Medicamentos analgésicos, antiinflamatórios e

antitérmicos não esteroidais - MAINE

Prof Luciano da Silva Lopes

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MAINE
MAINE
 Uma receita:

20 grãos da casca de árvore de salgueiro em um

pouco de água a cada 4 horas, constituía-se em um
excelente medicamento para tratar estados febris
com calafrios.

MAINE
Félix Hoffmann (1897)- síntese do
ácido acetil-salicílico –

Friedrich Bayer & CO em Elberfeld,

na Alemanha

Heinrich Dreser (diretor da área de

farmacologia da empresa) –
demonstração das ações
analgésicas, antipiréticas, e
antiinflamatórias

1899 - Bayer introduz a nova droga

com o nome de "aspirina"

MAINE
MAINE
MAINE
MAINE
MAINE
MAINE
 AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES

Efeito antiinflamatório
Inibição da vasodilatação causada por
prostanóides
AINES
_
Estímulo
COX
Céls endoteliais PGE2 e PGI2
Aumento do aporte
sanguíneo na área da
injúria (células e
proteínas do plasma) vasodilatação
MAINE
 AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES

Efeito antiinflamatório

Inibição do aumento de permeabilidade vascular

- edema

Histamina
Leucotrienos
Bradicinina + PGs
Complemento AINES

 Permeabilidade Permeabilidade
Vascular Vascular (intensa)
MAINE
 Efeito antiinflamatório
As drogas antiinflamatórias não esteroidais agem
inibindo a síntese de prostaglandinas por inibirem a
enzima COX
As prostaglandinas são vasodilatadoras e
amplificam a permeabilidade vascular induzida por
outros mediadores (efeito permissivo)
As prostaglandinas por si só não induzem edema
mas seu efeito permissivo as torna crucial para o
desenvolvimento da resposta inflamatória

MAINE
 Ação antipirética

Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo

Infecção
AINES
_

Céls Imunes COX

IL-1
IL-6
TNF
Endotélio
PGEs
IFN-
IL-8 Hipotálamo

 ponto de ajuste da temperatura corporal

MAINE
 Ação antipirética

Inibição da síntese de prostaglandinas

no hipotálamo causando uma
modificação do ponto de ajuste da
temperatura corporal para baixo

MAINE
 Ação analgésica

_ AINES
COX -
Estímulos termicos
PGEs e PGIs Nociceptor

Nociceptor sensibilizado

Bradicinina
serotonina Estímulos mecânicos
histamina

DOR
MAINE
 Ação analgésica

Inibição da síntese de PGs impedindo a

sensibilização dos nociceptores

Na ausência de PGs estímulos químicos

(mediadores), térmicos e mecânicos de baixa
intensidade não causam dor

MAINE
 Ação antitrombótica
Fosfolipídeos da
membrana celular

AINEs
Fosfolipase A2
X (aspirina – inibição
irreversível)
Cicloxigenase (COX)
Ácido araquidônico

PGG2
peroxidase
Prostaciclina-
sintase
PGI2 PGH2
Troboxano sintase
Isomerases
Agregação
TXA2 plaquetária
Vasoconstrição
PGE2 PGD2 PGF2
TXB2

MAINE
 Ação antitrombótica

Por inibição da síntese de Tromboxano iniciada

pela enzima COX

Aspirina inibe irreversivelmente a COX por isso

causa efeito anti-trombótico mais prolongado

MAINE
 Indicações terapêuticas

 Inflamação
◦ 1ª linha: doenças reumáticas e não reumáticas
◦ Não revertem a progressão da doença
◦ Retardam destruição de cartilagens e ossos
◦ Aumentam mobilidade das articulações
◦ Coadjuvante em estados infecciosos
◦ Traumatismos e pós-operatório
 Analgesia
◦ 1ª opção para dores leves a moderadas
associação analgésicos e opióides

MAINE
 Indicações terapêuticas

 Estados febris

 Outros empregos
◦ AAS   formação de trombos na isquemia

cerebral transitória, na angina instável e após

pontes em vasos sangüíneos

MAINE
Algumas interações medicamentosas

MAINE
 Drogas que podem interagir com
antiinflamatórios

1. Anti-hipertensivos
2. Anticoagulantes
3. Álcool
4. Glicocorticóides
5. Anti-ácidos

MAINE
MAINE
 Importância da lesão gástrica por
MAINE
1. 111. 400. 000 prescrições/ano nos EUA
2. 10 a 20% dispepsia associada aos AINEs
3. 5 a 10% apresentam hemorragia digestiva
alta
4. 103. 000 hospitalizações/ano nos EUA
5. 2 bilhões de dólares/ano nos EUA
6. 15a causa de morte nos EUA= AIDS
7. Ausência de dados estatísticos no Brasil

