LogoType

BIOFARMASETIK KLINIK

NAMA : JENNY NOVITA

NIM : 3351171433
KELAS :C
ANGKATAN: PSPA XXV

http://www.free-powerpoint-templates-design.com
 Aminoglikosida

01Aminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang

digunkan untuk mengobati infeksi gram negatif yang
serius.

Jika terjadi gangguan Gastro intestinal maka diberikan

secara parenteral karena berpengaruh terhadap abrobsi
obat.

Rute pemberian yang sering dilakukan : IV intermiten.

 Aminoglikosida
Pemilihan dosis aminoglikosida bergantung dari :

Obat yang digunakan Infeksi

01 Gentamisin vs Amikasin 02 Letak infeksi dan
organisme
penyebabnya

Fungsi ginjal Berat Badan (BB) /

03 04 Komposisi tubuh
pasien
Ada 3 jenis aminoglikosida yang sering dipantau,
yaitu :

01 1 A
GENTAMISIN

2 TOBRAMISIN

3 AMIKASIN
 Aminoglikosida

01Dosis lazim yang untuk gentamisin dan tobramisin : 5 –

7 mg/Kg/hari, yang diberikan selama 30-60 menit
sebagai dosis tunggal harian / dosis terbagi setiap 8 -12
jam.
Semua aminoglikosida memiliki model farmakokinetika
yang mirip
 Farmakodinamika Aminoglikosida

Aktivitas bakterisida aminoglikosida telah dibuktikan berdasarkan

pada konsentrasi (yaitu konsentrasi plasma 10X lebih tinggi dari
konsentrasi hambat minimum (KHM) / minimum inhibitory
concentration (MIC) untuk bakteri tertentu lebih efektif daripada
konsentrasi sedikit diatas KHM.

Daya bunuh aminoglikosida bergantung konsentrasi.

Amniglikosida juga memiliki efek pasca penggunaan antibiotin

yang menyebabkan pertumbuhan bakteri ditekan setelah
konsentrasi plasma berada dibawah KHM.
 Farmakodinamika Aminoglikosida

Aminoglikosida dengan pemberian dosis besar dengan frekuensi

lebih kecil dapat :
1) Memaksimalkan aktivitas bakteri aminoglikosa
2) Meminimalkan kecendrungan terjadinya nefrotoksisitas dan
ototoksisitas (aminoglikosa dapat jenuh di dalam korteks ginjal
dan telinga bagian dalam.

Berdasarkan percobaan terkontrol acak, aminoglikosida diberikan

dengan interval waktu diperpanjang akan menghasilkan efikasi
yang sama dengan pendosisan konvensional namun toksisitasnya
akan lebih kecil.
 Konsentrasi Terapeutik dan Toksisitas Dalam Plasma

Konsentrasi plasma puncak gentamisin dan tobramisin dengan

interval yang diperpanjang : 5 -7 mg/Kg setiap 24 jam) berada
dlama kisaran 20-30 mg/L
Konsentrasi terendah (palung) diatur dibawah batas deteksi
dengan tujuan menyediakan interval bebas obat, yang dapat
mengurangi nefrotoksisitas.
Konsentrasi plasma puncak setelah pemberian regimen dosis
ganda garian konvensional berada dalam kisaran 5-8 mg/L
Konsentrasi plasma puncak < 2-4 mg/L kemungkinan tidak efektif.
Penyakit pneumonia akan berhasil diobati bila konsentrasi plasma
puncak 8 mg/L atau lebih.
Konsentrasi puncak untuk amikasi biasanya 20-30 mg/L.
Konsentrasi palung biasanya < 10 mg/L
 Konsentrasi Terapeutik dan Toksisitas Dalam Plasma

 Hubungan konsentrasi aminoglikosida dengan ototoksisitas dan nefrotoksisitas berkaitan dengan

konsentrasi plasma palung. Kenyataannya konsentrasi plasma palung yang meningkat sebagai
suatu indikasi adanya kerusakan ginjal awal, jika dihentikan akan kembali normal.

 Ototoksisitas dapat terjadi bila konsentrasi palung gentamisin dalam plasma > 4 mg/L selama lebih
dari 10 hari.

 Penggunaan konsentrasi aminoglikosida plasma sebagai prediktor efikasi dan toksisitas merupakan
praktek standar yang masih kurang intensif.

