JOURNAL READING

Ferry

DEPARTMENT OF PEDIATRICS
Faculty of Medicine – Universitas Padjadjaran
Dr. Hasan Sadikin General Hospital – Bandung
2018
 Objective: Fungal infections of the central nervous system (FICNS) are important causes of
morbidity and mortality among immunocompromised pediatric patients. Standard
diagnostic modalities lack the sensitivity for detecting and therapeutically monitoring these
life-threatening diseases. Current molecular methods remain investigational. (13)-β-D-
glucan (BDG) is a cell wall component found in several fungal pathogens, including Candida
and Aspergillus spp. Detecting BDG in cerebrospinal fluid (CSF) may be an important
approach for detecting and therapeutically monitoring FICNS. To date, there has been no
study that has investigated the effectiveness of CSF BDG as a diagnostic and therapeutic
marker of FICNS in children.
 Method: Serial BDG levels were measured in serum and CSF samples obtained from pediatric
patients (aged 0–18 years) with a diagnosis of probable or proven Candida or Aspergillus CNS
infection.
 Results: Nine cases of FICNS were identified in patients aged 1 month to 18 years. Two
patients were infected with an Aspergillus species, and 7 patients were infected with a
Candida species. All the patients at baseline had detectable BDG in their CSF. Among 7
patients who completed therapy for an FICNS, all elevated CSF BDG levels decreased to <31
pg/mL. At the time of this writing, 1 patient was still receiving therapy and continued to have
elevated BDG levels. One patient died from overwhelming disseminated candidiasis. The
lengths of therapy for these 9 children ranged from 2 weeks to 28 months.
 Conclusions: The BDG assay is useful in diagnosing and therapeutically monitoring Candida
and Aspergillus CNS infections in pediatric patients.
Infeksi jamur pada sistem saraf pusat / Fungal infections of central nervous system (FICNS):
- Hematogenous Candida meningoencephalitis (HCME) dan
- Aspergillosis of the central nervous system (ACNS)
√ sulit didiagnosis
√ penyebab morbiditas dan mortlitas pada pasien anak dengan
imunocompromised
- Polimer karbohidrat (13)-β-D-glucan (BDG)  komponen dari dinding sel pada jamur
patogen: Candida dan Aspergillus spp
 telah secara luas digunakan untuk mendiagnosis candidemia dan
aspergillosis paru invasif.
- Belum ada penelitian tentang efektivitas BDG sebagai biomarker diagnostik
dan terapeutik FICNSpada anak

Penelitian menggunakan model hewan melaporkan (13)-β-D-Glucan (BDG) sebagai

biomarker dengan sensitivitas tinggi pada HCME

Kultur konvensional untuk mengetes cairan serebrospinal (CSF) kurang sensitif dalam
mendiagnosis dan memonitor terapi .

BDG pada cairan sebrospinal (CSF) dapat menjadi pendekatan baru untuk mendeteksi dan
memonitor pengobatan FICNS
 Kultur CSS sebagai standar
FICNS umumnya berupa diagnostik FICNS:
HCME atau ACNS Sensitivitas yang rendah 
missed diagnosis

• Morbiditas  sekuele PENELITIAN SEBELUMNYA:

neurologis Sensitivitas BDG sebagai Perlu penelitian:
• Mortalitas hingga biomarker HCME tinggi Evaluasi efektivitas BDG
100% pada model hewan sebagai biomarker
diagnostik dan
terapeutik FICNS pada
Health Burden pada Efektivitas biomarker BDG anak
populasi anak  pada populasi anak?
Penelitian Multisenter, berisfat retropektif,
Agustus 2009 – Juli 2012
KRITERIA INKLUSI

Usia: lahir - ≤18 tahun

Memiliki defisit neurologis
Diagnosis kerja berupa proven FICNS atau probable FICNS
Tersedia hasil pemeriksaan (13)-β-D-Glucan pada CSS
Miller Children’s and Women’s Hospital Long Beach dan Weill Cornell Medical
College, New York, Amerika Serikat

• FICNS proven: hasil kultur CSS atau jaringan SSP (+) fungi patogenik
• FICNS probable: kultur positif fungi patogenik dari lokasi steril + temuan
klinis/radiologis bukti infeksi SSP + kadar BDG ~31 pg/mL
 Ulasan rekam
Identifikasi subjek PENGUMPULAN
medis elektronik:
penelitian DATA
REDCap

Pemeriksaan serial BDG
pada serum dan CSS
secara simultan
• Karakteristik demografis
• Penyakit dasar
• Manifestasi klinis
• Pemeriksaan diagnostik (kultur darah, urine, jaringan, CSS)
• Lokasi pengambilan CSS
• Hasil radiologis
• Terapi antibiotik
• Perjalanan penyakit
• Luaran penyakit

Berdasarkan validasi ulang, nilai normal BDG pada serum dan CSS didapatkan <31 pg/mL
 KARAKTERISTIK SUBJEK

 Terdapat 9 subjek penelitian dengan median usia 13 tahun

 Faktor predisposisi FICNS pada populasi ini meliputi:
 Prematuritas (3 subjek)
 Leukimia akut (2 subjek)
 Tumor SSP (2 subjek)
 Trauma neurologis (1 subjek)
 Penyakit Chrohn (1 subjek)
 Manifestasi klinis FICNS meliputi demam, muntah, nyeri
kepala, dan kejang
 Abnormalitas pada pemeriksaan radiologis meliputi:
 Lesi parenkimal, ventrikulitis, meningeal enhancement, perdarahan SSP, dan
hidrosefalus
TABLE 1. Demographics,Predisposing Factor, and Clinical Presentation
MIKROBIOLOGI

