Anda di halaman 1dari 36

PREFORMULASI SEDIAAN

FARMASI

Nuryanti, M.Sc., Apt


Laboratorium Farmasetika FIKes UNSOED

7/2/2018 1
Studi Preformulasi
Merupakan langkah awal pengembangan bentuk
suatu sediaan dari suatu bahan obat secara rasional
dengan memanfaatkan data-data fisikokimia dan
biofarmakokinetik dari obat sendiri maupun
kombinasinya dengan bahan pembantu (eksipien

Data-data ini digunakan untuk mendesain suatu


sediaan yang stabil, manjur, ketersediaan hayati
terpenuhi, tidak toksik dan dapat diproduksi secara
masal.

7/2/2018 2
PREFORMULASI SEDIAAN FARMASI

Melibatkan berbagai investigasi bahan


obat  mendapatkan informasi yang
berguna

Data preformulasi  formulasi sediaan


yang secara fisikokimia stabil dan secara
biofarmasi sesuai dengan tujuan dan
bentuk sediaan
7/2/2018 3
Tujuan PREFORMULASI
Preformulasi menggambarkan proses optimisasi
suatu obat melalui penentuan atau definisi sifat-
sifat fisika dan kimia yang dianggap penting dalam
menyusun formulasi sediaan yang stabil, efektif,
dan aman

Data preformulasi akan sangat membantu dalam


memberikan arah yang lebih sesuai untuk membuat
suatu rencana bentuk sediaan.

7/2/2018 4
Parameter Fisikokimia dan fisikomekanik
dalam PREFORMULASI
1. Stabilitas kimia
2. Kelarutan/solubilitas
3. Kecepatan disolusi
4. Konstanta disosiasi
5. Koefisien partisi
6. Kristalinitas
7. Polimorfisme
8. Bentuk solvat
9. Ukuran partikel

7/2/2018 5
Data PREFORMULASI Pelengkap

• Kompatibilitas interaksi: obat-eksipien


• Studi pendahuluan in vivo pada hewan, a.l:
- absorbsi obat
- metabolisme
- ikatan protein
- distribusi
- eliminasi

7/2/2018 6
Informasi Penting dalam PREFORMULASI

1.Struktur kimia dan karakteristik


2.Bobot molekul
3.Metode analitik
4.Ruahan (kompresibilitas, observasi
mikroskopik)
5.Informasi terapeutik (dosis, bentuk
sediaan yang dibutuhkan,
ketersediaan hayati, produk
kompetitor)
6.Bahaya potensial
7.toksikologi
7/2/2018 7
A. Sifat Fisikokimia
1. Solubilitas/kelarutan
2. Disolusi
3. Koefisien partisi
4. Konstanta disosiasi

7/2/2018 8
1. Sifat Fisikokimia
(Solubilitas/kelarutan)

• Obat yang diberikan secara oral harus


larut dalam cairan saluran pencernaan
sebelum diabsorbsi
• Kelarutan obat dalam cairan fisiologi pada
rentang pH 1 – 8 sangat penting untuk
diketahui.

7/2/2018 9
Kosolven
• Jika obat tidak stabil atau tidak larut dalam
air, untuk stabilisasi atau untuk meningkatkan
kelarutannya dapat digunakan kosolven
bercampur air  yang lazim digunakan:
etanol, propilen glikol, gliserin, dan polietilen
glikol berbobot molekul rendah.
• Kecepatan reaksi erat kaitannya dengan
konstanta dielektrik campuran pelarut.

7/2/2018 10
2. Sifat Fisikokimia
(Disolusi)

• Menentukan kecepatan disolusi intrinsik


obat pada rentang pH cairan fisiologis
sangat penting karena dapat digunakan
untuk memprediksi absorbsi dan sifat
fisikokimia
• Uji disolusi menggunakan media cair yang
dibuat kondisinya sama dengan pH cairan
fisiologis tubuh

7/2/2018 11
3. Sifat Fisikokimia
(Koefisien Partisi)
• Koefisien partisi dalam • Rasio distribusi obat tidak
sistem minyak/air terion antara fasa organik
– Oktanol/air dan fasa air pada
– Kloroform/air kesetimbangan :
• Merupakan indikasi
lipofilisitas obat P = Cminyak /C air
• Digunakan sebagai alat
empirik dalam meneliti P = koefisien partisi
sifat biologi dan
kecepatan serta jumlah
absorpsi obat di saluran
cerna