 Nomogram yang dikembangkan oleh Nicolau, dkk. Merekomendasikan kadar tunggal diambil 6-14
jam setelah pemberian dosis.

 Nomogram ini akan memperlihatkan dalah bentuk grafik apakaha interval pendosisan tepat atau
perlu diperpanjang.

 Namun pendekan ini mungkin tidak memberikan kontrol pemajanan obat dengan presisi yang sama
(yaitu puncak, luas bawah kurva (AUC)) pada pasien-pasien yang menunjukkan farmakokinetika
yang berubah (yaitu pada cairang ruang ketiga, luka bakar, fibrosis sistik, cedera sumsum tulang
belakang).

 Kisaran AUC target untuk gentamisin dan tobramisin adalah 70-100 mg x jam/L.
 Parameter Utama AB aminoglikosida
Konsentrasi terapeutik dalam serum
: Pendosisan konvensiona Pendosisan “sekali sehari” 20 mg/L tida
Gentamisin, tibramisin l k terdeteksi 60 mg/L todak terdeteksi
puncak 5-8 mg/L.
Amikasin Palung < 2 mg/L
Puncak 20 -30 mg/L
Palung < 10 mg/L
V(a) 0,25 L/Kg

Cl
Fungsi ginjal normal Sama dengan Clcr
Pasien anefrik fungsional(b) 0,0043 l/Kg/jam
Pasien anefrik operasi (b) 0,0021 L/Kg/jam
Hemodialisis(b) 1,8 L/jam
AUC(24) 70-100 mg x jam/L Gentamisin dan tobramisin (amikasin k
urang lebih tiga kali lebih tinggi)
T1/2
Fungsi ginjal normal 2-3 jam
Pasien anefrik fungsional 30-60 jam
Fu (fraksi tidak terikat dalam plasma > 0,95
 BIOAVAIBILITAS (F)

Antibiotik aminoglikosida merupakan

senyawa yang sangat larut dalam air dan
sukar larut dalam lipid. Akibatknya, obat-obat
ini sukar diabsorbsi bila diberikan secara oral
dan harus diberikan secara parenteral untuk
mengobati infeksi sistemik
 VOLUME DISTRIBUSI (V)

 Volume distribusi aminoglikosida : 0,25 L/Kg (walaupun telah dilaporkan kisaran

yang relatif luas yaitu 0,1-0,5 L/Kg.

 Penggunaan berat badan tanpa lemak akan menghasilkan nilai perkiraan V

yang lebih akurat pada pasien obes dibandingkan berat badan total (BBT) karen
a aminoglikosida terdistribusi sangat buruk kedalam jaringan adiposa.

 Volume distribusi aminoglikosida pada subjek obes dapat pula disesuaikan

berdasarkan berat badan ideal (BBI) pasien ditambah 10% dari kelebihan berat
badan pasien itu.

 Penyesuaian dalam mengistimasi volume distribusi aminoglikosida pada pasien

obes ini kelihatannya beralasan karena antibiotik aminoglikosida tampak
terdistribusi ke dalam ruang ekstraseluler, dan volume cairan ekstraseluler pada
jaringan adiposa sekitar 10% berat adiposa versus 25% yang merupakan
rata-rata untuk semua jaringan lain.
 VOLUME DISTRIBUSI (V)

 Persamaan 1.1 dapat digunakan untuk memperkiraka Volume di

stribusi (V) pada pasien obes :

V aminoglikosida (Pasien Obes) = (0,25 L/Kg) + 0,1 (BBT – BBI) Pers. 1.1

Pasien yang tidak obes atau BBI dapat diperkirakan dengan

menggunakan persamaan 1.2 dan 1.3

Berat badan ideal untuk pria (Kg) = 50 + (2,3) (Tinggi dalam inchi >60) Pers. 1.2

Berat badan ideal untuk wanita (Kg) = 50 + (2,3) (Tinggi dalam inchi >60) Pers. 1.3
 VOLUME DISTRIBUSI (V)

