JOURNAL READING

EFFECT OF ADHERENCE TO ORAL ANTICOAGULANTS ON

RISK OF STROKE AND
MAJOR BLEEDING AMONG PATIENTS WITH ATRIAL
FIBRILLATION

Disusun Oleh :
Sisca Novita Wulansari

Pembimbing :
dr. Raden Syaiful Anwar, Sp. JP
 Latar Belakang
• Dibandingkan dengan warfarin, antikoagulan non vitamin K oral
(NOACs) mempunyai keuntungan, yaitu :
- Kemudahan pemberian dosis,
- Interaksi obat yang lebih sedikit, dan
- Tidak butuh pemantauan terus menerus.

• Terdapat harapan bahwa non-vitamin K antagonis (NOACs)

dapat meningkatkan kepatuhan, karena beban pengobatan
yang lebih sedikit daripada warfarin.
 Metode dan Hasil

Sumber Data
• Data dia ambil dari data klaim administrasi data base insuransi
komersial yang besar di amerika serikat, Optum Labs Data
Warehouse, insuransi pribadi dan peserta Medicare Advantage.
• Data berisi informasi kesehatan lebih dari 100 juta peserta
selama 20 tahun terakhir.
• Dengan region geografis yang berbeda di Amerika Serikat
dengan peserta kebanyakan berasal dari selatan dan Midwest.
• Termasuk data tentang rencana pengobatan yang diberikan
oleh dokter, fasilitas dan resep pengobatan.
Populasi penelitian

• Mengidentifikasi pasien dewasa dengan fibrilasi atrial yang

memulai pengobatan dengan warfarin, dabigatran, rivaroxaban
atau apixaban dari 1 November 2010 – 31 Desember 2014.
• Indeks pengobatan = Antikoagulan oral pertama
• Indeks waktu = waktu pengambilan resep
• Pemilihan pasien dengan AF

Kriteria Ekslusi:
• Pasien tanpa antikoagulan oral pada periode baseline
• Pasien dengan penggunaan jangka panjang antikoagulan (3
minggu-12 bulan)
Karakeristik Baseline Pasien

Setiap peserta dinilai sesuai karakteristik :

• Sosioekonomi
• Usia
• Jenis kelamin
• Ras
• Pendapatan, dan
• Region tempat tinggal.
• Menggunakan indeks komorbiditas Charlon- Deyo
untuk menilai beban komorbiditas
• Menggunakan HAS- BLED untuk mengestimasi adanya
hipertensi, fungsi ginjal abnormal, fungsi liver
abnormal, stroke, riwayat perdarahan atau
predisposisi, usia > 65 tahun, penggunaan obat
antiplatelet atai NSAID.
 Titik Akhir Primer
Titik akhir primer  pertama kali pasien masuk rumah
sakit karena :
(1) Stroke, termasuk stroke iskemik dan embolism
sistemik,
(2) Perdarahan mayor, termasuk perdarahan
gastrointestinal (GI), perdarahan intracranial, dan
perdarahan di tempat lain.
 Paparan
• Pasien diikuti dari indeks waktu  waktu awal terjadinya stroke
atau perdarahan, akhir rencana insuransi kesehatan, akhir
periode penelitian.
• Hari mendapatkan antikoagulan berdasarkan waktu pengisian
resep dan hari klaim farmasi.
• Menghitung PDC ( Proportion Days Covered ) pada pasien
selama follow up  sebagai kepatuhan

* Total hari pada saat pasien tidak konsumsi antikoagulan oral

sebagai penanda terapi antikoagulan sementara atau permanen.
 Analisis
• Melakukan analisis deskriptif untuk karakteristik
baseline pasien.
• Menyimpulkan frekuensi dan presentase serta
variabel kontinu sebagai median ( 25 dan 75 persentil)
• Menggunakan regresi logistik multivariat untuk
memprediksi kemungkinan kepatuhan ( PDC < 80 %)
• Menguji interaksi efek antara indeks pengobatan dan
risiko baseline pasien dan memasukkanya dalam
model akhir.
• Menggunakan model multivariat Cox Proportional Hazard
untuk memperkirakan efek dari waktu tidak konsumsi
antikoagulan pada risiko stroke dan perdarahan.

