UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ-UFPI

CAMPUS MINISTRO REIS VELLOSO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIENCIAS BIOMÉDICAS

Doença Inflamatória Intestinal: atualizações sobre

metas moleculares para produtos biológicos

Profº Dr. André Luiz dos Reis Barbosa

Disciplina: Farmacologia molecular
Mestranda: Gisele Santos de Araújo

Parnaíba - PI
INTRODUÇÃO
 A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é representada pela Doença de
Crohn e Colite ulcerativa

Fatores genéticos

Fatores ambientais
 Doenças auto-imunes

Fatores infecciosos

Fatores imunológicos
 Colite ulcerativa (CU)
Sempre afeta o reto e o cólon
Parte do intestino afetada
(intestino grosso).
As regiões afetadas do intestino
Características formam blocos contínuos, sem
regiões saudáveis.
A inflamação afeta apenas o
revestimento do intestino
(mucosa).
Raramente são desenvolvidas
fístulas
Normalmente começa antes dos
30 anos de idade. Mas pode
ocorrer em qualquer idade e
algumas pessoas podem não
desenvolver a doença até seus 50
/ 60 anos.
Doença de Crohn (DC)
Pode afetar todo o sistema
digestivo, da boca ao reto.
As regiões afetadas do intestino
se revezam com regiões
saudáveis
A inflamação afeta toda a parede
do intestino.
Geralmente envolve o
desenvolvimento de fístulas.
Pode ocorrer em qualquer idade,
mas geralmente começa na
juventude. A maioria das pessoas
que desenvolve a doença de
Crohn é diagnosticada antes dos
30 anos de idade.
 Diarreia recorrente ocorre
Diarreia recorrente não ocorre tão
Sintomas frequentemente. As fezes podem
frequentemente como na CU.
conter muco ou sangue.
As fezes quase sempre contêm
Sangramento não é tão frequente
sangue. Algumas vezes, este pode
como na CU, mas pode ocorrer.
ser visível a olho nu.
Constipação (intestino preso)
Constipação (intestino preso)
pode ocorrer quando outros
pode ocorrer na RCU, mas não é
sintomas da doença estão sob
tão frequente como na DC.
controle.

Dor abdominal variável

(estômago); a intensidade e a
localização (o local onde ela é
Episódios recorrentes de dor
sentida) podem mudar. Pode
agonizante principalmente na
causar sensações desagradáveis
parte inferior direita do abdômen.
na parte inferior do abdômen,
Isso geralmente ocorre antes de ir
acima da extremidade superior do
ao banheiro. Náusea e vômito
osso do quadril ou resultar em
podem ocorrer principalmente se
espasmos ou dor tipo cólica no
houver um abscesso ou uma
meio do abdômen. A dor pode se
perfuração da parede intestinal.
tornar mais grave durante uma
crise da doença. Outros sintomas
incluem náusea e vômito.
INTRODUÇÃO

 Nas últimas décadas, o progresso substancial na compreensão da fisiopatologia da

DII pode resultar da barreira intestinal e uma ativação patológica da resposta imune
intestinal a vários antígenos bacterianos ou virais.

 Dados mostram papeis importantes tanto para imunidade inata e adaptativa no

início e perpetuação da inflamação intestinal crônica

 Meta-análises de estudos de associação genômica em DII

Genes de susceptibilidade envolvidos na

defesa da mucosa inata e na apresentação do
antígeno
OBJETIVO
 O objetivo desta revisão é fornecer uma visão geral de alvos moleculares
promissores e emergentes que poderiam ser clinicamente significativos para
novas abordagens terapêuticas
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Disfunção da barreira epitelial intestinal

• As células epiteliais - Enterócitos, células caliciformes, células neuro-endócrinas,

células de Paneth e células M

• Unidas por junções intercelulares que servem

de função de barreira e regulam o tráfico de
macromoléculas entre o ambiente lumial e o
hospedeiro

polimorfismos em vários genes relacionados a DII parecem afetar a permeabilidade

intestinal e podem resultar em exposição incontrolada e potencialmente prejudicial do
sistema imunológico mucoso a vários antígenos microbianos, virais ou outros
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Regulação da apoptose

• A morte celular excessiva pode causar disfunção da barreira epitelial e

translocação descontrolada de vários antígenos luminais na parede intestinal

Alvo molecular Proteases Resposta imune Caspase-8

inata

Caspases • Diferenciação • caspases-1, • Controla a

celular 4, 5 e 12 necrose das
células de
• Homeostase
Paneth e
• Remoção de inflamação
células Inflamassoma crônica do
danificadas epitélio
intestinal

 caspase-8 poderiam ser hipotetizados para prevenir a morte celular e a

desregulação da apoptose em pacientes com DII
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Resposta imune inata Alvo molecular

TLRs
• Medicamentos
• Células imunes • Microorganismos experimentais que
invasores modulam a sinalização
• Células epiteliais TLR demonstraram
• Macromoléculas
excelentes perfis de
tóxicas
eficácia no controle da
inflamação intestinal
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Células apresentadoras de antígenos

