Anda di halaman 1dari 29

HUBUNGAN-KUALITATIF

STRUKTUR-AKTIVITAS
AKTIVITAS OBAT
 Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan:
Interaksi antara molekul obat dengan bagian objek biologis
yaitu reseptor spesifik.
 Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik,
molekul obat harus mempunyai faktor sterik dan distribusi
muatan yang spesifik.
 Aktivitas Obat : Proses-proses kimia yang kompleks mulai
dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon biologis.

2
Skema aktivitas obat
Fasa II Fasa III
Ketersediaan Biologik Distribusi
Absorpsi Metabolisme ekskresi
pH = 7, 4
(Cairan darah)

Ketersediaan Farmasetik Kadar


Senyawa Aktif
Saluran cerna
Lambung (pH = 1-3)
Usus (pH = 5-8)
Interaksi
Kelarutan Fasa IV
Fasa I Obat-reseptor
Dispersi molekul
Rangsangan

Senyawa aktif Fasa V Respon Efek

Bentuk sediaan EFEK

3
Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat

 Fasa farmasetik
meliputi fasa I,dimana sediaan mengalami desintegrasi
kemudian senyawa aktif mengalami dispersi molekul dan
melarut
 Fasa farmakokinetik
meliputi fasa II, proses absorbsi molekul obat dan fasa III,
fasa yang meliputi ketersediaan biologis
 Fasa farmakodinamik
meliputi fasa IV, tahap interaksi molekul senyawa aktif
dan fasa V, induksi rangsangan
Rancangan obat dapat dilakukan pada fasa I sampai IV

4
1. Aktifitas Pada Fase Farmakokinetik
Dengan kadar yang cukup tinggi dan adanya interaksi dengan dengan
reseptor tentu obat akan dapat menimbulkan efek biologis.
Sebelum mencapai reseptor, obat terlebih dahulu harus melalui proses
farmakokinetik.
Faktor-faktor penentu dalam proses farmakokinetik adalah:
 Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti cairan intra sel, cairan
ekstrasel, (plasma darah, cairan interstitel, cairan serebrospinal) dan
sebagai fasa lipofil dalam tubuh.
 Protein plasma, protein jaringan dan sebagai senyawa biologis yang
mungkin dapat mengikat obat.
 Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama
hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut, yang
sangat menentukan kinetika obat.
 Dosis dan sediaan obat, transport antar kompartemen seperti proses
absorpsi, bioktivasi, biodegradasi, dan ekskresi, yang menentukan lama
obat dalam tubuh.

5
Bila proses Absorpsi, Distribusi, dan Eliminasi obat dalam
sistem multikompartemen biologis berdasar kan pada difusi
pasif dan bila kapasitas kompartemen bergantung pada nilai
koefisien partisi obat, maka kadar obat dalam berbagai
kompartemen akan meningkat sesuai dengan dosis yang
digunakan.
Bila proses distribusi dan eliminasi tergantung pada interaksi
obat dengan tempat aktif atau bila kapasitas kompartemen
ditentukan oleh jumlah tempat pengikatan, maka akan
terjadi kejenuhan.
 Metabolisme obat mempunyai peran penting dalam
dalam proses farmakokinetik. Sistem enzim
metabolisme obat, terutama enzim oksidase di hati
serta enzim hidrolase dihati dan plasma, berperan
dalam mengubah senyawa lipofilik menjadi substrat
untuk sistem konjugasi, dengan memasukkan gugus
polar seperti COOH dan OH fenolik. Selanjutnya
senyawa mengalami konjugasi menghasilkan konjugat
glukuronida, sulfat dan glisin, yang berssifat sangat
mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan
melalui hati atau ginjal.
 Pengukuran obat dengan protein plasma, terutama
albumin, juga berperan penting dalam proses
farmakokinetik.

7
2. Aktivitas yang terjadi pada proses farmakokinetik
lingkungan
Studi farmakokinetik lingkungan meliputi :
 Ekosistem atau populasi dalam lingkungan.
Bagian utama sistem kompartemen lingkungan adalah udara,
tanah, air tanah dan air permukaan, serta populasi berbagai
spesies tanaman dan hewan atau biomassa.
 Polutan
tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu
ditentukan dengan satuan unit per waktu paro (t1/2) dan
kecepatan eliminasi biologisnya.
 Senyawa anorganik.
Untuk senyawa anorganik ditentukan waktu beradanya, lama
senyawa berubah, kadar senyawa dan kecepatan peningkatan
senyawa dengan satuan unit per waktu, waktu eliminasi
senyawa sampai tercapai keadaan keseimbangan dan waktu
paro senyawa. 8
3. Aktivitas oleh induksi dari efek
Aktivitas objek biologis suatu obat diperoleh setelah
senyawa berinteraksi dengan molekul spesifik dalam objek
biologis.