7/2/2018 12
4. Sifat Fisikokimia
(Konstanta Disosiasi)
• Kebanyakan obat merupakan asam atau basa lemah
dan karakter ioniknya berpengaruh penting pada
proses transfer melalui sel membran
• Obat berpenetrasi melewati barier membran
(membran biologi umumnya bersifat lipofil) dalam
bentuk molekul tidak terdisosiasi  konstanta
disosiasi merupakan parameter absorbsi obat yang
diperlukan untuk penelitian stabilitas dan solubiltas
obat dalam larutan
pH = pKa + log [ (A-) / (HA)]

7/2/2018 13
B. Sifat Fisika Bahan Padat

7/2/2018 14
Sifat Fisika Bahan Padat

Beberapa cara untuk


Sifat ruahan dari bentuk
melakukan studi bahan
padat meliputi :
padat (karakterisasi):
• Organoleptis • mikroskopi,
• Kristanilitas • difraksi sinar X,
• Ukuran partikel • analisis
• Higroskopisitas termogravimetrik,
• Sifat aliran serbuk • NMR spektroskopi, dan
• Morfologi permukaan • analisis disolusi-
solubilitas
7/2/2018 15
1. Sifat Organoleptis
• Banyak zat aktif memiliki rasa dan bau yang
tidak enak (pahit), sehingga perlu
ditambahkan zat penambah rasa dan bau
(flavour) supaya sediaan dapat diterima oleh
pasien.
• Pengamatan sifat organoleptis dapat
dilakukan secara makroskopis dan
mikroskopis.

7/2/2018 16
2. Kristalinitas

Kristalinitas dan struktur


internal kristal bahan aktif
dapat mempengaruhi
• sifat fisikokimia dan fisikomekanik,
• mulai dari sifat aliran sampai stabilitas
kimia.
7/2/2018 17
2. Kristalinitas

a. Kebiasaan kristal adlah :


• Mendeskripsikan penampilan luar kristal :
bentuk plat, spatula jarum, tabular, dan
prismatik

b. struktur internal : dideskripsikan


dengan susunan molekuler.
7/2/2018 18
2. Kristalinitas

Perubahan struktur internal

• akan menyebabkan perubahan kebiasaan kristal

Perubahan kimia seperti konversi suatu


garam menjadi asam bebas
• akan menyebabkan perubahan struktur internal
maupun kebiasaan kristal.
7/2/2018 19
2. Kristalinitas

Struktur internal dari bahan


obat harus diverifikasi dan

kebiasaan kristal harus


dideskripsikan.
7/2/2018 20
3. Ukuran Partikel

Distribusi ukuran partikel


•Akan mempengaruhi sifat-sifat fisika
dan kimia tertentu dari zat obat
seperti : laju disolusi obat,
ketersediaan hayati, keseragaman isi,
rasa, tekstur, warna, dan stabilitas
7/2/2018 21
3. Ukuran Partikel

Ukuran partikel Terbukti


secara bermakna
•mempengaruhi profil absorbsi oral
dari obat-obat tertentu, seperti:
griseofulvin, nitrofurantoin,
spironolakton, dan prokain penisilin.
7/2/2018 22
3. Ukuran Partikel
Penurunan ukuran partikel zat sukar larut
dalam air akan menyebabkan :
• Peningkatan luas permukaan & kecepatan disolusi
• Selanjutnya akan meningkatkan absorpsi di saluran cerna

Kelarutan jenuh dari obat akan meningkat


dengan penurunan ukuran partikel

Cara menurunkan ukuran partikel :

• Penggilingan, pengayakan dan kristalisasi terkendali


7/2/2018 23
C. Polimorfisme
& Solvat

7/2/2018 24
1. Polimorfisme

adalah kemampuan suatu senyawa


mengkristalisasi dalam bentuk
lebih dari satu jenis kristalin
dengan perbedaan kisi internal
• dapat menyebabkan perubahan stabilitas
kimia, sifat pengolahan, dan ketersediaan
hayati.
7/2/2018 25
1. Polimorfisme

