A USO DE LITIO
Dr. Martín Arcila Dres. Arredondo, Fonseca, Leiton y Rodríguez
Psiquiatra adultos Residentes de psiquiatría
TABLA DE CONTENIDOS
Historia
Introducción
Farmacocinética del litio
Mecanismo de acción del litio
Reacciones adversas
Toxicidad renal por litio
Diabetes insípida nefrogénica inducida por Litio
• Definiciones.
• Fisiopatología.
• Diagnóstico.
• Tratamiento.
Conclusiones
HISTORIA
Litio en Psicofarmacología
1949 1970
1871 John Cade -FDA aprueba
Hamond -Rol de ac. Úrico litio en
Litio para Manía en excitación tratamiento de
psicótica de manía.
maniacos.
1954
-Vio sedación de Shou 1958
1974
cobayos con Litio -Con dosis de -Fotómetro de
FDA aprueba litio
Litio a maniaco mantenimiento llama Coleman:
en la prevención
depresivos y EQZ. de litio maniacos Medición más
de recaídas TAB
Disminuye se mantenían precisa de NP de
1894 euforia, logorrea, normales. Litio.
Lange hiperactividad y
Litio para violencia.
depresión
melancólica. -Publicaciones
poco acogidas.
INTRODUCCIÓN
El litio es el pilar del tratamiento en tr. bipolar y esencial en depresión resistente a tratamiento.
Su uso se ha visto limitado por sus efectos adversos.
15-20% deja de tomar litio por los efectos adversos
• NO se une a proteínas.
• Mantiene concentraciones equilibradas en casi todos tejidos, sólo con leves
diferencias:
Cerebro: las máximas concentraciones de litio se alcanzan a las 24 horas y equivalen aprox.
al 50 a 80% de la plasmática.
Tener en cuenta en
INTOXICACIONES
H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 6: Aspectos farmacológicos del empleo de litio. Pag: 79 – 89.
FARMACOCINÉTICA: Metabolización y excreción
• No se metaboliza. Seguridad y
• Excreción casi exclusivamente renal: eficacia dependen
95% de la excreción.
4/5 se filtra y luego reabsorbe.
1/5 se excreta por orina. Sodio en la dieta. Sodio en la luz tubular.
Reabsorción activa
Litio y sodio de Sodio y Litio
compiten para la
reabsorción. Potencial intoxicación
NO modificar el contenido normal de
sodio de la dieta del paciente. OJO con uso de AINES y COX-2
H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 6: Aspectos farmacológicos del empleo de litio. Pag: 79 – 89.
MECANISMO DE ACCION: Teoría homeostasis iónica
H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 4: Litio otras patologías psiquiátricas. Pag: 59 -
66.
“EL LITIO PRODUCE
ALTERACIONES RENALES CON
LITEMIAS NORMALES ”
TOXICIDAD RENAL POR LITIO
GRÜNFELD, Jean-Pierre; ROSSIER, Bernard C. Lithium nephrotoxicity revisited. Nature Reviews Nephrology, 2009, vol. 5, no 5, p. 270.
DAÑO RENAL ASOCIADO AL USO DE LITIO
Reducción en la
capacidad de Fibrosis intersticial y atrofia
concentrar la orina tubular progresivas
GRÜNFELD, Jean-Pierre; ROSSIER, Bernard C. Lithium nephrotoxicity revisited. Nature Reviews Nephrology, 2009, vol. 5, no 5, p. 270.
CAMBIOS HISTOLÓGICOS RENALES ASOCIADOS A USO DE LITIO
Quistes tubulares.
Dilatación de túbulos
distales y colectores.
Fibrosis focal y
segmentaria.
Disminución de población
celular renal.
Kjaersgaard, G. (2014). Lithium induces microcysts and polyuria in adolescent rat kidney independent of cyclooxygenase‐2. Physiological reports, 2(1).
Choudhury, D. (2006). Drug-associated renal dysfunction and injury. Nature Reviews Nephrology, 2(2), 80.
EL LITIO PRODUCE ALTERACIONES RENALES CON LITEMIAS NORMALES
50% 5% 12%
TIEMPO - EDAD
Rej, S., Elie, D., Mucsi, I., Looper, K. J., & Segal, M. (2015). Chronic kidney disease in lithium-treated older adults: a review of epidemiology,
mechanisms, and implications for the treatment of late-life mood disorders. Drugs & aging, 32(1), 31-42.
DIABETES INSÍPIDA
NEFROGÉNICA ASOCIADA A
USO DE LITIO
DIABETES INSÍPIDA
POLIDIPSIA
CENTRAL NEFROGÉNICA
PRIMARIA
Secreción normal de ADH
Polidipsia psicogénica Neurohipofisial o neurogénica Varían los niveles de resistencia al
efecto de la hormona a nivel renal
- Mujeres en la adultez
- Déficit en secreción de ADH
- Asociada a tr. Psiquiátricos
- Idiopática/Familiar/Trauma
- Lesiones hipotalámicas
Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA
MODERADA-SEVERA
LEVE Sintomática
Común Poliuria
Ancianos Nicturia
Enfermedad aguda o Manifestación más temprana, pero no
crónica al riñón específica
Polidipsia
Bichet, Daniel; “Clinical manifestations and causes of nephrogenic diabetes insipidus”. Up to date, marzo, 2016.