Kekuatan respon biologis obat tergantung pada :


 Jumlah tempat reseptor yang diduduki.
 Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada
kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor.
 Kemampuan ataau kapasitas molekul obat untuk
menginduksi perubahan bentuk konformasi biopolimer,
yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya
respons biologis.
4. Afinitas dan aktivitas intrinsik
Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat
reseptor, sedangkan aktivitas intrinsik adalah ukuran
kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons
biologis.

Parameter induksi efek pada reseptor spesifik adalah


sebagai berikut:
Afinitas molekul obat dengan reseptor, yang ditentukan oleh
kekuatan ikatan obat-reseptor.
Kompleks obat-reseptor yang memungkinkan terjadinya
perubahan transpformasi dan distribusi muatan reseptor
sehingga timbul rangsangan atau respons yang sesuai.
Kemampuan untuk menimbulkan respons biologis disebut
aktivitas intrinsik.
5. Aktivitas pada percobaan in vivo dan in vitro
Aktivitas biologis pada percobaan in vivo adalah
satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari
sifat fisika senyawa. Hubungan struktur-aktivitas pada
percobaan in vivo sering tidak memuaskan karena
banyaknya perbedaan dari tahap-tahap yang terlibat
dalam aktivitas obat.
Studi obat secara in vitro pada percobaan dengan
menggunakan organ yang terisolasi, pengaruh dari
transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi
obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih
sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur-
aktivitas menjadi lebih jelas.
6. Aktivitas dari senyawa multipoten
Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat
menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam.
Contoh: turunan fenilalkilamin seperti efedrin, fenilefrin,
isoprenalin, dan deoksiepinefrin. Pada uji aktivitas
biologis dengan metode yang sesuai dan kondisi yang
bervariasi menunjukkan adanya perbedaan tipe variasi
aktivitas adrenergik.
7. Efek terapetik dan efek samping
Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat
dibedakan dalam efek terapetik dan efek samping
atau efek yang diinginkan dan yang tak diinginkan.
Untuk mencapai tujuan pengembangan obat
dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu
komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat
atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu
obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui
manipulasi molekul.
B. Hubungan struktur-aktivitas

Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi


interaksi senyawa dengan molekul spesifik.
Interaksi tersebut ditunjang dengan dengan spesifisitas sifat
kimia-fisika senyawa yang tinggi.
1. Faktor yang kurang mendukung hubungan struktur-aktivitas

 Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan


aktivitas biologis. Contoh: konfirmasi molekul obat mungkin
tergantung pada pH dan dan komposisi ion dari medium dimana
obat tersebut di teliti.
 Senyawa yang digunakan ternyata berbentuk pra-obat, yang
terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit
aktif.
 Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo, seperti
distribusi obat yang melibatkan proses transfor, pengikatanya
oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan
biodegradasi, serta proses ekskresi.
 Senyawa mempunyai sifat atom asimetris, sehingga
kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing-masing
isomer memiliki derajat aktiivitas yang berbeda.
 Senyawa memiliki aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa
lain tetapi berbeda mekanisme aksinya. Contoh: aktivitas relaksan
otot dari kurare dan magnesium.
 Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas
faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan
farmasi kemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat. Contoh:
novobiosin bentuk amorf lebih cepat melarut dari pada bentuk
kristalnya sehingga mempengaruhi potensi obat.
 Obat bersifat multipoten
contoh: turunan fenotiazin tertentu seperti prometazin, mempunyai
aktivitas yang stimultan yaitu antihistamin, antikolinergik, dan
pemblok α-adrenergik.
 Perbedaan spesias, terutama obat yang memberikan perbedaan
spesies. Perbedaan ini umumnya terjadi pada obat bersifat lipofilik
yang kemungkinan disebabkan oleh perbedaan proses perubahan
metabolik (oksidatif atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat
di ginjal
2. Faktor yang mendukung hubungan struktur-aktivitas

