
2 glucósidos clásicos :
A) LA DIGITOXINA o DIGITALINA :
•El más importante, casi insoluble en agua pero liposoluble con
un elevado coeficiente de partición
B) LA GITOXINA : soluble en agua y muy bajo coeficiente de
bipartición .
• La actividad Digital se debe exclusivamente a su contenido en
Digitoxina.
•Existe una Digitalis lanata que tiene 3 glucósidos genuinos
•primarios : _ Lanatósido A,B y C (Cedilanid), que por
hidrólisis se transforma en los glucósidos clásicos : Digitoxina,
gitoxina y digoxina (Lanoxina).
•La hidrólisis ácida de estos glucósidos clásicos hace perder 3
moléculas : geninas : digitoxigenina, gitoxigenina y
digoxigenina
III.-) CARDIOTONICOS USADOS EN MEDICINA:
•Digitoxina: deriva de la Digitalis Purpurea (A)
•Gitoxina : Deriva de la Digitalis Purpurea (B)
•Deslanósido C (Cedilanid) : hidrólisis Lanatócido C
•La Acetildigitoxina ( Acylanid) : desintegración del
Lanatósido A
•La Acetildigoxina (Cedigoxina): desintegración
Lanatósido C
•Estronfantina (Kombetin) : deriva de Strophantus
Kombé
•Ouabaina o G-estrofantina: derivada del
Strophantus gratus.
CARDIOTONICOS SEMISINTETICOS:
•El Grupo hidroxilo en posición 3 del núcleo esteroide permite
unirse a otra sustancias que le dan potencia, asi tenemos :
•La Digitoxigeninaglucósido : unión a la glucosa
•La Acetilestrofantidina : unión a grupo acetilo , ambas no se
usan en medicina
•La Medigoxina o metildigoxina ( LANITOP) : unión de la
digoxina al grupo metilo.
RELACION : ESTRUCTURA QUIMICA / ACCION:
•Para que exista acción Cardiotónica se requiere el sistema
anular esteroide y del anillo lactónico no saturado.
•Todas las geninas con esta estructura tienen la misma acción.
•La unión a otros grupos sólo la hacen más potentes.
IV.-) FARMACOCINETICA:
A) ABSORCION Y DISTRIBUCION .

OUABAINA DIGOXINA DIGITOXINA


LIPOSOLUBILIDAD BAJA MEDIA ALTA
DISPONIBILIDAD ORAL % 0 75 +90
VIDA MEDIA (HORAS) 21 40 168
FIJACIONA PROTEINAS 0 20 a 40 +90
PLASMATICAS ( % )
% METABOLIZADO 0 +20 +80
VOLUMEN DE DISTRIBUCION (L/kg) 18 6.3 0.6

•La Digoxina se absorven bién por vía oral , y una vez


absorbidos se distribuyen bién , siendo mejor en Corazón,
riñón e Higado.
B) METABOLISMO Y EXCRECION:
•La Digoxina no se metabolizan de manera extensa, casi 2/3
partes se excretan por riñón , siendo más lenta en pacientes
con Insuficiencia Renal.
•La Digitoxina : se metaboliza en el Hígado y se excreta al
intestino a través de la bilis, para luego reabsorverse en el
intestino loque constituye : CIRCULACION ENTERO-
HEPATICA.
•La afección renal no prolonga en grado significativo la vida
media de la Digitoxina.
•La Digoxina puede ser metabolizada por la inducción de
enzimas hepáticas generado por otros fármacos
administrados.
•La Ouabaína se administra vía parenteral por lo que se
utiliza para procesos agudos. Poco se metaboliza y se excreta
via renal.
V ) FARMACODINAMIA:
•Los Digitálicos tienen múltiples efectos vasculares directos
e indirectos, tanto terapeúticos como tóxicas (
arritmogénico )
•Acción primordial es inhibir la Na+/K+ ATPasa, que es el
transportador : Bomba de Na+
•Dosis bajas de Cardiotónico genera estimulación de la
enzima : Na+/K ATPasa.
•Su efecto tóxico lo realiza inhibiendo las enzimas .
EFECTOS CARDIACOS DE LOS CARDIOTONICOS :
Estos efectos se realizan simultáneamente
A) EFECTOS MECANICOS :
•Aumenta la intensidad de la Interacción de los filamentos
de Actina-miosina, debido al aumento de Ca++ libre en la
vecindad de las proteínas contráctiles .
•Esto genera un aumento notable de la contractibilidad
cardiaca.
•La duración de la respuesta cardíaca no disminuye (como
el caso de los adrenoreceptores beta) ni se prolonga (caso
de las Metilxantinas ( Teofilina)
B) EFECTOS ELECTRICOS :