Masalah yang terkait dengan


polimorfisme terkadang dapat diatasi
dengan penambahan eksipien yang
memperlambat transformasi,
• misal metilselulosa untuk novobiosin (antibiotik
yang telah dilaporkan memiliki perbedaan
signifikan efek terapeutik antara amorf dan
kristalin)
7/2/2018 26
2. Solvat
• Hasil adisi nonstoikiometri seperti inklusi melibatkan
penjeratan molekul solven dalam kisi kristal. Suatu
hasil adisi biasanya tidak diperlukan karena tidak
dapat direproduksi.
• Suatu adisi nonstoikiometri dinyatakan sebagai suatu
solvat jika terbentuk suatu kompleks molekuler
dimana molekul pelarut kristalisasi diinkorporasikan
pada lokasi spesifik dalam kisi kristal  contoh
bentuk solvat yang penting adalah bentuk anhidrat
dan trihidrat ampisilin.

7/2/2018 27
Stabilitas Kimia

7/2/2018 28
1. Stabilitas Kimia
• Stabilitas Preformulasi meliputi bentuk larutan
dan keadaan padat pada beberapa kondisi
penanganan:
– Formulasi
– Penyimpanan
– Pemberian in vivo

7/2/2018 29
1. Stabilitas Kimia
pH Temperatur

• Penting utk sediaan oral • Cara sterilisasi sediaan


& parenteral parenteral bergantung
• Obat peka asam yang pada stabilitas terhadap
diberikan secara oral, temperatur
harus dilindungi dari • Zat dengan stabilitas
suasana sangat asam di terbatas terhadap suhu
lambung tinggi harus disterilkan
• Pemilihan dapar pada dengan cara lain selain
sediaan parenteral otoklaf : Penyaringan,
didasrkan pada sterilisasi gas.
pertimbangan stablitas
7/2/2018 30
Penguraian Kimia Dalam Larutan Air

Reaksi Penguraian yang Penting

•Hidrolisis
•Oksidasi
•Fotolisis

7/2/2018 31
1. Hidrolisis

• Hidrolisis adalah proses penguraian yang


sering ditemukan dalam formulasi obat.
Reaksi biasanya terjadi pada ester, lakton,
laktam, amida, imida, dan oksim
• Kecepatan hidrolisis dapat dipengaruhi oleh
konsentrasi ion hidrogen atau hidroksida jika
proses hidrolitik bergantung pada pH.

7/2/2018 32
1. Hidrolisis

Kinetika reaksi hidrolisis orde kedua jika


• Kecepatan proporsional terhadap konsentrasi
kedua reaktan yaitu bahan obat dan air
Orde ke satu jika
• Air berada dalam jumlah berlebih, konsentrasi air
dianggap tetap

7/2/2018 33
2. Oksidasi

• Senyawa seperti fenol, amin aromatik,


aldehida, eter, dan senyawa alifatik tidak
jenuh segera bereaksi dengan oksigen dari
atmosfer  autooksidasi
• Penguraian degradatif dapat dicegah dengan
menghilangkan oksigen dengan cara
mengaliri/mengisi bagian permukaan atas
kemasan dengan gas nitrogen (inert)
7/2/2018 34
3. Fotolisis
 Cahaya dapat menyebabkan penguraian
(fotolisis) pada bahan obat.
 Sebagai contoh: riboflavin, Na-prusida,
nifedipin, steroid, klorpromazin,
hidroklortiazid, cefotaxin, dsb.
 Reaksi fotolisis biasanya terkait dengan
oksidasi karena reaksi ini sering diawali oleh
cahaya.
 Meskipun demikian, reaksi fotolisis tidak
terbatas hanya pada oksidasi.
7/2/2018 35
Penguraian Kimia Dalam Keadaan
Padat
Inkompatibilitas campuran padat dapat terjadi
menurut mekanisme:
• Penguraian dengan nukleasi melalui fasa gas
• Kontraksi permukaan karena nukleasi dengan penutupan
oleh hasil uraian
• Penguraian yang dimediasi oleh kelembaban permukaan
atau lapis tipis
• Elektrik
• Oksidasi
• Fotolisis

7/2/2018 36