Faktor-faktor yang mendukung hubungan struktur-aktivitas yang baik,


antara lain:
a. Hubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya insidental
Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya
aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat
berdasarkan data percobaan yang tersedia.
Contoh turunan morfin memiliki karakteristik struktur yang diperlukan
untuk aktivitas analgesik.
b. Struktur obat simetrik
Beberapa tipe obat tertentu, seperti senyawa pengalkilasi antikanker,
obat kurariform dan obat pemblok ganglionik, yang mengandung dua
gugus fungsi simetrik yang berhubungan, dan mungkin diperlukan untuk
aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu. Meskipun demikian hal ini
tidak berarti bahwa harus diperlukan struktur simetri yang lengkap.
Contoh struktur obat simetrik: salisil salisilat (dua molekul asam salisilat),
dan metazid (dua molekul isoniazid digabungkan melalui jembatan metilen)
3. Hubungan struktur-aktivitas yang sebenarnya
Untuk dapat menimbulkan efek biologis, senyawa harus
memiliki derajat kesesuaian yang tinggi dengan reseptor. Hubungan
struktur-aktivitas mungkin dapat diperkirakan antara gugus-gugus
senyawa agonis yang mempunyai mekanisme kerja atau tempat
aksi sama, juga antara gugus-gugus senyawa antagonis yang
memblok redeptor yang sama. Aspek utama hubungan struktur-
aktivitas secara umum didapatkan antar senyawa dengan pusat
asimetri yaitu diastereoisomer dan antar senyawa enansiomer
yang mempunyai sifat kimia fisika sangat mirip. Enansiomer
berhubungan erat dengan sifat kimia fisika. Mereka hanya berbeda
sifat steriknya, tetapi biasanya mempunyai sifat lipofil, polaritas
dan distribusi muatan yang sama.

a. Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas


perubahan struktur dalam hal tertentu tidak mengubah aktivitas
obat pada uji in vitro. Hal ini terjadi bila gugus tersebut merupakan
gugus nonkritik dan bukan gugus fungsi.
contoh : turunan p-alkil fenol
b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dg tempat aksi yang sama

1. Hubungan langsung antara struktur dg aktivitas berdasarkan


interaksi gugus-gugus senyawa agonis pd tempat aksi yg sama
Contoh: obat-obat agonis α-adrenergik, β-adrenergik,
parasimpatomimetik atau muskarinik, perangsang ganglionik atau
nikotinik, histaminergik, vitamin dan analognya, serta hormon.
2. hubungan struktur dengan aktivitas berdasarkan pada interaksi
senyawa antagonis dan senyawa agonis pada tempat aksi yang sama
sehingga menghasilkan hambatan kompetitif atau antagonis kompetitif.
contoh: senyawa pemblok α-adrenergik, antihistamin, dan antikolinergik.
3. obat-obat segolongan aktivitas farmakologinya
banyak obat mekanisme kerjanya sebagai pemblok tempat aksi
senyawa bioaktif endogen. Banyak tipe tertentu obat dengan
struktur kimia tertentu mempunyai mekanisme kerja yang sama, tetapi
ada pula senyawa yang berbeda struktur kemungkinan juga
mempunyai meknisme karja yang sama.
Contoh: gugus sulfonilurea pada antidiabetes oral dan antibbarbiturat
pada sedatif-hipnotik.
c. Hubungan struktur-aktivitas tak langsung
Hubungan srtuktur-aktivitas dapat terjadi pada senyawa-senyawa
yang berbeda tempat aksinya. beracam-macam senyawa kemungkinan
dapat berpengaruh pada tempat atau tahap yang berbeda dalam rangkaian
konversi enzim pada proses biosintesis atau biodegradasi.

d. Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer


1. Pada campuran resemik perbandingan aktivitas (potensi)
isomer-isomer kemungkinan berbeda spektrum aktivitasnya.
2. Hubungan antara perbandingan aktivitas pasangan stereoisomer
dan aktivitas dari isomer yang lebih aktif dari pasangannya. Isomer
yang lebih aktif karena berinteraksi lebih serasi dengan reseptor
dibanding pasangannya.
3. Aktivitas campuran isomer optis dibandingkan dengan aktivitas satu
isomer murni. Campuran dari dua isomer optis mungkin terdiri dari
campuran:
a). Senyawa aktif dan tidak aktif
b). Dua senyawa yang berbeda aktivitas atau potensinya.
c) senyawa agonis dan antagonis kompetitif
d) senyawa agonis dan parsial agonis
C. Pengukuran kuantitatif aktivitas biologis
Ada tiga pengukuran kuantitatif pada efek obat
terhadap hewan coba, Yaitu:
a.efek individu, dengan mengukur dosis efektif
individu terhadap hewan coba.
b.efek bertingkat, yaitu mengukur efek obat
terhadap tiap-tiap hewan coba dalam satu
kelompok uji, dengan dosis yang bervariasi.
c. efek kuantal, yaitu mengukur respons “semua
atau tidak” (all or none= respons kuantal) dari
suatu kelompok hewan coba, dengan
menentukan persen respons.
1. Dosis efektif median (ED50) dan dosis letal medium (LD50)
konsep yang paling penting mengenaio efek terapi adalah fenomena
variasi biologis.
Variasi biologis dalam aktivitas obat merupakan sebab yang paling
penting mengapa pengobatan harus individualistik dan treatmen diatur
sesuai kebutuhan individu pasien. Hal tersebut juga menjelaskan bahwa
tidak ada generalisasi tentang keefektifan atau keamanan obat dapat
disimpulkan atas dasar uji coba klinik dengan jumlah sampel yang kecil.
nilai ED50 berbeda-beda untuk setiap cara pemberian, bila espons kuantal
adalah kematian, maka ED50 menjadi LD50 atau dosis kematian untuk 50%
hewan coba.

