EVALUACION DE ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA

Q.F. SOFIA SALAS PUMACAYO

 La Autoridad Reguladora de Medicamentos debe
asegurarse de que todos los productos objeto de su
control cumplen con aceptables estándares de
calidad, seguridad y eficacia y que todas las
instalaciones y prácticas empleadas en su
fabricación, almacenamiento y distribución
cumplen con las BPF para garantizar la
conformidad de los requerimientos hasta el uso
final.
Hay dos tipos de Medicamentos:

 Innovadores
 Genéricos (hoy multifuentes)
PRIMER PRODUCTO EN EL MERCADO

Producto Innovador con:

 Calidad

 Seguridad y eficacia

 Basada en numerosos ensayos clínicos

 Desarrollo costoso
 Desarrollo muy largo
 ¿Qué son los productos de fuentes múltiples o
multifuentes?

Son la denominación actual para los llamados medicamentos

genéricos. Son equivalentes farmacéuticos - contienen la
misma cantidad molar del mismo principio activo en la
misma forma farmacéutica, cumplen estándares de calidad
comparables y se administran por la misma ruta o son las
llamadas “alternativas farmacéuticas”
REQUISITOS PARA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN DE UN MEDICAMENTO
MULTIFUENTE
INNOVADOR MULTIFUENTE

Química Química
Manufactura Manufactura
CALIDAD Control Control

Estudios
EFICACIA Y preclínicos y
SEGURIDAD clínicos Estudios de
Equivalencia
Terapéutica

BPM + +
FV + +
LEY Nº 29459 LEY DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
DISPOSITIVOS MEDICOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Ley que establece un

cambio sustantivo en el
registro sanitario (RS) de los
productos farmacéuticos,
dispositivos médicos y
productos sanitarios, al
permitir que los productos
que ingresen al mercado
sean de calidad, seguros y
eficaces para el uso de
nuestra población.
 Ley Nº 29459, Ley de los Productos
Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y
Productos Sanitarios

Artículo 10º: Clasificación en el R.S. de los medicamentos

Para la inscripción y reinscripción se requieren los estudios de

intercambiabilidad, en las condiciones y prioridades que
establece el reglamento respectivo, de acuerdo a lo
recomendado por la OMS. Solamente son exigibles estudios
de bioequivalencia in vivo a los productos de riesgo sanitario
alto y considerando las excepciones de acuerdo a la
clasificación biofarmacéutica atendiendo al principio de
gradualidad.
LEY Nº 29459, LEY DE LOS PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS, DISPOSITIVOS MÉDICOS Y
PRODUCTOS SANITARIOS

Artículo 20: Intercambiabilidad de medicamentos

La ANS a propuesta de la ANM establece la
reglamentación y procedimientos para la
intercambiabilidad de medicamentos, la cual se
implementa de manera gradual, priorizando los
productos de mayor riesgo sanitario.
 REQUISITOS PARA EL REGISTRO SANITARIO

AHORA:
ANTES:
 Estudios de estabilidad
 Declaración jurada que
 Estudios de ET para demostrar garantice seguridad, eficacia y
la intercambiabilidad, calidad
 Certificado de BPM  CLV
 Proyecto de ficha técnica e  Protocolo de análisis
inserto
 Proyecto de rotulado
 Información o Estudios y
documentos que demuestren
seguridad y eficacia del producto
según categoría.
 Enfoque regulador

La Autoridad Reguladora de Medicamentos debe exigir

a los productos multifuentes (genéricos) documentación
que asegure que el producto farmacéutico reúne los
requisitos de:

•BPM
•Especificaciones de control de calidad
•Intercambiabilidad (equivalencia terapéutica con el
producto de comparación que incluye los ensayos de
equivalencia + indicaciones e instrucciones para el uso)
Who Technical Report Series 937 “Fortieth Report”
 Marco Conceptual

Producto farmacéutico intercambiable: Es aquél

que es terapéuticamente equivalente al producto
de referencia y que puede ser intercambiado con
éste en la práctica clínica.

Principio de la Intercambiabilidad
Cuando se intercambia un medicamento por otro (en un
paciente ya medicado), no deben esperarse cambios en
la eficacia y seguridad.
 Marco Conceptual

Equivalencia terapéutica

Dos medicamentos son terapéuticamente equivalentes si

ellos son equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas y después de la administración en la misma
dosis molar, sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad,
serán esencialmente los mismos cuando sean administrados
a pacientes por la misma vía de administración bajo las
condiciones especificadas en el inserto.