Paparan utama variabel adalah rata-rata kumulatif jumlah hari

pasien tidak konsumsi antikoagulan oral.
Kategori waktu tidak konsumsi antikoagulan dikelompokkan
kedalam 5 kelompok yaitu :
1. < 1 minggu
2. 1 minggu – 1 bulan
3. 1 bulan – 3 bulan
4. 3 bulan- < 6 bulan
5. > 6 bulan
 Sensitivitas
• Apixaban dan rivaroxaban memliki waktu followup yang
lebih pendek dibandingkan dabigatran  berpotensial
menurunkan PDC pada pasien dengan dabigatran karena
pasien sering manjadi tidak patuh.
• ESC merekomendasikan antikoagulan untuk laki-laki
dengan skor CHA2DS2- VASC > 1 Perempuan dengan
skor CHA2DS2-VASC > 2.
 Hasil
• Karakteristik pasien
Kami mengidentifikasi 64.661 pasien yang memulai pengobatan
antikoagulan oral antara 1 November 2010 - 31 Desember 2014.
(59,1%) memulai pengobatan dengan warfarin,
(0,6% ) pasien memulai dengan apixaban,
(15,8%) pasien memulai dengan dabigatran, dan
(19,1%) pasien memulai dengan rivaroxaban.
Median usia:
Usia73 tahun (IQR 64-80 tahun),
56,2% adalah laki-laki, dan
79,1% berkulit putih.
Hampir 90% pasien memiliki skor CHA2DS2-VASc ≥2, hampir sebagian
mempunyai resiko perdarahan yang tinggi (skor HAS-BLED ≥3)(Tabel 2).
Median waktu follow up adalah 1,1 tahun (IQR 0,5-2,0 tahun).
Kepatuhan
• Sebagian dari (47,5%) pasien NOAC mempunyai waktu ≥80 hari
jaminan antikoagulan oral, dibandingkan dengan 40,2% pasien
warfarin (P<0,001).
• Apixaban mempunyai presentase pasien patuh paling tinggi
yaitu (61,9%), diikuti dengan rivaroxaban (50,5%) dan
dabigatran (38,5%).
• Presentase kepatuhan lebih tinggi diperoleh pasien resiko
tinggi yang patuh pada pengobatan daripada pasien resiko
stroke lebih rendah (skor CHA2DS2-VASc 0 atau 1; 30,35% skor
CHA2DS2-VASc 2 atau 3 43,4%; skor CHA2DS2-VASc ≥4 45,3%).
Resiko stroke
Resiko Perdarahan
Total 3239 pasien dengan kejadian perdarahan mayor, 70%
merupakan perdarahan GI dan 18% perdarahan intracranial. Laju
insidensi setiap 100 tahun manusia adalah 3.72 untuk semua
perdarahan mayor.
Diskusi
• Kekuatan utama dari penelitian ini adalah kekuatan statistic
yang berasal dari besarnya jumlah pasien kohort yang diobati
menggunakan antikoagulan setiap hari di klinik.
• Penelitian ini adalah penelitian pertama yang melaporkan laju
kepatuhan dari tiga NOACs (dabigatran, rivaroxaban dan
apixaban) dan merupakan penelitian pertama untuk menilai
stroke dan resiko perdarahan yang berhubungan dengan
ketidakpatuhan pada era NOAC.
• Penemuan kami adalah peningkatan resiko stroke dihubungkan
dengan ketidakpatuhan antara pasien resiko tinggi, konsisten
dengan penelitian sebelumnya.
• Peningkatan resiko stroke yang dihubungkan dengan
ketidakpatuhan sangat mungkin merupakan hasil dari periode
berkepanjangan dari antikoagulan yang inadekuat dan
hilangnya proteksi efektif terhadap stroke.

