4 Morte Celular Apoptose

APOPTOSE
Profa. Me. Igor Sombra Silva

APOPTOSE
É a via de morte celular que ocorre através da indução
programada intracelular altamente regulada
As células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam
seu DNA nuclear e suas proteínas citoplasmáticas

APOPTOSE
Membrana da célula: permanece intacta mas sua estrutura é
alterada e a célula apoptótica se torna um alvo primário de
fagocitose
Célula normal Condensação Fragmentação Corpos

apoptóticos
APOPTOSE
Célula morta é eliminada, rapidamente

diferentemente da necrose
Não desencadeia uma reação inflamatória, diferentemente da

necrose que é caracterizada pela:
Perda da integridade da membrana

=
Reação inflamatória
APOPTOSE X NECROSE
APOPTOSE
Foi reconhecida inicialmente me 1972 por sua morfologia

distinta
Ocorre em várias situações e serve para:
•Eliminar células indesejáveis ou potencialmente danosas
• Células que já não sejam mais úteis
•Células danificadas que sofreram principalmente lesão no
DNA
APOPTOSE EM SITUAÇÕES
FISIOLÓGICAS
APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
Importante em situações fisiológicas como:
• Destruição programada de células durante a embriogênese
• Involução independente de hormônios nos adultos
(regressão da mama após o desmame)
• Eliminação em populações celulares em proliferação (do
epitélio intestinal para manter um número constante)

APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
Importante em situações fisiológicas como:
•Morte de células que já cumpriram seu propósito (neutrófilos

e linfócitos)
Nestes casos a células morrem pois são privadas de sinais

necessários para sobreviver
APOPTOSE EM SITUAÇÕES
PATOLÓGICAS
APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
• Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente

danosos (antes de terem completado o amadurecimento)
•Morte celular induzida por células T citotóxicas (mecanismo

contra vírus e tumores que serve para eliminar células
infectadas)
•Morte celular produzida por vários estímulos nocivos (lesão

no DNA pela radiação e drogas anticancerosas)
Ocorre se os mecanismos de reparo não puderem lidar com a

lesão a célula ativa a via de apoptose
• Morte celular produzida por vários estímulos nocivos
Nesse casos a eliminação da célula pode ser melhor do que

arriscar o desenvolvimento de mutações no DNA danificado =
desenvolvimento maligno
• Lesão celular em certas doenças virais: como hepatite viral
• Morte celular nos tumores: frequente durante a regressão
podendo também ocorrer nos tumores em crescimento

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
DE CÉLULAS EM APOPTOSE
Células em apoptose (HE)

Encolhimento Nuclear
•Tamanho diminuído
• Citoplasma denso
•Organelas apesar de aparentemente normais, estão mais
agrupadas
Condensação da Cromatina
• Característico da apoptose, a cromatina se condensa na

periferia de várias formas e tamanhos. O núcleo pode se
romper produzindo dois ou mais fragmentos
Formação de Bolhas
•A cél apresenta bolhas na sua superfície que depois sofre
fragmentação formando corpos apoptóticos
Formação dos Corpos Apoptóticos
Com o encolhimento celular e a formação dos corpos
apoptóticos ocorre rapidamente e os fragmentos são
rapidamente fagocitados
Por não estimular a inflamação sua detecção histológica torna-
se mais difícil
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
DE CÉLULAS EM APOPTOSE
Degradação de Proteínas
Hidrólise de proteínas envolvendo ativação dos membros das
caspases
Caspases: estão presentes em células normais como pró-
enzimas inativas e precisam ser ativadas para induzir apoptose

Degradação de Proteínas
As caspases:
• Ativam proteínas que destroem a estrutura nuclear e o
citoesqueleto
• Ativam DNAses que degradam o DNA nuclear
Mudanças são vistas no núcleo e citoplasma

das células apoptóticas
Reconhecimento Fagocitário
As céls apoptóticas expressam em suas membranas plasmática
fosfolipídeos
Proteínas secretadas por céls fagocitárias ligam-se a céls
apoptóticas e opsonizá-las para que sejam eliminadas

MECANISMOS DE APOPTOSE
É induzida por uma cascata de eventos que ativa as caspases
na qual elas se tornam ativas
Início da apoptose ocorre através de duas vias:
• Extrínseca - iniciada por receptores Ambas convergem

para ativar as
• Intrínseca - mitocondrial caspases
Via Extrínseca – Iniciada por receptor
Iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias
céls
Ativada por membros da superfamília dos TNF, como os que
atuam em receptores da família como TNFR1, TNFR2,
iniciadoras levam à apoptose

Via Extrínseca – Iniciada por receptor

Essa via de apoptose pode ser inibida por uma proteína
chamada FLIP
Alguns vírus e céls normais usam esse inibidor

para se proteger da apoptose
Via Intrínseca – Mitocondrial
Resulta do aumento mitocondrial e liberação de moléculas pró-
apoptóticas no citoplasma
Existem proteínas antiapoptóticas que residem na mitocôndria
e citoplasma
Quando cél privada de sinais de sobrevivência ou expostas a
estresse
Proteínas mitocondriais entram no citoplasma e neutralizam os
inibidores de apoptose
A via intrínseca pode ser definida como:
“Equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas e protetoras que
regulam a liberação de indutores de morte normalmente
presos dentro da mitocôndria”