 Dengan persamaan 1.4, berat badan pasien yang tidak obes dan tidak
kelebihan cairan dapat selalu diestimasi sebagai BBI.
 Bila kelebihan cairan ruangan ketiga dimasukkan sebagai berat
adiposa dapat menghasilkan estimasi volume distribusi yang jauh lebih
rendah daripada nilai yang sebenarnya.
 Karen itu perlu diperhatikan bahwa pers 1.4 hanya dapat
memperkirakan nilai V, dan dibutuhkan pengukuran konsentrasi
plasma untuk melakukan penyesuain bagi pasien spesifik

V aminoglikosida (L) = [(0,25 L/Kg) x BB pasien tidak obes, tidak kelbihan

cairan (Kg)] + [BB kelebihan adiposa(Kg)] + [berat kelebihan cairan pada Pers. 1.4
ruangan ketiga (Kg)]
 VOLUME DISTRIBUSI (V)

 Pasien pediatrik berusia dibawah 5 tahun cenderung memiliki Volume

distribusi lebih tinggi. Antara usia lahir – 5 tahun, volume distribusi
cenderung menurun dari nilai awal 0,5 L/Kg sampai dengan nilai orang
dewasa sebesar 0,25 L/Kg
 Karena perubahan V terjadi secara berangsur-angsur, beberapa klinis
memilih menggunakan pers. 5 dapat mengistimasi V pasien yang
berusia 1-5 tahun.
 Setelah usia 5 tahun V yang digunakan adalah 0,25 L/Kg.
 Pers. 1.5 diasumsikan bahwa berat badan anak (Kg) menunjukkan BB
yang tidak obes dan tidak memiliki kelebihan cairan runag ketiga yang
signifikan.

V aminoglikosida (L) pada anak = [0,5 L/Kg – (Usia dalam tahun/5 x 0,25)
Pers. 1.5
(BB dalam Kg)
 Klirens (Cl)

 Antibiotik aminoglikosida dieliminasi hampir semuanya melaui rute renal

.
 Klirens aminoglikosida dapat diestimasi dengan persamaan yang
digunakan untuk mengestimasi ClCr (Pers 1.6 dan 1.7) apabila
konsentrasi aminoglikosida berada di dalam rentang terapeutik.

140 −𝑢𝑠𝑖𝑎 𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛

ClCr untuk pria (mL/menit) = Pers. 1.6
72 (𝑆𝐶𝑟ss )

140 −𝑢𝑠𝑖𝑎 𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛

ClCr untuk wanita (mL/menit) = (0,85) 72 (𝑆𝐶𝑟ss ) Pers. 1.7
 Klirens (Cl)
Pada pasien yang berada dalam kategori obes tidak sehat (yaitu berat
badan sesungguhnya kira-kira dua kali BBI), kreatinin dan klirens
aminoglikosida dapat diestimasi dengan baik menggunkan berat yang
berada diantar BBI dan BBT. karena itu , beberapa klinis lebih suka
mengistimasi berat tidak obes dengan menggunakan persamaan
berikut ini :

Berat tidak obes = BBI + 0,4 (BBT – BBI)

 Klirens Non-Renal
 Faktor lain yang harus dipertimbangkan ketika mengistimasi klirens
aminoglikosida adalah klirens non-renal, yaitu = 0,0021 L/Kg/jam (atau = 2,5
mL/menit/70 Kg).

 Klirens non-renal aminoglikosida biasanya diabaikan pada kebanyakan

pasien, namun nilai klirens ini signifikan pada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal yang signifikan.

 Pada pasien anefrik fungsional yang menjalani hemodialisis secara intermiten,

nilai klirens = 0,0043 L/kg/jam (5 mL/menit/70Kg) menunjukkan klirens renal
yang tersisa dan klirens non-renal.

 Namun nilai ini hanya perkiraan ; konsentrasi aminoglikosida dalam serum

harus dimonitor pada pasien dengan fungsi ginjal yang buruk.
 Interaksi Penisilin

Karbenisilin, tikarsilin, dan senyawa-senyawa penisilin spektrum

siperluas secara kimiawi menginaktivasi gentamisin dan tobramisin in
vitro.
Inaktivasi ini dapat menjadi signifikan secara klinis in vivo pada pasien
gagal ginjal.
Interaksi ini ditentukan oleh :
a) Jenis aminoglikosida
b) Jenis senyawa penisilin
c) Konsentrasi senyawa penisilin
d) Suhu
 Umumnya tobramisin dan gentamisin berinteraksi dengan penisilin
dengan cara yang sama
 Amikasin lebih jarang berinteraksi dengan penisilin.
 INTERAKSI PENISILIN

Klirens tobramisin/gentamisin = (0,017jam-1) (V aminoflikosida)

yang diberikan bersama Pers. 1.8
karbanisilin atau tikarsilin (L/jam)

Konstnata laju eliminasi (K) 0,017 jam-1 menunjukkan perkiraan laju

eliminasi in vitro untuk aminoglikosida yang terpajan karbenesilin
berkonsentrasi 250-5– mg/L pada suhu 37˚C.