2. Perkiraan ED50 atau LD50 dengan kertas grafik logaritma probit


Litchfied dan Fertig (1941) telah memperkenalkan cara grafik untuk
menggambarkan kurva dosis-efek, yang kemudian disederhanakan oleh
Miller dan Tainter (1944) untuk menghitung perkiraan nilai ED50 atau LD50
dengan menggunaan kertas grafik logaritma probit. Sebagai absis adalah
skala logaritma dari dosis dan sebagai ordinat adalah skala probit atau
lebih baik dengan skala persen nonlinier terkoreksi yang sesuai dengan
skala probit.
Untuk menghitung nilai Ed50 dan LD50 dengan analisis probit
juga dapat dilakukan dengan menggunakan bantuan komputer
program finey atau program analisis probit pada SPSS.

3. Tetapan afinitas pA2 dan pD2


aktivitas biologis pada umumnya dinyatakan dalam pA2 dan dan
pD2 dan kedua nilai tersebut sangat berguna untuk
membandingkan kurva dosis respon dari senyawa yang
berhubungan. pA2 sebagai antagonis dan pD2 sebagai agonis

[A2]
pA2=-log[B]+{ ____-1}
[A1]
[A2]
pA2=-log[B]+{ ____-1}
[A1]
Ket :
[A1]= dosis senyawa agonis yang memberikan efek 50% dari
respons biologis maksimal

[A2]= dosis senyawa agonis yang memberikan efek 50% dari


respons biologis maksimal dengan adanya senyawa antagonis

pD2 dapat dihitung dari efek penekanan pada kurva dosis


respon akibat adanya senyawa antagonis, melalui persamaan
sebagai berikut :
E A maks
pD2=-log[B]-log { -1 }
E A maks - E AB Maks

E A maks = respons biologis maksimal senyawa agonis


E AB Maks= respons biologis maksimal senyawa agonis dengan
adanya senyawa antagonis

Antagonis kompotitif akan mengakibatkan pergeseran paralel pada


kurva dosis-respons, sedang antagonis nonkompotitif kemungkinan
menyebabkan pergeseran nonparalel atau penekanan kurva dosis-
respons.
4. Aktivitas intrinsik dan pD2
Aktivitas instrinsik senyawa agonis (aE) dapat ditentukan
melalui persamaan sebagai berikut :
aE = E A maks / E maks

E A maks : efek maksimal dari senyawa agonis yang diuji

E efek maksimal dari senyawa pembanding, diuji pada


maks :
organ yang sama
pD2 didefenisikan untuk senyawa agonis, yaitu logaritma
negatif molar dosis senyawa agonis yang memberikan efek
50% atau setengah dari respons biologis maksimum pada
sistem reseptor-efektor.
 pD10 adalah dosis agonis yang dapat memberikan efek
sepersepuluh dari respons biologis maksimum.
Latihan Soal
 Hasil uji kontraksi usus halus tikus dengan agonis
asetilkolin sbb:
Dosis(mM) efek (%)
10-8 10
6.10-8 25
2.10-7 40
10-7 65
4.10-6 90
6.10-6 100
10-5 100
tentukan ED50 dan pD2 (agonis)
27
 Jika pada usus halus yang sama diberikan antagonis,
kemudian agonis sampai dosis yang memberikan
respon 100%. Tentukan PA2 (- log dosis yang
diperlukan untuk melipat duakan dosis agonis agar
diperoleh 50% efek agonia
Dosis anatagonis dosis agonis efek (%)
10-8 3. 10-6 0
10-5 40
3.10-5 70
10-4 100
10-7 10-5 0
3.10-5 20
10-4 45
3.10-4 100 28
Jawaban
 Penentuan ED50 dan pD2
Dosis(mM) efek (%) dosis total log dosis
10-8 10
6.10-8 25
2.10-7 40
10-7 65
4.10-6 90
6.10-6 100
10-5 100

29