EXEMPLOS DE APOPTOSE
APOPTOSE
Apoptose após privação de fatores de crescimento
Céls sensíveis a hormônios, linfócitos não estimulados por
antígenos e citocinas, neurônios privados de fatores de
crescimento de nervos morrem por apoptose
 Desencadeadas pela via intrínseca (mitocondrial)

APOPTOSE
Apoptose mediada por dano no DNA
Exposição a radiação ou agentes quimioterápicos induz
apoptose pelo dano ao DNA
p53  proteína citoplasmática sintetizada pela própria célula

APOPTOSE
p53 verifica a existência de alguma mutação na sequência do
DNA (pode levar desenvolvimento de tumores)
Se for verificada a existência de uma alteração, a p53 corrige a
mutação ou induz a apoptose

APOPTOSE
Há acúmulo de p53 quando DNA é danificado = suspensão do
ciclo celular para que célula se restabeleça
Mutações no gene p53 são as alterações genéticas mais
comumente encontradas nos casos de câncer em humanos

APOPTOSE
Mutação ou ausência do p53 (ocorre em cânceres)
Ele se torna incapaz de induzir apoptose e consequente

crescimento tumoral
APOPTOSE
Apoptose induzida por Receptores do Fator de Necrose Tumoral
TNF é uma citocina, também é capaz de induzir apoptose
TNF pode se associar ao seu receptor = TRADD e FADD
induzindo apoptose através das caspase

APOPTOSE
Apoptose Mediada pelo Linfócito T Citotóxico
Os linfócitos T citotóxicos reconhecem antígenos estranhos
presente na superfície de céls infectadas
Secretam moléculas capazes de ativar várias caspases

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Profa. Me. Igor Sombra Silva

É a via de morte celular que ocorre através da indução

programada intracelular altamente regulada

As células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam

seu DNA nuclear e suas proteínas citoplasmáticas

Membrana da célula: permanece intacta mas sua estrutura é

alterada e a célula apoptótica se torna um alvo primário de

Célula normal Condensação Fragmentação Corpos

Célula morta é eliminada, rapidamente

Não desencadeia uma reação inflamatória, diferentemente da

Perda da integridade da membrana

Foi reconhecida inicialmente me 1972 por sua morfologia

Ocorre em várias situações e serve para:

•Eliminar células indesejáveis ou potencialmente danosas

• Células que já não sejam mais úteis

•Células danificadas que sofreram principalmente lesão no

Importante em situações fisiológicas como:

• Destruição programada de células durante a embriogênese

• Involução independente de hormônios nos adultos

(regressão da mama após o desmame)

• Eliminação em populações celulares em proliferação (do

epitélio intestinal para manter um número constante)

Importante em situações fisiológicas como:

•Morte de células que já cumpriram seu propósito (neutrófilos

Nestes casos a células morrem pois são privadas de sinais

• Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente

•Morte celular induzida por células T citotóxicas (mecanismo

•Morte celular produzida por vários estímulos nocivos (lesão

Ocorre se os mecanismos de reparo não puderem lidar com a

• Morte celular produzida por vários estímulos nocivos

Nesse casos a eliminação da célula pode ser melhor do que

• Lesão celular em certas doenças virais: como hepatite viral

• Morte celular nos tumores: frequente durante a regressão

podendo também ocorrer nos tumores em crescimento

Células em apoptose (HE)

•Organelas apesar de aparentemente normais, estão mais

• Característico da apoptose, a cromatina se condensa na

Formação dos Corpos Apoptóticos

Com o encolhimento celular e a formação dos corpos

apoptóticos ocorre rapidamente e os fragmentos são

Por não estimular a inflamação sua detecção histológica torna-

Hidrólise de proteínas envolvendo ativação dos membros das

Caspases: estão presentes em células normais como pró-

enzimas inativas e precisam ser ativadas para induzir apoptose

Mudanças são vistas no núcleo e citoplasma

As céls apoptóticas expressam em suas membranas plasmática

Proteínas secretadas por céls fagocitárias ligam-se a céls

apoptóticas e opsonizá-las para que sejam eliminadas

É induzida por uma cascata de eventos que ativa as caspases

na qual elas se tornam ativas

Início da apoptose ocorre através de duas vias:

• Extrínseca - iniciada por receptores Ambas convergem

Via Extrínseca – Iniciada por receptor

Iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias

Ativada por membros da superfamília dos TNF, como os que

atuam em receptores da família como TNFR1, TNFR2,

iniciadoras levam à apoptose

Via Extrínseca – Iniciada por receptor

Alguns vírus e céls normais usam esse inibidor

Via Intrínseca – Mitocondrial

Resulta do aumento mitocondrial e liberação de moléculas pró-

Existem proteínas antiapoptóticas que residem na mitocôndria