POLIURIA
NIGRO, Nicole, et al. The Polyuria‐Polydipsia Syndrome: a diagnostic challenge. Internal medicine journal, 2017.
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA
Niños Adultos
Factores
Uso de litio Hipercalcemia
hereditarios
Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA ASOCIADA A USO DE LITIO
Grünfeld JP, Rossier BC. Lithium nephrotoxicity revisited. Nat Rev Nephrol 2009; 5:270.
ADH Y LITIO
Insensibilización de las
células al efecto de la ADH
↓ Concentración de orina
Pérdida de agua a través de la orina
Kinahan, J. C., NiChorcorain, A., Cunningham, S., Freyne, A., Cooney, C., Barry, S., & Kelly,
B. D. (2015). Risk factors for polyuria in a cross‐section of community psychiatric
lithium‐treated patients. Bipolar disorders, 17(1), 50-62.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-
33.
FISIOPATOLOGÍA: Disminución de la reabsorción de sodio y
aumento de natriuresis
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
Kellenberger, S.(2002). Epithelial sodium channel/degenerin family of ion channels: a variety of functions for a shared structure. Physiological reviews, 82(3), 735-767.
FISIOPATOLOGÍA: Disminución de la reabsorción de sodio y
aumento de natriuresis
- Alteraciones de
citoesqueleto
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
FISIOPATOLOGÍA: Interacción entre litio y aldosterona
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
Bertocchio, J. P.(2011). Mineralocorticoid receptor activation and blockade: an emerging paradigm in chronic kidney disease. Kidney international, 79(10), 1051-1060.
FISIOPATOLOGÍA: Interacción entre litio y aldosterona
Induce
Aumento
ALDOSTERONA de SGK1
Fosforila
Litio (inhibe)
Inhibe síntesis
- SGK1: Serum and glucocorticoid- Nedd 4-2
regulated kinase 1 ENaC
- Nedd 4-2: neural precursor cell
expressed, developmentally down-
regulated 4-2
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
FISIOPATOLOGÍA: Disfunción mediada por proteína G
ADH Receptor
V2 Fosforila
(facilita
Activa transporte
a mb.
Activa apical)
Adenilil
ciclasa
AMPc PKA AQP2
Litio
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
FISIOPATOLOGÍA: Acidosis tubular distal secundaria a litio
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced
nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755,
27-33.
DIAGNÓSTICO
Respuesta <50%
BAUSET, Miguel Català, et al. Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la neurohipófisis. Endocrinología y Nutrición, 2007, vol. 54,
no 1, p. 23-33.
DIAGNÓSTICO
Moeller, H. B., Rittig, S., & Fenton, R. A. (2013). Nephrogenic diabetes insipidus: essential insights into the molecular background and potential
therapies for treatment. Endocrine reviews, 34(2), 278-301.
Bichet, Daniel; “Diagnosis of polyuria and diabetes insipidus”. Up to date, septiembre 2017.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
95%
5%
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Fármacos:
Ajustar dosis de litio (menor dosis efectiva de litio)
“En caso de comprobarse el trastorno, se debe indicar la menor
dosis efectiva de litio”
Evaluar caso a caso
Fármacos:
Hidroclorotiazida (25-50 mg/d)
Hidroclorotiazida + amiloride (10-20
mg/d)
Acetazolamida como monoterapia (500
mg/d)
Menos efectos adversos
Indometacina (50 mg 3 v al d)
STONE, Kurt A. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. The Journal of the American Board of Family Practice, 1999, vol. 12, no 1, p. 43-47.
Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
HIDROCLOROTIAZIDA
Kim, G. H. (2004). Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus is associated with upregulation of
aquaporin-2, Na-Cl co-transporter, and epithelial sodium channel. Journal of the American Society of Nephrology, 15(11), 2836-2843.
HIDROCLOROTIAZIDA
Moeller, H. B., Rittig, S., & Fenton, R. A. (2013). Nephrogenic diabetes insipidus: essential insights into the molecular background and potential
therapies for treatment. Endocrine reviews, 34(2), 278-301.
HIDROCLOROTIAZIDA
Kim, G. H. (2004). Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus is associated
with upregulation of aquaporin-2, Na-Cl co-transporter, and epithelial sodium channel. Journal of the American Society of
Nephrology, 15(11), 2836-2843.
Sinke, A. P. (2013). Hydrochlorothiazide attenuates lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus independently of the
sodium-chloride cotransporter. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 306(5), F525-F533.
AMILORIDE
Bedford, J. J. (2008). Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: renal effects of amiloride. Clinical Journal of the American
Society of Nephrology, 3(5), 1324-1331.
ACETAZOLAMIDA
de Groot, T. (2016). Acetazolamide Attenuates Lithium–Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus. Journal of the American Society
of Nephrology, 27(7), 2082-2091.
RECOMENDACIONES PARA INDICAR LITIO
Malhi, G. S., Gessler, D., & Outhred, T. (2017). The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice
guidelines. Journal of affective disorders, 217, 266-280.
RECOMENDACIONES PARA INDICAR LITIO
Geddes, J. R., & Miklowitz, D. J. (2013). Treatment of bipolar disorder. Lancet, 381(9878), 10.1016/S0140–6736(13)60857–0.
http://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60857-0
“Aquel profesional que no sepa
manejar litio debería abstenerse
de tratar personas afectadas por
Trastorno Bipolar”
¡MUCHAS GRACIAS!