G PROTEIN

KELOMPOK II
ST.MAHDANIAR (15.201.283)
MUHAEMIN AZIZ (15.201.286)
NUR ILMI (15.201.289)
NURZAFITRAH (15.201.290)
NUR ULFI ALAMIAH (15.201.292)
JULIANTO RIVAI (15.201.299)
KHIVLAN RADIANSYAH (15.201.301)
ANISA (15.201.302)
YENNI YUL DAEN MA’DIKA (15.201.304)
NURFITRIASARI LINDA A (15.201.305)
SITTI RAHAYU (15.201.308)
G-Protein Reseptor

 G Protein Coupled Reseptor atau reseptor yang tergandeng protein G

(GPCRs) adalah protein yang tertanam di permukaan sel tepat nya pada
membran sel. GPCRs terdiri dari superfamilia terbesar protein dalam tubuh.
Lebih dari 1.000 GPCRs berbeda telah diidentifikasi karena reseptor
pertama adalah kloning. Protein ini menerima sinyal kimia dari luar sel dan
lulus sinyal ke dalam sel, sehingga sel dapat merespon sinyal. Struktur ligan
endogen untuk GPCRs sangat beragam. Mereka termasuk amina biogenik
seperti norephnephrine dan serotonine, peptida, glikoprotein, lipid,
nukleotida, ion, dan protease.
G-protein couple receptor (GPCRs)

Lebih dari 50% dari semua obat yang beredar di perdagangan

meregulasi G-protein couple receptor(GPCRs) dan 30% dari obat ini secara
langsung ditargetkan untuk GPCRs. GPCRs dianggap penting berdasarkan
perannya dalam proses transmisi sinyal sel manusia. Selain itu GPCRs
memainkan peran kunci untuk terjemahan rangsangan ekstraseluler dalam
sinyal intraseluler. Reseptor ini terlibat dalam mekanisme utama dari sel-sel
eukariotik untuk menerima, menafsirkan, dan mengaktifkan berbagai
rangsangan ekstraseluler yang berbeda. Secara struktural, GPCRs adalah
reseptor yang memiliki tujuh transmembran
Gambar G-protein couple receptor
(GPCRs)
GPCRs terdiri dari tujuh transmembran mencakup domain, satugugus karboksi
intraseluler, dan ekstraseluler gugus amino.
Reseptor ini mengaktifkan protein G heterotrimeric (protein guanin nukleotida
mengikat) yang terdiri dari tiga subunit: α, β, dan γ. α -subunit menunjukkan
aktivitas GTP-ase yang menentukan intraseluler transduksi sinyal dengan
menghambat atau aktivasi sistem efektor yang berbeda. Protein G dapat
dibagi menjadi tiga keluarga menurut homologi urutan mereka: Gs, Gi / Go,
dan Gq. Pada saat istirahat, α subunit protein G yang melekat pada GDP.
Ketika ligan agonis berikatan dengan situs tertentu dari GPCRs, reseptor
diaktifkan dan perubahan konformasi dari protein reseptor menyebabkan
pertukaran GDP untuk GTP pada subunit α dari protein G. Dengan demikian,
subunit α memisahkan dari β/γ subunit dan keduanya dapat terlibat dalam
modulasi protein efektor seperti adenilat siklase atau fosfolipase C.
Gs protein merangsang sintesis enzimatik utusan sekunder siklik AMP (cAMP)
dengan mengaktifkan adenilat siklase. Gi/ Go protein memiliki efek
sebaliknya. Gq-protein mengaktifkan fosfolipase C yang mengkatalisis hidrolisis
fosfatidilinositol-4,5-bifosfat (PIP2) menjadi dua second messenger, yaitu
inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) dan diacylglycerole (DAG) (Gambar 2)
GAMBAR 2 :
Susunan protein G dan aksinya

Protein G sendiri adalah suatu protein yang terdiri dari 3 rantai

polipeptidayang berbeda, yang disebut subunit α, β, γ rantai β dan γ
membentuk kompleks βγ yang kuat, yang membuat protein G tadi tertambat
pada permukaansitoplasmik membran plasma.Jalur transduksi signal pada
GPCR ada dua, yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase. Suatu aktivasi
GPCR akan melalui jalur adenilat siklase atau 4fosfolipase, tergantung pada
macam protein G yang terlibat. Berdasarkan aksinya, protein G ada tiga jenis,
yaitu :
 · Gs ( stimulatory G protein ), yang bekerja mengaktifkan enzim
adenilatsiklase.
 · Gi ( inhibitory G protein ), yang bekerja menghambat enzim
adenilatsiklase, dan
 · Gq, yang bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase.
Aksi Obat Pada Berbagai Tingkat
Kompleksitas Organisasi

 Sebagian besar obat memberikan efek karena berinteraksi dengan

protein, baik yang berada di membrane plasma (mediator reseptor, kanal
ion, transporter), atau dengan komponen didalam sel (enzim, reseptor
nuclear)
 Sebagian lagi bekerja secara ekstraseluler pada konstituen non-seluler
tubuh tanpa melihatkan interaksi obat-reseptor, karena tidak ada
komponen makromolekul yang terlibat. Contoh : netralisir asam lambung
oleh antasida, pencegahan koagulasi darah oleh heparin
 Sebagian lagi bekerja pada sisi seluler dan melibatkan komponen
makromolekul, tapi efek biologis yang dihasilkan adalah konsekuensi non
spesifik dari sifat kimiawi obat. Contoh : detergen, alcohol, oksidator, dan
derifat fenol yang bekerja merusak integritas sel dengan cara
mengganggu kandungan seluler.
Struktur Senyawa