Who Technical Report Series 937 “Fortieth Report”

 Tipos de estudios para
demostrar equivalencia

Estudios Estudios Estudios

Estudios de BE Farmacodinamicos
clinicos In vitro

In vivo In vitro
 BIOEQUIVALENCIA
Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si son
equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y sus
biodisponibilidades después de su administración en la misma
dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse
que sus efectos serán esencialmente los mismos.
(OMS 1996)

En síntesis, Bioequivalencia es la Biodisponibilidad comparada

entre dos productos, uno de prueba o test y uno de referencia,
teniendo en cuenta que el producto de referencia ha demostrado
su eficacia y seguridad.
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN
ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA

a) Soluciones acuosas
Soluciones intravenosas
Soluciones intramusculares, subcutáneas
Soluciones para uso oral
Soluciones óticas u oftálmicas
Productos tópicos preparados con soluciones acuosas
Soluciones acuosas para nebulizar productos de
inhalación o atomizadores nasales

b)Gases medicinales
c) Polvos para ser reconstituidos como solución
 Formulaciones
Parenterales
de Compuestos
Altamente
Solubles en Agua

BPM

+
Especificaciones de Calidad

Equivalencia Obvia
(Intercambiabilidad)
 PRODUCTOS QUE REQUIEREN ESTUDIOS DE
EQUIVALENCIA IN VIVO

a) Productos farmacéuticos orales de liberación inmediata,

con acción sistémica:
 Medicamentos de uso crítico.
 Ventana terapéutica estrecha y/o curva dosis-
respuesta empinada.
 Pruebas documentadas de problemas de
biodisponibilidad o bioinequivalencia relacionados al
IFA o sus formulaciones.
 Evidencia científica que sugiere que polimorfos del
principio activo, excipientes y/o los procesos
farmacéuticos empleados en la manufactura podrían
afectar la bioequivalencia.
 PRODUCTOS QUE REQUIEREN ESTUDIOS DE
EQUIVALENCIA IN VIVO
b) Productos farmacéuticos no orales y no parenterales diseñados
para actuar por absorción sistémica (parches transdérmicos,
supositorios, etc.)

c) Productos farmacéuticos de liberación modificada diseñados

para actuar mediante absorción sistémica.

d) Productos de combinación a dosis fija con acción sistémica,

donde al menos uno de los principios activos requiere estudios in
vivo.

e) Productos farmacéuticos diferentes a soluciones para uso no

sistémico (para aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal,
vaginal, etc.) y concebidos para actuar sin absorción sistémica.
En estos casos, la equivalencia se establece a través de estudios
comparativos: clínicos, farmacodinámicos, y/o estudios in vitro.
PARTE II: ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
 BIOEQUIVALENCIA

Podrían conducir a diferencias en el comportamiento in vivo

En los estudios de Bioequivalencia se mide en
función del tiempo el principio activo y/o su(s)
metabolito(s) en un fluido biológico accesible como
sangre, plasma, suero u orina para obtener
medidas farmacocinéticas, como AUC y Cmax que
representan exposición sistémica.
 Fundamento de los Estudios de Bioequivalencia

Datos Concentraciones Resultados

Farmacocinéticos Similares en el Terapéuticos
Sitio de Acción Similares

Lo que se determina Lo que se infiere

CRITERIOS DE ACEPTACION DE BIOEQUIVALENCIA

Cuando el intervalo de confianza del 90% para la

razón de los logaritmos de las medias del AUC y
Cmax se encuentran comprendidos entre los
límites 80%-125%

0.80 > AUCT/AUCR < 1.25

0.80 > CmáxT/CmáxR < 1.25
EJEMPLO DE BE

•Ambas
formulaciones
son
bioequivalentes
basado en
AUCtotal y Cmax.
Si tenemos un Producto de Referencia que nos da
concentraciones de 100ug/ml, el Producto T será
bioequivalente al producto R si alcanza
concentraciones plasmáticas de por lo menos 80
ug/ml y como mucho 125 ug/ml.
El diseño más habitual es:
OTROS DISEÑOS

• Pueden utilizarse otros diseños cuando:

• El p.a. posee vida media larga (24 horas o más):
Diseños paralelos
• Son drogas de alta variabilidad farmacocinética:
Diseño replicado de dos secuencias y cuatro
períodos
• Son medicamentos que muestran efectos
farmacológicos inaceptables en voluntarios (efectos
adversos , es tóxico o se requieren altas dosis): Dosis
múltiples, diseños paralelos.
PARTE III: ESTUDIOS IN VITRO
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)
El SCB clasifica a los principios activos en base
de su solubilidad acuosa y su permeabilidad
intestinal, considerando tres factores: disolución,
solubilidad y permeabilidad intestinal que
gobiernan la velocidad y cantidad de absorción
del principio activo desde una forma farmacéutica
sólida oral de liberación inmediata.
En conjunto con pruebas de disolución in vitro, el
SCB es usado para justificar la exepción de los
estudios in vivo de bioequivalencia.
Clasificación de fármacos de acuerdo al SCB

SCB

Clase 1 Clase 2
Alta permeabilidad Alta permeabilidad
Alta solubilidad Pobre solubilidad

Clase 3 Clase 4

Pobre permeabilidad Pobre permeabilidad

Alta solubilidad Pobre solubilidad
 Bioexención

Clase 1 Clase 2
Alta permeabilidad Alta permeabilidad/ Pobre
Alta solubilidad solubilidad
Elegible si D/S 250 mL o
Elegible menor a pH de 6,8

Clase 3 Clase 4

Pobre permeabilidad Pobre permeabilidad

Alta solubilidad Pobre solubilidad

Elegible si la disolución No Elegible

es muy rápida
 Ensayo de equivalencia in vitro:
Es un ensayo de disolución que incluye la comparación del perfil
de disolución del producto de fuentes múltiples y el de
referencia, en tres medios: pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8

La comparación de los perfiles debe realizarse a través de un

modelo matemático estadísticamente fundamentado.

(Se propone un modelo independiente usando el factor de

similitud [f2]).

Dos perfiles (test y referencia) son considerados similares

cuando f2 es  50 en los 3 medios de prueba considerados.
COMPARACIÓN DEL PERFIL DE DISOLUCIÓN
FACTOR DE SIMILITUD, F2 - CÁLCULOS

F2 = 52.78
 INFORME DE UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

 CÓDIGO DEL ESTUDIO:

 INVESTIGADOR PRINCIPAL:
 CENTRO CLINICO:
 CENTRO ANALITICO:
 FECHA PROTOCOLO:
 FECHA DE AUTORIZACIÓN DEL COMITÉ ETICO:
 FECHA DE LA FASE CLINICA
PERIODO I:
PERIODO II:
 FECHA DE LA FASE ANALITICA:
¿Periodo entre el inicio de la parte clínica y el final de la parte analítica?

 MONITORIZACIÓN:
 AUDITORIA:
 INSPECCIÓN:

 DISEÑO:
Productos en estudio
•NÚMERO DE SUJETOS
Inicialmente:
Abandonos o retiradas:
¿Razones de abandono o retiradas son aceptables?

•TIEMPOS DE MUESTREO:

•PERIODO DE LAVADO:

•SEMIVIDA (RANGO):
 ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
 METODO NO COMPARTIMENTAL: LINEAL O LINEAL-LOGARÍTMICO
 PROGRAMA PARA EL CÁLCULO PK:
 GRÁFICAS EN ESCALA ORIGINAL Y LOG-LINEAL
 CONCENTRACIÓN A T0 <LLOQ
Tmax (mínimo):
Cmax (mínimo):
Cmax (máximo):
Cmax (medio):
 AUC EXTRAPOLADO (máximo):
Número de perfiles con extrapolación mayor del 20%

 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
PROGRAMA ESTADÍSTICO:
MODELO ANOVA:
GRADOS DE LIBERTAD: (n-2)
 RESULTADOS:
¿Concuerdan los valores de Cmax y AUC con los descritos en la literatura?
Media Geométrica
Parámetros Test* Referencia* % de Razón de IC al 90%
medias geométricas
AUC0-t (unidades)
AUC0-∞ (unidades)
Cmax (unidades)
* Datos logarítmicamente trasformados
 SEGURIDAD
Eventos con test, Eventos con referencia

 DESVIACIONES DEL PROTOCOLO

¿Afectan a la validez del estudio?

