Anda di halaman 1dari 18

Hubungan Struktur Aktivitas Golongan

Analgetika

Analgetika merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa
nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran.
Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul
analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik.

A. ANALGETIKA NARKOTIK
Analgetik narkotik adalah senyawa yang dapat menekan system saraf secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri
yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal.
Analgetik narkotik seringpula digunakan untuk pramedikasi anastesi bersama sama dengan atropine, untuk mengontrol sekresi.
Aktifitas analgetik narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetik non narkotik sehingga disebut juga analgetik kuat.
Golongan ini pada umumnya menimbulkan euphoria sehingga banyak disalahgunakan.
Pemberian obat secara terus menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan dan efek ini terjadi secara
cepat, penghentian secara tiba tiba dapat menyebabkan sindrom obstinence atau gejala withdrawl, kelebihan dosis dapat
B. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NARKOTIK

Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan
reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik,
yaitu :
1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der Waals.
2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak didepan
bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.

Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan


molekul obat (Siswandono dan Bambang Soekardjo, 2008)
Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin, turunan fenilpiperidin
(meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain. Berikut penjelasan dari masing-masing kelompok
analgetika narkotik berdasarkan struktur kimianya.

1. Turunan Morfin
Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium mengandung tidak kurang dari 25
alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan narsein. Selain efek analgesik, turunan morfin juga
menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh
pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau
analognya, yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah.

Contoh: Morfin, Etilmorfin, Asetilmorfin, Dihidromorfin, Morfinon, Normorfin dan Kodein.


Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin berdasarkan gugu yang dimilikinya dijelaskan sebagai berikut:

a. Gugus Fenolik OH
Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas
adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.

b. Gugus Alkohol
Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah
sering menghasilkan efek yang berlawanan.
Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.
Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor.
Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan morfin itu sendiri.
Reseptor analgesik terletak di otak, untuk mencapai otak maka obat harus terlebih dahului melewati sawar darah otak. Umumnya
senyawa yang bersifat polar akan kesulitan menembus membran sawar darah otak. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol,
alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan
demikian maka analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih
besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar.
c. Ikatan Rangkap C7 dan C8
Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin. Beberapa analog
termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik.

d. Gugus N-Metil
Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus N-metil dengan proton
mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil
tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal
inimenunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan
menyebabkan hilangnya aktivitas.
Perbandingan aktifitas analgesik dibanding morfin setelah substitusi pada gugus N-metil

X Aktifitas analgesik dibanding morfin

NH Normorphine 25%

N-Oxydemorphine 0%

Quatemary Salt 0%

e. Cincin Aromatik
Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan
aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik
opioid. Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk μ agonis, akan tetapi jika hanya kedua
komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan.
Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik.
f. Jembatan Eter
Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas.

g. Stereokimia
Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika
morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini
selanjutnya dipisahkan dan “Unnatural” morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas.
Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting
melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan
sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural” morfin hanya dapat terjadi
satu interaksi resptor dalam sekali waktu.

Epimerisasi pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena perubahan stereokimia di bahkan satu pusat
kiral dapat mengakibatkan perubahan bentukyang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor
analgesik.
h. Penghilangan Cincin E
Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk
aktivitas analgesik.

Struktur kimia Morfin


i. Penghilangan Cincin D
Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik
yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting.

Senyawa morphinan yang dihasilkan setelah penghilangan cincin D


j. Pembukaan Cincin C dan D
Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan
aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.
Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah pembukaan cincin C dan D
k. Penghilangan cincin B,C, dan D
Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik. Hal
menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.

Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah penghilangan cincin B, C dan D


l. Penghilangan cincin B,C,D,dan E
Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon. Sementara Cincin Piperidin pada
metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh akibat gaya tarik menarik dipol-dipol.

m. Hubungan struktur-aktifitas lain


1) Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik.
2) Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hydrogen dapat meningkatkan
aktifitas analgetik.
3) Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.
4) Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik.
5) Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi.
6) Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.
7) Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.
8) Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

2. Turunan Meperidin
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai
pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus Ntersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.
Contoh : Pethidin
3. Turunan Metadon
Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin
piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadon dapat membentuk cincin bila dalam larutan atau
cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.
Contoh:
a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon adalah isomer levo metadon,
tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.
b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer α(-) dan β-diastereoisomer aktivitas
analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira
sama dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal
morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai
efek antidiare, antibatuk dan antipiretik.

C. ANALGETIKA NON NARKOTIK


Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat sehingga sering disebut
analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk
pengobatan rematik. Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya
analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid
antiinflamatory Drugs = NSAID)(Siswandono dan Soekardjo, 2008).

D. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NON NARKOTIK


1. Mekanisme Kerja Analgesik
Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat secara langsung dan selektif enzim-enzim pada
Sistem saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklo oksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor
rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin,prostaglandin, ion-ion hidrogen
dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi.
2. Mekanisme Kerja Antipiretik
Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu
badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan
pengeluaran keringat.
c. Mekanisme Kerja Antiradang
Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan
cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah
menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringan
kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi
membran yang terkena radang.

E. PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

1. Analgetik-Antipiretika
Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan
atau menghilangkan penyebab penyakit Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok
yaitu turunan anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon.

a. Turunan Anilin dan para-Aminofenol


Contoh : asetaminofen, asetanilid, salisilamid dan fanasetin, mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan
aspirin, tapi tidak memiliki efek anti inflamasi dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan
nyeri pada otot atau sendi, dan obat penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah
methemoglobin dan hepatotoksik. Struktur umum molekul anilin dan p-aminofenol ditampilkan sebagai berikut :

Struktur Umum Anilin dan p-aminofenol


Hubungan struktur-aktivitas dari senyawa obat turunan anilin dan para-aminofenol adalah sebagai berikut:

a. Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karenamenimbulkan methemoglobin,suatubentuk
hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen.

b. Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus
amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar
menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai
kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah.

c. Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor
sehingga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi
dapat digunakan sebagai antijamur.

d. Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah dibanding anilin dan turunan orto dan meta,
tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai obat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi
toksisitasnya. amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi
pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati.

f. Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik
tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat.
g. Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas
analgesik.
h. Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang
menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia.
i. Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik.

b. Turunan 5-Pirazolon
Contoh : antipirin, amidopirin, profifenazon dan metampiron mempunyai aktifitas analgesik-antipiretik dan antirematik serupa
dengan aspirin. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal,
saluran empedu dan usus, neuralgia, migraine, dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik.
Efek samping yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal.
Struktur umum molekul 5-Pirazolon ditampilkan sebagai berikut :

Struktur Umum 5-Pirazolon

2. Anti Radang Bukan Steroid


Berdasarkan struktur kimianya obat anti radang bukan steroid dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu turunan salisilat, turunan 5-
pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat, turunan asam arilasetat, turunan heteroarilasetat, turunan oksikam dan turunan
lain-lain. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

a. Turunan asam salisilat


Asam salisilat memiliki aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik, tetapi tidakdigunakan secara oral karena terlalu toksik.
Yang banyak digunakan sebagai analgesik anti piretik adalah senyawa turunannya. Turunan asam salisilat digunakan untuk
mengurangi rasa nyeri pada kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Turunan asam
salisilat kurang efektif untuk mengurangi nyeri pada gigi, dismenore, dan nyeri pada kanker, tidak efektif untuk mengurangi nyeri
pada kram, kolik dan migraine. Turunan asam salisilat mempunyai efek samping mengiritasi lambung. Iritasi lambung yang akut
kemungkinan berhubungan dengan gugus karboksilat yang bersifat asam, sedangkan iritasi kronik kemungkinan disebabkan oleh
penghambatan pembentukan prostaglandin E1 dan E2, yaitu suatu senyawa yang dapat meningkatkan vasodilatasi mukosa
lambung, sehingga terjadi peningkatan sekresi asam lambung dan vasokonstriksi mukosa lambung, yang menyebabkan nekrosis
iskemik dan kerusakan mukosa lambung. Struktur umum molekul turunan asam salisilat ditampilkan sebagai berikut :

Stuktur Umum Turunan Asam Salisilat

Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping, modifikasi struktur turunan asam salisilat
telah dilakukan melalui empat jalan, yaitu:

1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Turunan tipe ini memiliki efek antipiretik rendah
dan lebih banyak untuk penggunaan setempat sebagai counter irritant dan obat gosok karena di absorbs dengan baik melalui
kulit.
Contoh: metilsalisilat, asetaminosasol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat dan salisilamid.
2. Substitusi pada gugus hidroksil, Contoh : asam asetil salisilat ( aspirin ) dan salsalat.
3. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip salol, dan pada in vivo senyawa di
hidrolisis menjadi aspirin.
4. Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatik atau mengubah gugus-gugus fungsional. Contoh :
flufensial, diflunisal dan meseklazon.

Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat dijelaskan pada uraian berikut:


1) Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus
hidroksil harus berdekatan dengannya.
2) Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar.
3) Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.
4) Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga
masa kerja obat menjadi lebih panjang.
5) Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.
6) Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat meningkatkan aktivitas analgesik,
memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu
pembekuan darah.
7) Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi
tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.

b. Turunan 5-Pirazolidindion
Contoh : fenilbutazon, sulfinpirazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang non steroid yang banyak digunakan untuk
meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan rematik, penyakit pirai pada sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek
samping agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung. Struktur umum molekul 2-Pirizolidindion ditampilkan sbb :

Struktur Umum 5-Pirazolidindion


c. Turunan Asam N-Arilantranilat
Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan Asam Narilantranilat digunakan sebagai antiradang pada
pengobatan rematik, dan sebagai analgesik untuk mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek
samping iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan trombositopenia.
Struktur umum molekul turunan N-arilantranilat ditampilkan sebagai berikut :

Struktur Umum Turunan N-Arilantranilat

Hubungan struktur aktivitas dari senyawa obat yang merupakan turunan N-aritantranilat diuraikan sebagai berikut :
1. Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai
substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6
2. Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar
apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat
reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada asam mefenamat dan orto-klor pada asam
meklofenamat akan meningkatkan aktivitas analgesik
3. Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH2 dapat menurunkan aktivitas.

Contoh turunan Asam N-Arilantranilat : Asam mefenamat, Asam flufenamat, Natrium meklofenamat, Glafenin, Floktafenin