•ACCION DIRECTA : prolongación inicial, breve del


potencial de acción, seguida de un periodo amplio de
acortamiento.
•Este decremento del potencial de acción es consecuencia del
aumento en la conducción de K+ , ocasionado por la mayor
concentración de Ca++.
•Todos estos efectos pueden observarse en ausencia de
toxicidad evidente.
•El acortamiento del potencial de acción contribuye al
acortamiento del periodo refractario auricular y ventricular.
•Concentraciones tóxicas, hacen que el potencial de acción de
membrana en reposo se reduce (se hace menos negativo)
ACCIONES AUTONOMICAS :
•Afectan tanto al sistema simpático como parasimpático y
ocurre durante el transcurso de los intervalos de dosificación
terapeútica y tóxico.
•En la porción más baja del intervalo de dosificación
predomina la acción parasimpaticomimética cardioselectivos
(bradicardia : los que pueden ser bloqueados por atropina).
•Como la inervación colinégica es más rica en las auriculas,
éstas acciones afectan la actividad nodal auricular y
auriculoventricular,
•INTOXICACION POR CARDIOTONICOS :
• Rítmo de unión auriculoventricular, despolarización
ventricular prematura, bigeminismo, Bloqueo
auriculoventricular : arritmias en general.
EFECTOS EN OTROS ORGANOS :
•Afectan a todos lo tejidos excitables como el músculo liso y
el SNC : puede implicar la inhibición de la Na+/K ATPasa.
•Esta acción depende de diferentes isoformas de esta
enzima encontrada en los tejidos.
•El aumento del Ca++ puede aumentar el tono del músculo
liso.
•El TGI es el órgano más comprometido : naúseas, vómito,
anorexia y diarrea (por acciones directas en el tejido
digestivo o por acción nerviosa central.
•Desorientación , alucinaciones ( generalmente en ancianos)
•Alteraciones visuales en relación a los colores.
•Agitación y convulsiones.
EFECTOS EN OTROS ORGANOS:
•Ginecomastia : no hay certeza que los
Cardiotónicos por ser esteroides den una acción
estrogénica periférica.
•Pueden disminuir la producción de Humor acuoso
en los ojos
•Disminución de la producción de LCR sin
implicancia clínica.
INTERACCIONES CON K+, Ca++ y Mg++.
•La concentración de K+ y Ca++ tiene alguna
implicancia en los compartimentos extracelulares,
incrementandola sensibilidad a la digital.
•El moderado aumento de K+ extracelular reduce
los efectos tóxicos de los digitálicos
•El ion Ca++ facilita las acciones tóxicas de los
Cardiotónicos al acelerar la sobrecarga de las
reservas de Calcio: automaticidad anormal
inducida por digitalicos.
•La acción del Mg ++ es contraria al Ca++: por lo
que la Hipomagnesemia : arritmias.
DIGOXINA
• La acción inotropica es el resultado del
incremento de la concentración de calcio
citoplasmatico que mejora la
contractibilidad del musculo cardiaco.
• Pueden incrementar la contractibilidad
del corazón y son usados ampliamente en
el tratamiento de falla cardiaca .

• Influyen el influjo del Ion sodio y calcio


en el músculo cardiaco, incrementa la
contracción de la aurícula y miocardio
ventricular
• Los glucósidos digitalicos muestran solo
una pequeña diferencia entre dosis
efectiva terapéutica y las dosis que son
toxicas o fatales.

