Coagulopatía Plasmática congénita

ENFERMEDAD DE
VON WILEBRAND
Juan Carlos Villalba
GENERALIDADES
• Trastorno hereditario
 Herencia autosómica dominante
• Deficiencia del vWf
 Puente + receptor de glucoproteína Ib ayuda a las plaquetas a
adherirse a las fibras de colágena después de una lesión.
Tapón hemostásico primario
• ↓Ib → Bernard Soulier
 Anormalidad de adhesion plaquetaria
 NATURALEZA DE VWF
• Investigaciones → inicios de 1970.
• Interrogantes moleculares
 Doble función
 Hemostasia (estabiliza al factor VIII en la circulación)
 Adhesión de plaquetas (Matriz del tejido conjuntivo subendotelial y

gránulos α de las plaquetas)

 formación de fibrina (Hemofilia A, fVIII)

¿Por qué los pacientes con enfermedad de vWf tienen

funcion plauqetria anormal y actividad inmunitaria del
plasma de vWf?
¿Por qué los pacientes con hemofilia A tienen funcion
plaquetaria y actividad inmunitaria del vWf normales en el
plasma?
¿Qué es el factor VIII y qué es el antígeno relacionado con
este?
NATURALEZA DE VWF
• vWf y factor VIII son dos proteínas separadas
funcional y antigénicamente.
• vWf adhesión plaquetaria a la colágena y
formación del THP ≠ del factor VIII.
von WILEBRAND HEMOFILIA A
vWf ↓ OK
Factor VIII anormal ↓
adhesión anormal OK
plaquetaria
colagena
Pruebas ↓ vWf plasmático OK
inmunologicas
ESTRUCTURA Y SINTESIS
• Glucoproteína
• > Componente del complejo factor VIII\von
Villebrand
P.M. 0.5 – 20 millones de daltones
• P.M. 220000 daltones (masa= subunidades)
• Ret Endoplas Megacariocitos y células
endoteliales
FIG 26.2 SINTESIS Y SECRESION DEL COMPLEJO
FACTOR VIII DE VW Y SINTESIS DEL VWF
FIG 26.3 ORGANIZACIÓN DE LA
MOLECULA DEL VWF
NOMENCLATURA
• 1985
 Factor VIII = vWf
• International Committee on Thombosis and Hemostasis
• Factor VIII ≠ vWf
• Cuadro 26.2
…
• 1926 Von Wilebrand Islas Aaland (Suecia)
 Lab Ok (T.coagulacion, T. retracción)
• 1953 ↓ vWf
• Varios tipos
 A.D.
 A.R.
↓ Sintesis proteica
 Molécula anormal

• 1\ 10 000
CLASIFICACION
• Deficiencia de cualitativa y cuantitativa del fvW en
plasma y en plaquetas
• Tipo 1 (Deficiencia cuantitativa parcial)
• Tipo 2 (Deficiencia cualitativa)
• Tipo 3 (Deficiencia total)
TIPO 1
• Forma de presentación más
frecuente (70 – 75%)
• 60-80% de los casos
• La disminución de los niveles
de FvW son detectados (10-
45% de lo normal).
• ↓ niveles antigénico y
funcional del fvW en el
plasma
• Dominante
TIPO 1
• Escasas alteraciones genéticas
 Especulación sobre fisiopatología causante de
fenotipos
• Con fvW normal plaquetario normal (déficit plasmático
secundario a defecto ≠ a alteración molecular fvW)
• Subtipo fvW plaquetario reducido (↓ tasa de produción
del factor, almacenamiento y liberación).
• Subtipo plaquetario discordante ????
TIPO 2
• 20-30%
• Dominante
• defecto cualitativo
• la tendencia de sangrado puede variar entre individuos.
• Hay niveles normales de FvW pero los oligómeros son
estructuralmente anormales o subgrupos de grandes o
pequeños oligómeros están ausentes.
• Existen cuatro subtipos:
 SUBTUPOS 2

2A 2B 2M 2N
●
20 %
●
↓ de multímeros mayores ●
fvW plquetario Ok
●
Escasos pacientes ●
Mutaciones que afectan a los
en el plasma y plaquetas ●
↓Multímeros plasmaáticos ●
fvW incapaz de primeros 272 aa, en donde residen
Déficit de unión con los lugares de unión al FVIII
●
de alto peso molecular (↑ fijarse al ●
Deficiencia en la formación del
GPIb U GPIb ***)
●
Múltiples mutaciones ●
trombocitop subendotelio y no complejo fvW FVII, necesario en
la estabilización y sobrevivencia
dominio A2 ●
Mutaciones en el bule del puede activar su del FVIII en circulación
Afecta la síntesis dominio A1 Déficit del FVIII con
lugar de unión a
● ●