 Model struktural untuk GPCR didasarkan pada analogi yang lemah. Pada
tahun 2000, struktur kristal pertama dari GPCR mamalia yaitu sapi rhodopsin
(1F88). Pada tahun 2007, struktur pertama dari GPCR manusia dipecahkan
(2R4R , 2R4S). Hal ini langsung diikuti oleh resolusi yang lebih tinggi dari
reseptor yang sama. Struktur teraktivasi atau agonis-terikat GPCR telah juga
telah ditentukan. Struktur ini menunjukkan bagaimana mengikat ligan
pada sisi ekstraselular dari reseptor menyebabkan perubahan konformasi
sisi sitoplasma dari reseptor. Perubahan terbesar dari gerakan sitoplasma
dari heliks Transmembran 5 dan 6 ( TM5 TM6 ). Struktur reseptor beta-2
adrenergik diaktifkan di kompelks dengan Gs menegaskan bahwa Ga
mengikat ke rongga yang di ciptakan oleh gerakan ini.
Sintesis Senyawa GPCR

 Reseptor terhubung protein G ( G Protein-coupled receptor ) sebagai

target aksi obat yang merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan
sel. Salah satu rantai polopeptida tunggal, keluar masuk menembus
membran sel sampai 7 kali atau memiliki 7 transmembran. GPCR akan
terikat dengan protein G yang akan menghubungkan reseptor dengan
enzim atau kanal ion yang menjadi target. Reseptor ini mengaktivasi
rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu / lebih suatu molekul
signaling intraseluler atau second messenger yang menimbulkan reseptor
seluler.
 Ada 2 jalur transduksi signal pada reseptor protein G yaitu jalur adenilat
siklase dan jalur fosfolipase tergantung dari jenis protein G yang terhubung.
Macam-macam second messenger yang terlibat dalam signal transduksi
reseptor ini adalah : Camp, PKA, PKC, DAG, IP3, Ca++.
Aktivasi GPCR Melalui Jalur Adenilat Siklase

Rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi pada aktivasi reseptor GPCR melalui jalur
adenilat siklase adalah sebagai berikut :
 1. Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDPyang terikat
pada subunit α. Pada kondisi ini semua subunit berada dalamsatu kompleks.
 2. Jika suatu ligan atau neurotransmitter atau hormon berikatan denganGPCR, maka
dimulailah proses signaling yang diawali dengan perubahankonformasi reseptor yang
melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yangmenyebabkan daerah sitoplasmik reseptor
menjadi aktif terhadap proteinG. Selanjutnya, subunit Gα akan melepaskan GDP dan
akan mengikatGTP (terjadi pertukaran GDP-GTP).
 3. Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi padasubunit
Gα. Subunit Gα yang terikat dengan GTP tersebut kemudianterdisosiasi dari subunit βγ
menjadi subunit yang aktif, yang akanmengaktifkan adenilat siklase (AC) memproduksi
cAMP.
 4. Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan PKA (cAMP-dependent Protein Kinase) yang
akan mengkatalisis fosforilasi berbagai protein targetnya danmenimbulkan aktivitas.
 Peranan G protein

 G-Protein berada pada membran sel dan memediasi fungsi G-Protein

linked receptors (GPCRs). G-Protein merupakan heterotrimetic karena
terdiri dari 3 subunit yang berbeda-beda. Tipe G-Protein Linked Receptors
ini berupa protein membran yang bekerjasama dengan protein G dan
protein lainnya, biasanya sebuah enzim atau biasa juga disebut efektor.
Jika tidak ada molekul sinyal ekstraseluler spesifik untuk reseptor, protein
berada dalam keadaan tidak aktif. Protein G inaktif memiliki satu molekul
sinyal terikat pada reseptor, reseptor akan berubah bentuk sehingga
reseptor ini mengikat dak mengaktifkan G-Protein. Satu molekul GTP
menggantikan GDP pada protein G. Protein G aktif mengikat dan
mengaktifkan enzim dan memicu langkah selanjutnya dalam jalur dan
menghasilkan respon sel. Protein G kemudian mengkatalis hidrolisis GTP
danmelepaskannya dari enzim, sehingga siap digunakan kembali.
Penyakit dan Obat yang Berhubungan
dengan GPCR
Penyakit parkinson pertama kali dikemukakan oleh James Parkinson
padatahun 1817 dalam sebuah essai mengenai Shaking Palsy. Parkinson
merupakan penyakit neurodegeneratif, disebabkan oleh degenerasi
(disfungsi dan kematian) neuron dalam otak yang memproduksi dopamin.
Penyakit parkinson berhubungan dengan kekurangan dopamin. Kerja
dopamin berhubungan dengan reseptor dopamin, suatu reseptor yang
tergandeng protein G ( G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR). Penyakit
Parkinson disebabkan karena terjadinya degerenasi saraf dopaminergik.
Karena itu, salah satu pendekatan pengobatannya adalah dengan
mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya. APOKYN, suatu apoorfin,
yang bekerja sebagai agonis reseptor dopamin.
DAFTAR PUSTAKA

 Anonim, 2011. “G Protein Coupled Reseptor”. http://aboealkhair.blogspot.

com/2013/02/g-protein-coupled-receptor.html. Diakses pada selasa, 29
mei 2014
 Ikawati, zullies.2006. Pengantar Farmakologi Molekuler. Yogyakarta : UGM
Press
 Damayanti:Jurnal Farmasi Galenika Volume 02 No. 01 Reseptor P2Y G-
Protein Couple Receptors (GPCRs) Target Menarik Pengembangan Obat
Baru. KK Farmakokimia, Sekolah Farmasi ITB, Jalan Ganesa No 10, Bandung