ACE-Inhibitors

HENDRA WARDHANA

1
Definisi

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE-Inhibitors) atau

Penghambat Enzim Konversi Angiotensin adalah golongan obat yang
bekerja dengan cara menghambat kerja enzim konversi angiotensin
(ACE) secarakompetitif

2
Enzim Konversi Angiotensin

Enzim konversi angiotensin (ACE) adalah suatu enzimnon-spesifik

yang bekerja mengkonversi angiotensin I menjadi angiotensin II

Enzim konversi angiotensin (ACE) adalah bagian dari sistem

Renin-Angiotensin-Aldosteron yang melibatkan ginjal, hepar, dan
kelenjar adrenal

3
 SistemRenin-Angiotensin-Aldosteron

Angiotensinogen Angiotensin II
Pembuluh
darah
ACE Aldosteron
Angiotensin I
Renin

4
Angiotensin II
Organ target Efek angiotensin II
Pembuluh darah Vasokonstriksi
Merangsang pelepasan noradrenalin, aldosteron,
vasopresin dan endotelin-1
Jantung Efek inotropik dan kronotropik
Vasokonstriksi arteri koroner
Kelenjar adrenal Pelepasan aldosteron dan adrenalin
Otak Pelepasan vasopresin
Pelepasan substansi P,LHRHdan ACTH
Perangsangan pusat rasa haus
Meningkatkan aktivasi simpatis
Ginjal Vasokonstriksi (arteriol eferen > aferen)
Meningkatkan reabsorbsi natrium di
tubulus proksimal
Meningkatkan ekskresi kalium di
nefron distal
Menurunkan pelepasan renin 5
Angiotensin II
Organ target Efek Angiotensin II
Trombosit Merangsang adhesi dan agregasi trombosit
Sel-sel endotelium Inaktivasi nitrit oksida (menghambat endothelial
nitric oxyde synthase)
Ekspresi endothelial oxLDL receptor(LOX-1)
Kelenjar adrenal Pelepasan aldosteron dan adrenalin
Pelepasan simpatis Meningkatkan neurotransmisi noradrenergik perifer
Pelepasan katekolamin dari medula adrenalis
Fibrinolisis Meningkatkan ekspresi PAI-1 dan 2
Inflamasi Aktivasi dan migrasi makrofag
Meningkatkan ekspresi molekul-molekul adhesi
(VCAM-1, ICAM-1, P-Selectin), protein kemotaktik
(MCP-1) dan sitokin (IL-6)
Efek trofik Hipertrofi sel-sel miosit kardiak

6
Angiotensin II
• Secara ringkas efek angiotensin II adalah:
• Vasokonstriksi, baik pembuluh perifer maupunkoroner
• Inotropik dan kronotropik positif
• Meningkatkan pelepasan hormon-hormon simpatis dan
aldosteron
• Meningkatkan adhesi dan agregasi trombosit
• Merangsang hipertrofi ventrikel
• Meningkatkan proses inflamasi

7
 Efek Angiotensin II

Aterosklerosis Stroke
Otak
Vasokonstriksi
Hipertrofi vaskular
Pembuluh Disfungsi endotel Hipertensi
darah
Angiotensin II Hipertrofi ventrikel kiri Kematian
Fibrosis
Jantung Remodelling Gagal Jantung
Apoptosis PJK

Laju filtrasi glomerulus turun

Ginjal Proteinuria meningkat
Renal failure
Pelepasan aldosteron
meningkat

8
Klasifikasi ACE-Inhibitors
• ACE-Inhibitors dibagi 3 kelompok berdasarkan kandungan
gugus yang berikatan dengan atom Zn dalam molekul obat.
Tiga macam kandungan gugus tersebut adalah:
• Sulfhydryl
• Carboxyl
• Phosphoryl

9
Klasifikasi ACE-Inhibitors
Obat Waktu paruh Eliminasi di Dosis standar Dosis (mg) pada
(jam) ginjal (%) (mg) gagal ginjal
(CrCl 10-30cc/mnt)
Sulfhydryl
• Benazepril* 11 85 2.5-20 bid 2.5-10 bid
• Captopril 2 90 25-100 tid 6.25-12.5 tid
Carboxyl
• Enalapril* 11 88 2.5-20 bid 2.5-20 bid
• Lisinopril* 12 70 2.5-10/hari 2.5-5/hari
• Perindopril* >24 75 4-8/hari 2/hari
• Quinapril* 2-4 75 10-40/hari 2.5-5/hari
• Ramipril* 8-14 85 2.5-10/hari 1.25-5/hari
• Trandolapril 16-24 15** 1-4/hari 0.5-1/hari 10
Phosphoryl
• Fosinopril 12 50** 10-40/hari 10-40/hari
Mekanisme kerja ACE-I
• ACE-Inhibitors menurunkan:
• Kadar angiotensin II baik lokal maupun dalamsirkulasi
• Sekresi aldosteron
• Sekresi vasopresin
• Aktivitas saraf simpatis
• Efek trofik angiotensin II
• Menghambat kininase II  meningkatkan kadar bradikinin
 merangsang reseptor B2  pelepasan nitrit oksida (NO),
prostasiklin dan prostaglandin E2
• Tetapi, ACE-Inhibitors tidak menghambat kerja angiotensin II
yang diaktivasi melalui reseptor AT1 dan AT2, dan juga tidak
secara langsung berinteraksi dengan komponen sistem renin- 12
angiotensin lainnya
Efek ACE-Inhibitors
• Hemodinamik:
• Vasodilatasi baik arteri maupun vena
• Sangat sedikit mempengaruhi laju jantung (tidak ada refleks takikardi
akibat obat ini)
• Meningkatkan relaksasi dan distensibilitas jantung
• Neuro hormonal:
• Meningkatnya kadar agen-agen vasodilator:
• Bradikinin
• Prostaglandin
• Nitric oxyde
• Menurunnya agen-agen vasokonstriktor:
• Angiotensin II
• Noradrenalin
• Adrenalin
13
• Vasopresin
Efek ACE-Inhibitors
• Anti-proliferasi:
• Mengurangi hipertrofi jantung
• Mengurangi hipertrofi pembuluh darah
• Mengurangi remodelling jantung setelah infark miokard
• Ginjal:
• Menurunkan resistensi vaskular ginjal
• Meningkatkan aliran darah ke ginjal
• Meningkatkan ekskresi air dan natrium
• Mencegah progresi mikroalbuminuria menjadi proteinuria yang
nyata
• Lain-lain:
• Menurunkan agregasi trombosit dan meningkatkan kemampuan
fibrinolisis 14
• Memperlambat proses aterosklerosis
Efek samping ACE-Inhibitors
• Hipotensi
• Batuk kering:
• Karena peningkatan kadar bradikinin
• Insiden 5-10%
• Merupakan efek sampaing yang paling sering menyebabkan
penghentian penggunaanACE-Inhibitors
• Hiperkalemia
• Gagal ginjal akut
• Proteinuria
• Angioedema:
• Sangat jarang tapi bisa fatal. Paling sering pada bulan pertama
pemakaian
• Efek teratogenik 15
Mekanisme terjadinya batuk
Angiotensinogen (produksi di hepar)