• Menariknya, kami tidak menemukan efek perdarahan

intrakrania pada pasien resiko tinggi, komplikasi paling
menakutkan dari terapi antikoagulan.
Kesimpulan
Kepatuhan terhadap NOACs sangat buruk pada prakteknya.
Kepatuhan pada terapi sangat penting bagi pasien dengan skor
CHA2DS2-VASc ≥2, namun mungkin keuntungan tidak lebih
banyak daripada efek samping pada pasien dengan skor
CHA2DS2-VASc 0 sampai 1.
TERIMAKASIH
 CRITICAL APPRAISAL
• Jenis jurnal : Journal of the American Heart
Association
• Desain jurnal : Prospective Cohort Study
(Observational)
• Judul jurnal : Effect of Adherence to Oral
Anticoagulants on Risk of Stroke and
Major Bleeding Among Patients With
Atrial Fibrillation
• Penulis : Xiaoxi Yao, PhD; Neena S. Abraham, MD, MSCE; G.
Caleb Alexander, MD, MS; William Crown, PhD; Victor M. Montori,
MD, MSc;Lindsey R. Sangaralingham, MPH; Bernard J. Gersh, MB,
ChB, DPhil, FRCP; Nilay D. Shah, PhD; Peter A. Noseworthy, MD
•P : Pasien dengan Atrial Fibrilasi
•I : Kepatuhan Penggunaan Antikoagulan Oral
•C : Tidak Patuh Menggunakan Antikoagulan Oral
•O : Resiko Stroke dan Perdarahan Mayor
Pertanyaan penelitian:
“Apakah kepatuhan penggunaan antikoagulan oral berpengaruh
terhadap resiko stroke dan perdarahan mayor pada pasien
dengan atrial fibrilasi?”
Are the result valid?
Was the cohort Ya, penelitian dilakukan menggunakan
representative of the data klaim administrasi dari database
population? Was everyone insuransi komersial yang besar di
included who should have Amerika Serikat, Optum Labs Data
been? Warehouse, termasuk insuransi pribadi
dan peserta Medicare Advantage.
Database berisi informasi kesehatan
longitudinal lebih dari 100 juta peserta
selama 20 tahun terakhir, dari region
geografis yang berbeda di Amerika
Serikat, dengan peserta kebanyakan
dari selatan dan Midwest
 Pasien diikuti dari indeks waktu sampai waktu awal
terjadinya stroke atau perdarahan, akhir rencana
insuransi kesehatan, atau akhir periode penelitian (31
Desember 2014). Hari mendapat antikoagulan
ditentukan berdasarkan waktu pengisian resep dan
Were the methods for hari klaim farmasi. Beberapa pasien berganti pada
determining exposure antikoagulan oral nonindeks saat follow up, dan
objective and consistent across mereka dianggap mendapat antikoagulan saat
the cohort? Were the tools mengkonsumsi antikoagulan nonindeks. Kami
validated, where applicable?
menghitung proporsi hari yang terjamin (Proportion
days covered [PDC]) pada pasien selama follow up
sebagai kepatuhan, dan kami menilai total hari pada
saat pasien tidak konsumsi antikoagulan oral sebagai
penanda terapi antikoagulan sementara atau
permanen.
Were the methods for Titik akhir primer adalah pertama kali pasien masuk
determining outcome rumah sakit karena (1) stroke, termasuk stroke
objective and consistent iskemik dan embolism sistemik, dan (2) perdarahan
across the cohort? Were mayor, termasuk perdarahan gastrointestinal (GI),
the tools validated, where
perdarahan intracranial, dan perdarahan di tempat
applicable?
lain. Alogaritme berdasarkan klaim digunakan
untuk mendefinisikan hasil dan memvalidasi
penelitian sebelumnya.
Were the subjects and/or the outcome Tidak disebutkan didalam penelitian
assessor blinded to exposure?