Macrófagos Secreção de citocinas

Recrutamento e ativação
• Expressam receptores • IL-12 de células T
específicos para • TNF-α
partículas
opsonizadas
• Complemento
• Proteínas bacterianas
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Células apresentadoras de antígenos

Células Dendríticas CDs intestinais Alvo molecular

• Células • Migraram para • Indução de receptor

fagocíticas áreas de células mucoso α4β7 e o
T do tecido receptor CCR9 das
• Habilidade para
linfoide quimiocinas de células
iniciar respostas
intestinal T induzindo ativação
imunes
• Indução e diferenciação em
adaptativas
respostas de células T efetoras
contra agentes
patogênicos células T
efetoras
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Citocinas

• Em pacientes com DII, uma grande variedade de citocinas são derivadas a

partir de diferentes células do sistema imune das mucosas, incluindo as células
intestinais epiteliais, macrófagos, células T Natural Killer, células T efetoras da
mucosa (T helper [Th] 1, 2, e 17), e células T reguladoras (Tregs)

 Família IL-12 (IL-12, IL-23, IL-27 e IL-35)

Citocinas produzidas por células apresentadoras de

antígeno durante a inflamação intestinal

IL-23
Inflamação intestinal

Modelos de colite experimental

 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

TNF-α O bloqueio de TNF-

α
• Pesquisas atuais
• Células T de • Representa uma indicam que o
mucosas terapia bem equilíbrio de
• fibroblastos sucedida para diferentes linhagens
• macrófagos CD e UC de células T é alterado
• adipócitos na DII e que a
sinalização e a função
de células T são
alteradas em CD e UC
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Citocinas produzidas por células T efetoras(Th)

• A infiltração de leucócitos no intestino é importante no início e

perpetuação do DII
Células T CD4 + ativadas
Células T CD4 + ativadas

Função imune básica da DII humana

Células T naïve podem ser diferenciadas em IL-12 IL-4 IL-6

três tipos de células Th efetoras: IL-4 TGFβ
IL-23
Th2
Th1, Th2 e Th17
Th1 Th17
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Citocinas produzidas por TRegs

• TRegs representam um subconjunto de células T com grande importância

imunológica como alvos moleculares para a terapia com DII

TREGs Produzidos principalmente por CDs

Formulação mais recente de IL-10 em locais de

inflamação, tais como F8-IL-10 (Dekavil) pode
IL-10 TGFβ ser promissora para o tratamento de DII

citocinas envolvimento na regulação da

inflamação
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Mecanismos que inibam o tráfico de leucócitos para o intestino

• Após a ativação, as células T expressam várias moléculas de adesão que as

células T direcionam para os locais de inflamação.

Células T ativada Estimuladas pelas CDs da mucosa

A integrina α4 liga-se a molécula de adesão vascular 1,

que é expressa em locais de inflamação do endotélio
Integrina α4b7 e CCR9
vascular. A integrina α4β7 reconhece a molécula de
adesão celular da endressina da mucosa-1 (MAdCAM-1),
uma molécula endotelial vascular e direciona a migração
das células T efetoras para a lâmina intestinal própria.
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Alvos na inflamação crônica

• A iniciação e a perpetuação da inflamação crônica dependem dos mecanismos de

imunidade e do equilíbrio do estresse oxidativo

Inflamação iniciada

Leucócitos ativados produzem um amplo espectro de citocinas pró-inflamatórias e

também desencadeiam reações oxidativas, que afetam o equilíbrio redox dentro
do intestino mucoso

• Indução da produção local de moléculas anti-

inflamatórias
• Terapias como alvo moléculas seletivas que afetam o
equilíbrio redox e sinalização molecular
 ALVOS DE POTENCIAL MOLECULAR

Cicatrização da mucosa

• O objetivo final da cura histológica no DII ainda está longe de se tornar realidade
e o cenário terapêutico mais próximo relacionado à prática clínica é a cura
biológica, que está diretamente relacionada à cicatrização da mucosa

Células epiteliais, células caliciformes e células

de Paneth

Proliferação celular, migração, expansão e diferenciação levando a

cicatrização da mucosa e normalização epitelial intestinal

CDs, adipócitos, fibroblastos, mioblastos

 Panorama geral crítico dos objetivos moleculares na
terapia de DII
• Mesmo com o avanço uso de agentes biológicos – uso de anti-TNFα –
ainda é claro que as necessidades terapêuticas no DII ainda não são
atendidas e a eficácia dessas novas terapias é limitada em alguns grupos
de pacientes

• Avanços na genética molecular mostraram que vários genes relacionados

a DII envolvidos nas vias imunológicas poderiam representar alvos
terapêuticos úteis
 Conclusão
• Apesar do aumento do conhecimento adquirido em estudos de animais e
humanos, muitos aspectos da imunidade de mucosa em pacientes com DII
permanecem obscuros.

• Tecnologias de alto rendimento, tais como sequenciamento genômico,

que fornecem dados multiparamétricos que podem ser usados ​para
identificar os vários sistemas de células imunes, bem como diferentes
condições