• Los glucósidos digitales incluyen digitoxin


y el más ampliamente usado digoxina.
MODO DE ACCION
• A. Regulación de la concentración de
calcio citosolico :La digoxina se combina
reversiblemente con la bomba sodio-
potasio ATPasa de la membrana de la
célula cardiaca., resultando en la
inhibición de la actividad de la bomba.
• Esto causa un incremento de la
concentración intracelular de sodio , lo
cual favorece el transporte de calcio a la
célula vía el mecanismo de intercambio
sodio-calcio.

• La elevación del calcio intracelular


resulta en un incremento de la fuerza
sistólica de contracción.
• B. Incremento de contractibilidad del
musculo cardiaco :
• Los digitalicos incrementan la fuerza de
contración cardiaca haciendo que el
gasto cardiaco sea lo más cercano al
corazon normal.
• El incremento de la contracción cardiaca
lleva a una disminución del volumen
diastólico final ,lo cual incrementa la
eficacia de la contracción ( incrementa la
fracción de eyección).
• La mejora de la circulación lleva a una
reducción de la actividad simpática , lo
cual disminuye la resistencia vascular
periférica.

• Estos efectos causan la disminución de la


frecuencia cardiaca.

• El tono vagal es también mejorado , la


frecuencia cardiaca y la demanda de
oxigeno del miocardio disminuye.
USOS TERAPEUTICOS
• Indicado en pacientes con severa
disfunción ventricular sistólica izquierda
y después de la iniciación de la terapia
de diuréticos y vasodilatadores.

• No esta indicado en falla cardiaca


diastolica y del lado derecho.
• Pacientes con leve a moderada falla
cardiaca responden al tratamiento con
IECA y diuréticos y no requieren
digoxina.
FARMACOCINETICA
• Son absorbidas luego de su
administración oral.

• Digitoxin se une fuertemente a las


proteínas en el espacio extravascular ,
resultando en un largo volumen de
distribución.
• Digoxina tiene la ventaja de un relativo
tiempo de vida corto , lo cual permite un
mejor tratamiento para las reacciones
toxicas.

• Digoxina tiene un mas rapido inicio de


acción, siendo util en situaciones de
emergencia.

• Eliminado la mayoria sin cambios por la


orina.
EFECTOS ADVERSOS
• Los efectos colaterales son manejados
por descontinuación de la terapia de
glucósidos cardiacos, determinación de
los niveles de potasio sérico , y si es
indicado dar suplemento de potasio.
• Los niveles disminuidos de potasio serico
predispone a la toxicidad por digoxina .

• Los niveles de digoxina deben ser


monitorizados estrechamente en la
presencia de de insuficiencia renal y el
ajuste de la dosis puede ser necesario.
• Severa toxicidad resulta en taquicardia
ventricular puede requerir la
administración de anti arrítmicos y el
uso de anticuerpos (FAB fragmentos) a
digoxina , los cuales se unen y inactivan
la droga .
EFECTOS ADVERSOS
CARDIACOS
• Progresivo más severa disrritmia ,
disminuye o bloquea la conducción nodal
, taquicardia paroxistica supraventricular
, la conversión del flutter atrial a
fibrilación auricular , despolarización
ventricular prematura , fibrilación
ventricular y finalmente bloqueo
cardiaco completo .
• Disminución del potasio intracelular es
el factor predisponente primario en estos
efectos.
EFECTOS ADVERSOS :

GASTROINTESTINALES
• Anorexia
• Nausea
• Vomitos
EFECTOS ADVERSOS :

SNC
• Cefalea
• Fatiga
• Confusión
• Vision borrosa
FACTORES
PREDISPONENETES DE LA
TOXICIDAD DIGITAL
• A. Disturbios electroliticos :
• Hipokalemia puede precipitar una
serie de arritmias.
• Reducción de potasio serico es más
frecuentemente observada en pacientes
que reciben tiazidas o diureticos de ASA,
• Puede ser prevenida con el uso de
diureticos ahorradores de potasio o
suplementos de potasio .
A ESTUDIAR