Have all important Pada setiap pasien, kami menilai karakteristik demografik dan sosioekonomi pada
confounding factors saat indeks waktu, termasuk usia, jenis kelamin kelamin, ras, pendapatan, dan
been identified and region tempat tinggal. Kami menggunakan indeks komorbiditas Charlson-Deyo
accounted for in the untuk menilai beban komorbiditas secara keseluruhan dan memiliki skor HAS-
design and/or analysis? BLED (skema stratifikasi resiko untuk mengestimasi adanya hipertensi, fungsi ginjal
abnormal, fungsi liver abnormal, stroke, riwayat perdarahan atau predisposisi,
usia > 65 tahun, penggunaan obat antiplatelet atau obat antiinflamasi non steroid,
serta alkoholisme) untuk mengukur resiko perdarahan pada baseline. Kami
menggunakan skor CHA2DS2-VASc (resiko berdasarkan ada atau tidaknya
kegagalan jantung kongestif, hipertensi usia 65-74 tahun, usia ≥75 tahun, diabetes
mellitus, riwayat stroke sebelumnya atau serangan iskemik transient[TIA],
penyakit vascular, kategori jenis kelamin) untuk menilai resiko stroke pasien pada
baseline, berdasarkan 9 poin yang mungkin dengan poin yang lebih tinggi
mengindikasikan resiko stroke yang lebih tinggi.
Was follow up of subjects
complete? And sufficiently long?
Kami mengidentifikasi pasien dewasa
dengan fibrilasi atrial yang memulai
pengobatan dengan warfarin, dabigatran,
rivaroxaban, atau apixaban antara 1
November 2010 sampai 31 Desember 2014.
Kami mendefinisikan antikoagulan oral
pertama sebagai indeks pengobatan dan
waktu pengambilan resep sebagai indeks
waktu. Kami mendefinisikan 12 bulan
sebelum indeks waktu sebagai periode
baseline dan membutuhkan bahwa pasien
mendapatkan rencana medis dan farmasi
pada waktu ini.
 What were the result?
How strong is the Selama median follow up 1,1 tahun, 47,5% dari pasien NOAC mempunyai
association proporsi hari yang ditanggung ≥80%, dibandingkan dengan 40,2% pasien
between exposure warfarin (P<0.001). Pasien dengan CHA2DS2-VASc (resiko berdasarkan
and outcome ada atau tidaknya kegagalan jantung kongestif, hipertensi usia 65-74
(relative risk)? tahun, usia ≥75 tahun, diabetes mellitus, riwayat stroke sebelumnya atau
What is the serangan iskemik transient, penyakit vascular, kategori jenis kelamin)
absolute risk skor ≥ 4 mempunyai resiko stroke yang meningkat apabila mereka tidak
reduction (risk mendapat pengobatan antikoagulan ≥1 bulan dibandingkan <1 minggu
difference)? (1-3 bulan: hazard ratio [HR] 1.96, 3-6 bulan: HR 2.64, ≥6 bulan: HR 3.66;
seluruhnya P<0.001). Pasien dengan skor CHA2DS2-VASc 2 atau 3
mempunyai peningkatan resiko stroke apabila tidak mendapat
pengobatan antikoagulan ≥6 bulan
(HR 2.73, P<0,001). Pada pasien dengan skor CHA2DS2-VASc ≥2,
ketidakpatuhan tidak dihubungkan dengan perdarahan intrakranial.
How precise is the estimate of risk Confidence Interval 95%
(confidence intervals)?
 How can I apply the results to my patient care?

Were the study patients similar to Ya, pasien penelitian mirip dengan pasien
my patient? saya

Is the exposure similar to what Ya, paparan mirip dengan yang terjadi pada
might occur in my patient? pasien saya

Are there benefits that offset the Ya, penggunaan antikoagulan dapat
risks of the exposure? menurunkan resiko stroke dan perdarahan
pada pasien dengan resiko tinggi.
TERIMAKASIH