MAINE
Fatores de risco para lesão gástrica

MAINE
Uso de MAINE na gravidez

MAINE
MAINE
 Salicilatos
Propriedades farmacocinéticas
Ácidos fracos - não ionizados – estômago
É excretada 25% de forma inalterada –
% maior em urina alcalina
dose baixa - t1/2 - 4 hs, Alta dose - T1/2 > 15 hs
Duração de ação não está relacionada com meia
vida plasmática (inibição irreversível)

MAINE
 Salicilatos
Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metilsalicilato,

difunisal, salicilato, osalazine, sulfasalazina

Mec. de ação:
inibição irreversível da COX
Propriedades farmacológicas
Analgésicos - Antipiréticos - Antiinflamatórios
Inibição da agregação plaquetária - terapia do infarto
do miocárdio (aspirina)
Câncer colônico e retal (aspirina) - prevenção
Mal de Alzheimer (aspirina) - prevenção

MAINE
MAINE
 Salicilatos
Efeitos adversos (locais e sistêmicos)
Estômago - gastrite - erosão - sangramento focais
Salicilismo - Ingestão de altas doses - toxicidade crônica
moderada: zumbidos, tonteiras, dim. da audição, náuseas e
vômitos
Erupções cutâneas
Piora da asma
Bloqueio de PGE2 (broncodilatadora) desvio do substrato para a LIPO
– aumento da produção de cistenil – leucotrienos
(broncoconstritores)

MAINE
 Salicilatos
Efeitos adversos (locais e sistêmicos)
Sindrome de Reye
Não administrar em crianças viróticas
Alteração do equilíbrio ácido-base e eletrolítico - aumento
da respiração
 Hiperpinéia - ventilação aumentada - alcalose respiratória (niveis tóxicos
baixos)
 Acidose metabólica - acumulo de derivados do ac. Salicílico - depressão do
centro respiratório (níveis tóxicos altos)

Distúrbios da hemostasia
Efeitos sobre TXA2

MAINE
 Salicilatos
Interações com outros fármacos
◦ Warfarina
◦ Agentes uricosídicos
 Aspirina reduz a excreção de urato
 Probenicida
 Sulfinpirazona

MAINE
Paracetamol ou Acetaminofeno

Mecanismo de ação
Fraco inibidor da COX periférica
Inibidor seletivo COX-3?
Ação diminuida pelos hidroperóxidos - leucócitos
Propriedades farmacológicas
Analgesia e antipirese (efeito central via COX-3?)
Pouco efeito antiinflamatório
Analgésico e anti-térmico mais usado nos EUA
MAINE
 Derivados do paraminofenol
Propriedades farmacocinéticas

É bem absorvido quando dado oralmente

Conc máximas no plasma - 30 a 60 min
t1/2 - 2-4 hs
20 a 50% - ligada a proteínas
Inativado no fígado- doses terapêuticas –
Conjugados (gliconurídeos ou sulfato)
MAINE
 Derivados do paraminofenol
Efeitos adversos

Doses terapêuticas - poucos efeitos - reações

cutâneas alérgicas

Intoxicação aguda - náuseas, vômitos, anorexia, dor

abdominal
Doses tóxicas:
hepatotoxicidade grave - metabólito tóxico

MAINE
MAINE
 Paracetamol
 Indicações
◦ alívio da dor leve a moderada (cefaléia, mialgia, dor pós
parto...)
◦ Febre (pode ser administrada em crianças viróticas)
◦ Pacientes alérgicos a aspirina
◦ Pode ser usada em indivíduos com distúrbios da
coagulação
◦ Pode ser usada em indivíduos com história de úlcera

MAINE
 Derivados Indólicos
Indometacina, Sulindaco e Etodolaco
Mec de ação
Inibição competitiva reversível não especifica da COX
Inibe a fosfolipase A e C
Inibe a mobilidade de polimorfos (Indo)
Scavenger de radicais O2 (Sulindaco)

Propriedades farmacológicas
Antiinflamatórios, analgésicos , antipiréticos

Efeitos adversos
1.Indometacina>sulindaco>etodolaco
2.Anorexia, náusea e dor abdominal
3.Úlceras isoladas ou múltiplas ao longo do TGI superior às vezes com
perfurações e hemorragias
4.Pancreatite, diarréias
5.SNC - confusão, tonturas, cefaléias, depressão, psicoses
MAINE
 Fenamatos
Ácidos: mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico, tolfenâmico e
etofenâmico.

Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX

Propriedades farmacológicas
Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios

Efeitos adversos
dispepsia
diarréia, steatorréia
inflamação intestinal
anemia hemolítica - tipo autoimune

MAINE
Derivados do ácido heteroarilacético
Tolmetina, cetorolaco
Propriedades farmacológicas
Antiinfamatórios (tolmetina>cetorolaco)
Analgésicos (cetorolaco>tolmetina)
Cetorolaco - adm parenteral - dores pós operatórias/crônica

Efeitos adversos
1.Dor epigástrica
2.Dispepsia, náuseas e vômitos
3.Ulcerações gástricas
4.Nervosismo, ansiedade, insônia, verigem
5.distúrbios visuais, cefaleia
6.Dor no local da injeção (cetoloraco)

MAINE
Derivados do Ácido Fenilacético
Diclofenaco

Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX
Reduz a conc. intracelular de ácido araquidônico

Propriedades farmacológicas
Antiinfamatório, analgésico e antipirético

Efeitos adversos
Distúrbios gastrointestinais
1. dispepsia, náuseas e vômitos
2. sangramento, ulcerações e perfurações
Nervosismo, ansiedade, insônia, vertigem
Reações cutâneas e alérgicas
Diminuição da função renal

MAINE
 Derivados do ácido propiônico
Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno,
fluviprofeno, oxaprozin
Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX
Efeitos inibitórios em leucócitos

Propriedades farmacológicas
Antiinflamatórios - Naproxen é 20 mais potente do que aspirina
analgésicos, e antipiréticos
Oxaprozin - dose única diária

Efeitos adversos
Gastrointestinais
Dor epigástrica
Dispepsia, náuseas e vômitos, cefaléia, tonturas e ototoxicidade

MAINE
 Ácidos Enólicos (oxicans)
Piroxican, Meloxican, Tenoxican

•Mec de ação
•Inibição competitiva reversível rápida da COX
•Meloxican - inibição mais seletiva para COX-2

•Propriedades farmacológicas
•Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios

•Efeitos adversos
•Distúrbios gastrointesinais – úlceras – perfurações (piroxicam,
temoxicam)
•Meloxican - Efeitos indesejados quase nulos

MAINE
 Derivados da pirazolona
Fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina,
aminopirina e dipirona
Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX
Propriedades farmacológicas
Antiinflamatório
Analgésicos e antipirético
Efeitos adversos
Náuseas e vômitos, desconforto gastrointestinal
úlceras, hemorragias e perfurações
Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites
Anemia aplasica, leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia
Reações cutâneas
Retenção de líquido e edema

MAINE
 Derivados da pirazolona
 Dipirona ou Metamizol Sódico
◦ Analgésico e antitérmico potente
◦ Fraco antiinflamatório
◦ Inibe IL-8 (pirógeno endógeno não dependente de
PGs)
◦ Inibidor COX-1 e COX-3? (efeitos periféricos e
centrais)
◦ Associado ao surgimento de agranulocitose e
aplasia medular (pesquisa mal conduzida)
 Proibida em vários paises (EUA e Europa)
◦ Altamente prescrita no Brasil

MAINE
Outros AINES
Nabumetona
Mais seletiva para a COX-2
Pró-droga
Poucos efeitos adversos gastrointestinais
Cefaléias, reações cutâneas, tonturas, prurido

Nimesulide
Fraca inibição da COX (mais seletiva COX-2)
Inibe funções de leucócitos (oxidativas/liberação de
mediadores)
Moderados efeitos indesejados
Uso em pacientes alérgicos à aspirina

MAINE
 COXIBs
 Celecoxib (Celebra®)
Altamente seletivo da COX-2
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 7 vezes
Biodisponibilidade de 36%
Pico de conc plasmática 3 hs
97% ligado a proteínas plasmáticas
Meia-vida de eliminação de 8 -12 hs

MAINE
 COXIBs
Celecoxib (Celebra®)
<1% da dose é excretada inalterada na urina

200 mg 12/12hs- osteo-artrite e artrite reumatóide; dor

aguda ( pós -operatório de cirurgia ortopédica ou dental
e em afecções músculo-esqueléticas, dismenorréia
primária

Contra-indicações: hipersensibilidade às sulfonamidas,

insuficiência renal

MAINE
 Efeitos adversos dos coxibs
 Efeitos adversos Cardiovasculares
◦ Eventos Trombóticos
◦ Hipertensão
 Inibição da PGE2 e PGI2 (vasodilatadoras/anti-

trombóticas) e não inibição do TXA2 (vasoconstritor/pró-

trombótico)
 Efeitos Adversos Renais
◦ Diminuição da taxa de filtração renal (inibição da
COX-2 renal)

MAINE