Peningkatan klirens gentamisin akibat interaksi ini kecil dan umumnya

hanya berpengaruh pada pasien anefrik fungsional (0,3 L/jam atau 5
mL/menit).
 WAKTU PARUH ELIMINASI

 Waktu paruh eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh

ditentukan oleh Volume distribusi dan klirens.

 Kondisi fungsi renal setiap indivisu berbeda akan mempengaruhi

waktu paruh yang berbeda pula.

 Penyesuaian farmakokinetika diharapkan dapat mengoptimalkan

hasil terapi yang diperoleh dari konsentrasi antibiotik
aminoglikosida terapeutik, tetapi tidak toksik.
 NOMOGRAM DAN KOMPUTER

 Fungsi nomogram untuk mengkaji dosis aminoglikosida terkait

farmakokinetik.
 Nomogram yang digunakan oleh pusat pengkajian adalah
nomogram Hartford untuk obat yang diberikan dengan dosis tinggi
dan interval diperpanjang.
 Dosis dalam monogram adalah 20 – 30 mg/L, yang merupakan 10
kali lipat titik ambang untuk kepekaan untuk gentamisin dan
tobramisin yaitu 2 mcg/mL.
 Interval pendosisan disesuaikan dengan fungsi ginjal agar
mempertahankan target konsentrasi puncak dan memperoleh
interval bebas obat ≈6 jam untuk mengurangi akumulasi di dalam
korteks renal dan telinga bagian dalam.
 NOMOGRAM DAN KOMPUTER

Klirens Kreatinin Dosis awal dan interval

> 60 mL/menit 7 mg/kg setiap 24 jam

40-60 mL/menit 7 mg/kg setiap 36 jam

20-40 mL/menit 7 mg/kg setiap 48 jam

<20 mL/menit 7 mg/kg, selanjutnya tentukan kadar-kada

r yang diperoleh untuk menentukan waktu
dosis berikutnya (kadar <1mcg/mL)
 WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL

Pengambilan sampel untuk menentukan konsentrasi

serum puncak harus diperoleh 1 jam setelah dosis
pemeliharaan diberikan.

Konsentrasi palung biasanya dapat diperoleh dalam waktu 30

menit sebelum pemberian dosis pemeliharaan berikutnya

Apabila sampel konsentrasi aminoglikosida di dalam plasma diam

bil pada waktu yang lebih lama dari konsentrasi puncak yang diha
rapkan, konsentrasi plasma pada waktu yang lebih awal dapat dihi
tung dengan menyusun kembali pers 1.9 menjadi pers 10.

C= C0e-kt Pers. 1.9

C˚ : konsentrasi plasma awal

C : konsentrasi pada waktu t tertentu selanjutnya.
 WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL

𝐶
C0= Pers. 1.10
𝑒−kt

Pada pers 1.10

t = waktu konsentrasi plasma yang diukur (C) hingga konsentrasi plasma
awal (C˚)

Pers ini digunakan untuk mengekstrapolasi balik suatu konsentrasi plas

ma ke “puncak klinis”, yaitu 1 jam setelah infus dimulai. Karena konsentr
asi “puncak klinis” telah lama digunakan sebagai penuntun efikasi amino
glikosida.
 KASUS 1
RH adalah seorang wanita berusia 30 tahun yang tidak
obes dengan BB 70 Kg dan memiliki kreatinin serum
0,9 mg/dL. Dosis gentamisin awal sebesar 140 mg
diberikan selama kurang lebih 30 menit dalam bentuk
infus intravena. Hitunglah konsentrasi plasma
gentamisin 1 jam setelah infus dimulai (setengah jam
setelah infusi selesai)
𝑆 𝐹 (𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑚𝑢𝑎𝑡𝑎𝑛)
C1 =
𝑉
1 1 (140)
= 17,5
= 8,0 mg/L
 KASUS 1
140 −𝑢𝑠𝑖𝑎 ( 𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑏𝑎𝑑𝑎𝑛)
Clcr = (0,85)
72 (𝑆𝐶𝑟ss )
(140−30) (70))
= (0,85)
(72) (0,9)
= 101 mL/menit
= 6,06 L/jam