 Fokus infeksi pada semua subjek meliputi:

 Kandidemia  4 subjek
 Infark serebral  2 subjek
 Candidiasis dan Aspergilosis
 Kandidiuria  1 subjek
 Probabple pulmonary aspergillosis  1 subjek
 Pertumbuhan bakteri pada pemeriksaan kultur didapatkan:
 Candida albicans  4 subjek
 Candida krusei  2 subjek
 Candida parapsilosis  1 subjek
 Aspergillus fumigatus  1 subjek
KADAR BDG PADA CSS

 Pada baseline, semua subjek didapatkan memiliki kadar

serum BDG yang terdeteksi
 Median kadar BDG baseline didapatkan 230 pg/mL (86 –
1158 pg/mL)
 Kadar BDG pasca dengan pemberian terapi antifungal:
 7 subjek selesai pengobatan  <31 pg/mL
 1 subjek dengan infeksi SSP kronis masih mendapatkan pengobatan
 451 pg/mL
 1 subjek dengan disseminated candidiasis meninggal  1158 pg/mL
KADAR BDG PADA SERUM

 Pada baseline, 7 subjek didapatkan memiliki kadar serum

BDG yang meningkat
 Median kadar BDG baseline didapatkan 203 pg/mL (<31 –
43830 pg/mL)
 Median kadar BDG pasca terapi antifungal didapatkan <31
pg/mL (<31 – 21734 pg/mL)
TERAPI DAN LUARAN PENYAKIT

 Penurunan kadar BDG pada CSS memiliki korelasi dengan

luaran penyakit subjek yang telah menuntaskan terapi
 Kadar BDG pada penderita dengan infeksi aktif didapatkan
sebagai berikut: kadar serum <31 pg/mL, sedangkan kadar
CSS persisten tinggi
 Kadar BDG pada CSS memiliki nilai prediktif infeksi SSP
yang lebih tinggi dibandingkan kadar pada serum
 Durasi terapi disesuaikan dengan respon terapi berdasarkan
kadar BDG
TERAPI DAN LUARAN PENYAKIT

 Luaran penyakit didapatkan:

 8 subjek bertahan hidup
▪ Sekuele neurologis akibat FICNS  63% subjek
▪ Sekuele neurologis akibat faktor lain  37% subjek
▪ Prematuritas berat; riwayat trauma neurologis
 1 subjek meninggal
TABLE 2. Microbiology, Fungal Markers, Treatment Regimens, and Outcome
Penelitian ini menunjukkan bahwa penurunan kadar serum BDG tidak
selalu menunjukkan adanya resolusi FICNS

Petraitiene dkk: kadar BDG pada CSS menunjukkan respon terapeutik,

sedangkan penurunan kadar serum BDG dan kultur negatif pada darah
tidak menunjukkan eradikasi Candida albicans pada SSP

Litvintseva dkk: kadar BDG pada CSS bermanfaat dalam diagnosis dan
pengawasan terapi penderita infeksi SSP dengan etiologi Exserohilum
rostratum

Kedua penelitian lain tersebut mendukung temuan utama penelitian ini

 Lama pemberian terapi antifungal pada mayoritas kasus FICNS
tidak menentu, biasanya dibuat berdasarkan penilaian klinisi

Pemeriksaan serial BDG pada CSS

Pemantauan respon terapeutik secara individual

Pemberian antifungal
Pencegahan paapran
secara akurat dalam
obat berlebihan
mengatasi FICNS

Toksisitas obat  Resistensi obat 

Penelitian sebelumnya: pada kadar BDG CSS <31 pg/mL,
tidak terdapat tanda-tanda FICNS baik berdasarkan
klinis maupun radiologis

Penelitian pada model hewan: pada kadar BDG CSS <31

pg/mL, hasil kultur jaringan serebral dan serebellar
didapatkan negatif

Target terapi FICNS adalah kadar BDG CSS <31 pg/mL

Apabila mencapai kadar tersebut, antifungal

dilanjutkan selama 2 -6 minggu kemudian dihentikan

Tidak terdapat kasus relaps pada subjek penelitian ini

Kelebihan

• Penelitian pertama yang mengevaluasi respon terapi antiifungal

berdasarkan kadar BDG pada bayi dan anak penderita FICNS
• Penelitian dengan fokus pada penyakit yang langka namun mengancam
nyawa anak

Keterbatasan

• Desain penelitian deskriptif

• Hanya sebagai landasan penelitian analitik berikutnya, tidak
membuat suatu kesimpulan
• Efektivitas biomarker membutuhkan uji diagnostik
• Jumlah subjek relatif sedikit
• Sampel CSS tidak didapatkan pada 2 subjek prematur
 Pemeriksaan kadar
(13)-β-D-Glucan Dibutuhkan uji
Kadar (13)-β-D-
sangat bermanfaat diagnostik untuk
Glucan bermanfaat
pada pasien suspek mengetahui nilai
dalam mendiagnosis
FICNS seperti ambang, sensitivita,
dan pengawasan
kandidiuria pada bayi spesifisitas (13)-β-
terapi anak penderita
prematur, kandidemia D-Glucan pada kasus
FICNS
atau aspergilosis paru FICNS
pada populasi anak