 VALIDACION PREVIA AL ESTUDIO

 MÉTODO: - SELECTIVIDAD
 PROTOCOLO DE VALIACIÓN: - SENSIBILIDAD
 APARATO: - CARRY OVER
 MÉTODO DE EXTRACCION: - RANGO DE LINEALIDAD
 MÉTODO DE CROMATOGRAFÍA: - PRECISION
 MÉTODO DETECCIÓN: - EXACTITUD
 PONDERACION: - EFECTO MATRIZ
 ESTANDAR INTERNO: - RECUPERACION
 ANTICOAGULANTE: - ESTABILIDADES

 VALIDACIÓN DURANTE EL ESTUDIO

 CALIBRADORES
¿Válidos 6 de 8?
¿En algún caso falla el LLOQ o el ULOQ?
• QC (controles de calidad)
¿Son suficientes? >5% de las muestras
¿Son representativos de las concentraciones encontradas?
PARTE IV: IMPLEMENTACIÓN EN EL PAÍS
NUESTRA REALIDAD:

 Nuestro país no puede aplicar plenamente el requisito

de estudios de equivalencia para todos los productos
que lo requieran.

 Esta nos obliga a realizar una selección “racional” de

los principios activos a los cuales debe requerirse
estudios de bioequivalencia.

 Esta selección es una decisión de salud pública y debe

tener en cuenta la razón Beneficio/riesgo del producto.
 ESTRATEGIA DE IMPLEMENTACIÓN PARA LA REALIZACIÓN
DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA

1. Criterio de Riesgo Sanitario para establecer

prioridades.

2. Empleo de métodos in vivo e in vitro para

demostración de equivalencia terapéutica.

3. Criterio de gradualidad en base a la disponibilidad de

recursos humanos, de instalaciones, de infraestructura
para la realización de los estudios y para la evaluación
de las solicitudes de registro.
DIRECTIVA QUE REGLAMENTA LOS ESTUDIOS DE
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR
LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
 SITUACIÓN EN LOS PAÍSES DE LA REGIÓN DE LAS
AMÉRICAS
Cuentan con reglamentación de estudios de equivalencia
terapéutica:
Argentina Cuba
Brasil México
Chile Panamá
Colombia Venezuela
Costa Rica
No Cuentan con reglamentación de estudios de
equivalencia terapéutica:
Bolivia República Dominicana
Ecuador El Salvador
Nicaragua
Disposiciones finales y transitorias

La DIGEMID, priorizando el riesgo sanitario de los

ingredientes farmacéuticos activos, determinará la
gradualidad para la exigencia de los estudios in vivo
o in vitro para demostrar equivalencia terapéutica
de los medicamentos de acuerdo a listados
aprobados por Resolución Ministerial.
 Listado de Ingredientes Farmacéuticos Activos que
requieren estudios de bioequivalencia

1) Abacavir 17) Indinavir

2) Acido Micofenólico 18) Isotretinoina
3) Ácido Valproico 19) Levotiroxina
4) Artesunato 20) Lopinavir
5) Atazanavir 21) Nelfinavir
6) Azatioprina 22) Nevirapina
7) Carbamazepina 23) Prazicuantel
8) Carbonato de Litio 24) Rifampicina
9) Ciclosporina 25) Ritonavir
10) Didanosina 26) Saquinavir
11) Digoxina 27) Tacrolimus
12) Efavirenz 28) Tamoxifeno
13) Espironolactona 29) Tenofovir
14) Etopósido 30) Teofilina
15) Fenitoina 31) Verapamilo
16) Glibenclamida 32) Warfarina
Listado de Ingredientes Farmacéuticos Activos que
pueden optar por estudios in vitro para demostrar
Equivalencia Terapéutica

1) Amoxicilina 13) Lamivudina

2) Atenolol 14) Metildopa
3) Biperideno 15) Metoclopramida
4) Ciclofosfamida 16) Paracetamol
5) Clorfenamina 17) Pirazinamida
6) Cloroquina 18) Prednisolona
7) Diazepam
19) Prednisona
8) Doxiciclina
20) Primaquina
9) Estavudina
21) Propranolol
10) Etambutol
11) Fluconazol 22) Quinina
12) Isoniazida 23) Salbutamol
24) Zidovudina