𝐶𝑙
K =
𝑉
6,06 𝐿/𝑗𝑎𝑚
=
17,5 𝐿
= 0,346 jam-1

𝑆 𝐹 (𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑚𝑢𝑎𝑡𝑎𝑛)
C1 = x (e-kt1)
𝑉
= (8 mg/L) (e-(0,346 jam-1)(1jam)
= ( 8 mg/L) (0,71)
= 5,7 mg/L
 KASUS 1
0,693
t½ =
𝐾
0,693
=
0,346 𝑗𝑎𝑚−1
= 2,0 jam
 KASUS 2
Dengan menggunakan kliresn 6,06 L/jam, volume distribusi
17,5 L, konstanta laju eliminasi 0,346 jam-1, dan model infusi
singkat, hitunglah konsentrasi gentamisin yang diharapkan
untuk RH pada 1 jam setelah infusi setengah jam dengan
dosis 140 mg diberikan

𝑆 𝐹 (𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑚𝑢𝑎𝑡𝑎𝑛)
C2 = (1- e -kt ln) ( e -kt2)
𝑉
(1)(1)(140mg/0,5 jam)
= (1 – e -(0,346 jam-1)(0,5jam) )(e-0,346jam-1) (0,5 jam) )
6,06 𝐿/𝑗𝑎𝑚

= (46,2 mg/L) (0,16) (0,84)

= (7,4 mg/L) (0,84)
= 6,2 mg/L
 KASUS 3

Jika RH diberikan tobramisin 7 mg/Kg QD (setiap hari) , berapakah

konsentrasi puncak pada keadaan tunak 1 jam setelah infusi

setengah jam diberikan? Prediksi pula konsentrasi plasma pada

keadaan tunak berikutnya 12 jam setelah infusi mulai diberikan

dan konsentasi palung

 KASUS 3

𝑆 𝐹 (𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠/𝑡in)
1-e-ktin
Css = 𝐶𝑙
(𝑒−k𝑡2)
1−𝑒−k𝑡

1 1 (480𝑚𝑔/0,5jam) 1-e-0,346(0,5)
6 06 𝐿 𝑗𝑎𝑚
= , /
−0,346 (24) (e-0,346(0,5)
1−𝑒
 KASUS 3
C = C0e-kt
= (21 mg/L) (e-(0,346)(11jam))
= (21mg/L) (0,022)
= 0,47 mg/L

12 jam setelah infusi dimulai dan

C = (21mg/L) (e-(0,346)(23 jam))

= (21 mg/L) (0,00035)
= 0,007 mg/L pada palung
 KASUS 4

RH seorang wanita dengan BB 70 Kg yang dideskripsikan

pada pers 1, mendapatkan 140 mg gentamisin selama
setengah jam setiap 8 jam. Prediksikan konsentrasi plasma
puncak dan palung RH pada keadaan tunak
 (S)(F)(Dosis)
Css1 =
𝑉 e-kt
1−e−kt

(1)(1)(140 mg)
= 17,5 𝐿 e-(0,346 jam-1)(1jam)
1−e−(0,346 jam−1)(8jam)

8 𝑚𝑔/𝐿
=[ ](0,71)
1−0,063

8 𝑚𝑔/𝐿
=[ ] (0,71)
0,937

= (8,5 mg/L) (0,71)

= 6,1 mg/L
 (S)(F)(Dosis)
Css min =
𝑽 e-kt
1−e−kt

(1)(1)(140 mg)
= 𝟏𝟕,𝟓 𝑳 e-(0,346 jam-1)(8jam)
1−e−(0,346 jam−1)(8jam)

𝟖 𝒎𝒈/𝑳
=[ ](0,0,63)
𝟏−𝟎,𝟎𝟔𝟑

= 0,54 mg/L
Alhamdulillah
Thank you