Incluye funcionalismo plaquetario normal

multimérica o su ●

IIB New York y Malmὃ

estabilidad, por lo que ●
desaparecen rápidamente
de la circulación
(proteólisis in vivo)
(estructura multimérica
normal del fvW xon ●
hiperreactividad a
ristocetina)
GPIb en el dominio ●
***** se presenta como Dg
erróneo de Hemofilia o de
A1 portadores de hemofilia
Doble mutación en ●
Problemas en el Tr, profilaxis y
consejería genética.
el dominio A1
TIPO 3
• Muy alto riesgo hemorrágico
 Déficit de fvW en subendotelio, plasma y plaquetas
• Recesivo
TIPO 3
 Frecuencia baja (1-5 casos por millón de habitantes)
 Grandes defectos genéticos que impiden la producción de la
proteína
 Deleciones completas o parciales del gen que codifica la síntesis
del fvW
 Algunos han presentado inhibidor frente al fvW, habiéndose
postulado que la deleción predispone a su aparición.
CUADRO 26.4 DIFERENCIACIÓN DE LA
ENFERMEDAD DE VW
OTRAS VARIANTES
• TIPO ADQUIRIDO
 En pacientes con enfermedades autoinmunes o
linfoproliferativas
• TIPO PLAQUETEARIO
 Seudo- von Willebrad
 Respuesta anormal a la ristocetina
 Similar al tipo II
 Defecto plaquetario
 Lab
 ↓ de vWf y del factor VIII
 Trombocitopenia
ASPECTOS CLINICOS
• Enfermedad leve
• Sitomática= heterocigota
• VARIABILIDAD
 Intensidad (nivesles de fvW plasmático→ Rect Fase A)
 Embarazo
( Tipo 1)
 ↑ niveles FVIII y fvW, no existe riesgo hemorrágico

 24 – 48 horas posparto ↓ niveles → aparición tardía de hemorragias

( Tipo 2B)
  → hemorragia y trombocitopenia

fvW anormalmente hiperfuncional

• Manifestaciones
 Leves: desde los 20’
 Intensas: tempranamente y ↓ al ↑ edad

• NO EXISTE CORRELAION ENTRE LOS SINTOMAS CLINICOS Y

EL GRADO DE ACTIVIDAD DEL vWf.
SITOMATOLOGÍA
• FRECUENTE
• Hemorragias cutáneas y de mucosas (plaquetas)
 Epistaxis, gingivorragias, hematurias, hematemesis y melenas
• Equimosis fácil (promovidas por traumatismos)
• Hipermenorrea
• Hematomas de pared poscirugía
• POCO COMÚN
 hemorragia excesiva en el parto
• LEVE
 Similar
a trastornos plaquetarios
 Menorrágias aparentemete espontáneas

• INTENSA
 Hemartrosis y hemorragia profunda espontanea (Tipo 3)
 CLÍNICA SEGÚN NIVELES DE FVW
Valor ųm/ml Intensidad Síntomas
0 -1 Alta Hemartrosis espontánea
(intracaraneal,
intramuscular)
2 -5 Moderada Hemorragia espontánea
infrecuente
(posquirúrgica,
postraumática)
6- 20 leve Hemorragia intensa que
pone en peligro la vida
después de cirugía o
traumatismo
GRUPO SANGUINEO
• O
 ↓ Valor del antígeno del vWf (75%)
• AB
 125 %
LAB
Enfermedad de Hemofilia A Hemofilia B
von Wilebrand ↓VIII ↓IX
Prueba de
plaquetas
Conteo plaquetas N N N
Tiempo de ↑ N N
hemorragia
Agregacion de las
plaquetas
ADP N N N
COLAGENA N N N
ADRENALINA N N N
RISTOCETINA AUSENTE N N
LAB
Enfermedad de Hemofilia A Hemofilia B
von Wilebrand ↓VIII ↓IX
Pruebas de
factor de
coagulación
TP N N N
TTP No↑ ↑ ↑
TT N N N
Análisis del ↓ ↓ N
factor VIII
Análisis de vWf- ↓ N N
Ag
Factor IX N N ↓
Fibrinolisis N N N
TR.
• Sintomático (antifibrinolíticos sintéticos)
 VIGILAR: T. Hemorragia
• CORREGIR LOS NIVELES DEL fvW PLASMÁTICO
 Adecuada formación de agregados plaquetarios en superficie vasculares
desendotelizada
 Matener niveles fvW adecuados para formación de fibrina
 Hemorragias mucosas y de partes blandas