Renin (produksi di ginjal)

Angiotensin I Bradikinin

ACE

Angiotensin II Produk inaktif

15

Reseptor AT II
Mekanisme terjadinya batuk
Angiotensinogen (produksi di hepar)

Renin (produksi di ginjal)

Angiotensin I Bradikinin Batuk

ACE-Inhibitors
ACE

Angiotensin II Produk inaktif

16
Reseptor AT II
Kontra-indikasi
• Absolut:
• Riwayat edema angioneurotik
• Stenosis arteri renalis bilateral
• Kehamilan
• Penggunaan ACE-I harus distop bila setelah
penggunaan:
• Tekanan darah sistolik turun < 90 mm Hg
• Kalium meningkat > 6 mmol/l
• Kreatinin meningkat 50%, atau > 3 mg/dl
• Resiko hipotensi dan gagal ginjal pada penggunaan
ACE-I
• meningkat bila: 18
• Penggunaan dosis besar ACE-I
• Usia lanjut
• Gagal jantung berat
Interaksi obat
• Obat yang menurunkan efektivitas ACE-I:
• Antasida
• Anti inflamasi non-steroid
• Obat yang meningkatkan efek vasodilatasiACE-I:
• Diuretik
• Obat yang meningkatkan kadar kalium:
• Diuretik hemat kalium
• Suplementasi kalium
• ACE-I meningkatkan kadar digoksin plasma

19
Penggunaan klinis
• Gagal jantung:
• ACE-I merupakan terapi lini pertama pasien gagal jantung dengan
ejection fraction (EF) < 40 -45%, dengan atau tanpa gejala gagal
jantung, bila tidak ada kontraindikasi
• Manfaat ACE-I pada gagal jantung meliputi: meningkatkan
harapan hidup, menurunkan angka hospitalisasi, memperbaiki
kualitas hidup pada pasien gagal jantung dengan atau tanpa
diabetes
• Dosis ACE-I pada gagal jantung bukan tergantung gejala, tapi
harus dititrasi sampai dosis maksimum sesuai dengan dosis yang
digunakan dalam studi-studi
• Mulai dengan dosis kecil, gandakan dosis setiap 2 minggu sampai
dosis maksimal (sesuai studi terkait) atau sesuai toleransi pasien 20
Penggunaan klinis
• Pasca infark miokardakut:
• ACE-I direkomendasikan diberikan pada pasien pasca infark
miokard akut dengan:
• Gagal jantung,
• Disfungsi ventrikel kiri tanpa gejala (EF< 45%)
• Infark anterior luas
• Tidak mendapat terapi reperfusi
• Dengan diabetes
• Manfaat pemberian ACE-I pada pasien pasca infark miokard akut:
• Menurunkan angka kematian
• Mengurangi remodelling jantung
• Mencegah kematian jantung mendadak
21
Penggunaan klinis
• Hipertensi:
• Menurunkan tekanan darah
• Mencegah kerusakan organ target pada:
• Gagal jantung
• Disfungsi ventrikel kiri
• Riwayat infark miokard atau stroke
• Diabetes
• Resiko tinggi penyakit jantung koroner
• Terapi tunggal
• Terapi kombinasi bila tekanan darah belum terkontrol:
• Kombinasi yang direkomendasi adalah dengan diuretik atau
antagonis kalsium
22
• Jangan kombinasi dengan angiotensin receptor blockers (ARB)
Dosis
1. Kaptopril: 0,3 – 0,5 mg/kg/kali
• Maksimal 6 mg/kg/hari
• ESO: Kontraindikasi pada ibu hamil, hati-hati
pada penyakit ginjal dengan proteinuria dan
DM
2. Enalapril: 0,08 mg/kg/hari (sampai 5 mg/hari)
3. Benazepril: 0,2 mg/kg/hari (sampai 10 mg/hari
Dosis
4. Lisinopril: 0,6 mg/kg/hari sampai 40 mg/hari
5. Fosinopril: 0,07 mg/kg/hari sampai 40 mg/hari
• Anak > 50 kg: 5 – 10 mg/hari
• Maksimal 40 mg/hari
6. Kuinapril: 5 – 10 mg/hari
• Maksimal 80 mg/hari