• Estrógenos
• Tratamiento sustitutivo con concentrados plasmáticos 
 Crioprecipitados
• Hormona antidiuretica modificada 
• CONTRAINDICADOS 
 AINES
 ASA
 Fármacos activadores de la membrana plaquetaria (Antihistaminicos)
 Alcohol
ANTIFIBRINOLÍTICOS SINTÉTICOS
• Terapéutica hemostática sintomática
• EACA ( Ácido épsilon aminocaproico)
• AMCHA (Ácido tranexámico)
• Administración ( I.V, V.O, Tópica)
• Efectivos:
 Epistaxis,
gingivorragias, hemorragias gastrointestinales y
menorragias.
 Como único hemostático
 En presencia de hemorragias importantes, asociado con
desmopresina o Tr. Sustitutivo.
DESMOPRESINA
• Análogo sintético de la vasopresina 1.deamino-8-D-
arginina-vasopresina (DDAVP)
• Promueve la liberación del fvW y del FVIII de su
almacenamiento.
 Mecanismo ???, NO es agonista en sitios de almacén.
• Incremento de niveles de fvW y FVIII 4 o 5 veces los
valores iniciales.
• Requiere producción de fvW funcional (NOTipo 3)
• Duración 6 – 8 horas, (cada 12 horas)
• 0,3 - 0,4 ųg/kg
TERAPÉUTICA SUSTITUTIVA
CRIOPRECIPITADOS
 Concentrados plasmáticos de muy baja pureza que contienen
buenos niveles de FVIII, estructura multimérica normal y
buen efecto hemostático.
 Desventajas
 Ausencia de inactivación vírica
 Volumen elevado

 ↑contenido de fibrinógeno (riesgo hiperfibrinogenemia)

 ↑ títulos aglutininas anti A y anti B

1 U/Kg de fvW incrementa el nivel en el plasma en 2 U/Kg

 FVIII(unidades)= Kg/2 * (% deseado - % de actividad
intrínseca)
TERAPÉUTICA SUSTITUTIVA
• CONCENTRADOS DE FVIII DE PUREZA
INTERMEDIA
 FVIII 1 – 5 Ul/mg de proteína total
 Se obtienen a partir de crioprecipitados mediante absorción
con Al OH3 y continuas precipitaciones con alcohol a bajas T°
 Inactivación vírica con solvente orgánico y detergente(tri-(n-
butil) fosfato-colato)
 ↑ instantáneo de fvW, que desciende a las 12h pordebajo deñ
50% de los valores obtenidos tras insfusión
 Hemate P
 Contiene multímeros del fvW de alto peso molecular y corrige la
adhesión in vitro de las plaquetas sobre el subedotelio vascular.
 8Y del Servicio Nacional de Salud Británico.
TERAPÉUTICA SUSTITUTIVA
• CONCENTRADOS DE FVIII ALTAMENTE
PURIFICADOS (FVIII 50 a 250 Ul/mg) y MUY
ALTAMENTE PURIFICADOS (> 2000 Ul/mg)
 Obtenidos mediante cromatografía de inmunoafinidad
 No son elección de Tr, pues el contenido de fvW es
irrelevante
 Eficaz???
 Experiencia limitada
ALOANTICUERPOS FRENTE AL FVW
• Efecto secundario del Tr sustitutivo ( Tipo 3), similar
a Hemofilia
• IgG policlonales se enfrentan al antígeno del fvW
(FVW:Ag) del plasma normal y de la hemofilia A
• Inhiben fuertemente la actividad cofactor de la
rsitocetina
• Poca o ninguna actividad contra FVIII
BIBLIOGRAFIA
• McKenzie, Shirlyn. Hematología Clínica. México:
Manual Moderno, 2000. 677 – 684
• Sans-Sabrafen,J. Hematología Clínica.España.
ELSEVIER, 2007. 723 – 737-
• http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/vwd/images/Figure2
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• irishredwhitesetterunlimited.com