Anda di halaman 1dari 283

Silabus Pertemuan 1-7

1. Reaksi Fungsionalisasi, IGF dan Pembentukan Ikatan C-C


2. Pengenalan Analisis Retrosintesis, Diskoneksi C-X pada Ester dan
Amida
3. Diskoneksi dan IGF pada Senyawa Aromatik (Bag 1)
4. Diskoneksi dan IGF pada Senyawa Aromatik (Bag 2)
5. Diskoneksi C-X pada Eter dan Sulfida
6. Diskoneksi C-C dan C-X pada alkohol dan senyawa karbonil (Bag 1)
7. Diskoneksi C-C dan C-X pada alkohol dan senyawa karbonil (Bag 2)
8. UTS
Review of Functional Group
in Organic Chemistry
• Hidrokarbon: Jenuh, tak jenuh, alifatik (rantai lurus dan
bercabang), siklik, aromatik
• Alkil halida (haloalkana)  R-X
• Alkil Alkohol (alkanol)  R-OH
• Alkoksi alkana (eter)  R-O-R’
• Alkanal (Aldehid)  R-CHO
• Alkanon (keton)  R-CO-R’
• Asam alkanoat (Asam karboksilat)  R-COOH
• Alkil alkanoat (Ester)  R-COOR’
• Alkanamida (Amida)  R-CONR2
• Asil Klorida  R-COCl
• Asam karboksilat anhidrat (Anhidrid)  RCOOCOR’ / (RCO)2O
• DLL
Functional Groups in Drugs
Sintesis Obat

Lecturing 1:
Reaksi Fungsionalisasi,
Interkonversi Gugus Fungsi dan
Pembentukan Ikatan C-C

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Elemental Organic Reactions
in Drug Syntesis
• Reaksi Fungsionalisasi
• Reaksi Interkonversi Gugus Fungsi (IGF)
• Reaksi Pembentukan ikatan C-C
Reaksi Fungsionalisasi
• Melalui reaksi fungsionalisasi, kita dapat
memasukkan (menambahkan) gugus fungsi
tertentu ke dalam suatu molekul
• Contoh:
• Fungsionalisasi alkana melalui reaksi halogenasi
dan nitrasi
• Fungsionalisasi alkena melalui reaksi halogenasi,
hidrasi, epoksidasi dan oksidasi
• Fungsionalisasi Benzena melalui reaksi Alkilasi
F.C, Asilasi F.C, Formilasi Gatterman-Koch,
Halogenasi, Nitrasi, dan Sulfonasi
Fungsionalisasi Alkana
• Halogenasi Alkana

• Nitrasi Alkana
Fungsionalisasi Alkena
Fungsionalisasi Benzena
Reaksi IGF
• Melalui reaksi IGF, kita dapat mengkonversi (mengubah) suatu
gugus fungsi yang terdapat dalam suatu molekul menjadi gugus
fungsi lainnya.
• Contoh:
• Konversi halida menjadi alkohol melalui reaksi substitusi nukleofilik
(reagen: NaOH, KOH)
• Konversi halida menjadi eter melaui reaksi substitusi nukleofilik,
Sintesis Eter Williamson (Pereaksi: NaOR)
• Konversi halida menjadi amina melalui reaksi substitusi nukleofilik
(reagen: NH3 >>>)
• Konversi alkohol menjadi halida melalui reaksi substitusi nukleofilik
(reagen: SOCl2 dan PBr3)
• Konversi alkohol menjadi eter melalui reaksi substitusi nuleofilik
(reagen: Alkil halida)
• Konversi alkohol menjadi ester melalui reaksi substitusi asil
nuleofilik (reagen: asam karboksilat dalam suasana asam)
Reaksi IGF (Lanjutan)
• Konversi alkohol primer menjadi aldehid melalui reaksi oksidasi (reagen:
PCC)
• Konversi alkohol primer menjadi asam karboksilat melalui reaksi oksidasi
(reagen: KMnO4, H2CrO4, Na2Cr2O7, CrO3/H3O+, dll)
• Konversi alkohol sekunder menjadi keton melalui reaksi oksidasi
• Konversi aldehid menjadi asam karboksilat melalui reaksi oksidasi
• Konversi aldehid menjadi alkohol primer melalui reaksi reduksi (reagen:
NaBH4)
• Konversi keton menjadi alkohol sekunder melalui reaksi reduksi (reagen:
NaBH4)
• Konversi asam karboksilat menjadi asil klorida melalui reaksi substitusi
asil nukleofilik (reagen: SOCl2)
• Konversi asam karboksilat menjadi alkohol primer melalui reaksi reduksi
(reagen: LiAlH4)
• Konversi asam karboksilat menjadi aldehid melalui reaksi reduksi
(reagen: DIBAL-H)
• Konversi asam karboksilat menjadi ester melalui reaksi substitusi asil
nukleofilik (reagen: alkohol dalam suasana asam)
• Konversi Gugus Nitro pada nitrobenzena menjadi Amino, Diazonium, dll
Konversi Alkil Halida
Konversi Alkohol Primer
Konversi Alkohol Sekunder dan Keton
Konversi Aldehid
Konversi Asam Karboksilat
Fungsionalisasi Benzena
Konversi Gugus Nitro
Reaksi pembentukan ikatan C-C
• Melalui reaksi ini, kita dapat mengkontruksi suatu molekul
yang memiliki struktur kerangka yang lebih besar.
• Contoh:
• Pembentukan kerangka karbon melalui reaksi alkilasi F.C
(Benzena + Alkil Halida (AlCl3))
• Pembentukan kerangka karbon melalui reaksi asilasi F.C
(Benzena + Asil Halida (AlCl3))
• Pembentukan kerangka karbon melalui reaksi dengan
Reagen Grignard (Aldehid/keton + R-MgX)
• Pembentukan kerangka karbon melalui reaksi kondensasi
Aldol dan Kondensasi Claisen-Schmidt (Sintesis Kalkon, dll)
• Pembentukan kerangka karbon melalui reaksi Wittig (Alkil
Halida + P(Ph)3 + Basa + Aldehid/Keton)
• Pembentukan kerangka karbon melalui reaksi Diels Alder
(Diena + Dienofil)
Tugas Kelompok
Bagi kelas Anda menjadi tiga kelompok, kemudian lakukan
searching mengenai reaksi-reaksi pembentukan ikatan C-C di
bawah ini, masing-asing sebanyak 3 reaksi, boleh dari buku
dan boleh dari internet:

Kelompok I :
• Reaksi Alkilasi F.C.
• Reaksi Asilasi F.C.
Kelompok II:
• Reaksi dengan Pereaksi Grignard
• Reaksi kondensasi Aldol
Kelompok III :
• Reaksi Wittig
• Reaksi Diels Alder
Tugas Individu
1. Tentukan apakah reaksi di bawah ini
termasuk reaksi fungsionalisasi, IGF atau
pembentukan ikatan C-C!
2. Tuliskan struktur produk reaksi di bawah ini!
3. Tentukan reagen yang sesuai untuk reaksi-
reaksi fungsionalisasi berikut!
SEE YOU
Sintesis Obat

Lecturing 2:
Pengenalan Analisis Retrosintesis,
Diskoneksi C-X
pada Ester dan Amida
Ihsan Ikhtiarudin, M.Si
Reaksi Sintesis
• Pada mata kuliah kimia organik 2, Saudara telah
mengenal istilah sintesis, misalnya sintesis ester.
• Jika asam karboksilat direaksikan dengan alkohol
dalam suasana asam, maka akan dihasilkan ester.
• Asam karboksilat dan alkohol di sini bertindak
sebagai bahan baku atau senyawa awal (starting
material), sedangkan ester merupakan produk.
• Reaksi sintesis ester di atas dapat dituliskan
sebagai berikut:
Analisis Retrosintesis
• Pada mata kuliah sintesa obat, saudara akan
mendapatkan istilah baru, yaitu “analisis
retrosintesis”.
• Analisis retrosintesis merupakan kebalikan dari reaksi
sintesis.
• Pada penulisan reaksi sintesis, bahan baku dituliskan di
awal baru kemudian diikuti oleh produk, sedangkan
pada analisis retrosintesis produk dituliskan di awal,
baru kemudian diikuti oleh bahan baku.
• Antara bahan baku dan produk dipisahkan dengan
simbol anak panah yang berbeda
Sintesis dan Analisis Retrosintesis
• Pada reaksi sintesis, sudut pandang kita adalah,
produk apa yang akan dihasilkan jika Bahan Baku
A dan B bereaksi?
A+B ?
A + B  A-B

• Pada analisis retrosintesis, sudut pandang kita


adalah dengan menggunakan bahan baku apakah
produk (moleku target) A-B dapat disintesis?
A-B  ?
A-B  A + B
Analisis Retrosintesis:
• Melalui analisis retrosintesis, kita akan dapat
menentukan bahan baku apa yang diperlukan
untuk mensintesis suatu molekul target
(produk)
• Analisis retrosintesis dapat dilakukan melalui
dua pendekatan, yaitu:
• Pendekatan Diskoneksi
• Pendekatan IGF
Pendekatan Diskoneksi
• Pada pendekatan diskoneksi, struktur bahan baku
ditentukan melalui analisis pemutusan ikatan tertentu
yang terdapat pada molekul target.

• Simbol untuk diskoneksi adalah

• Sebagai contoh, untuk menentukan bahan baku yang


dibutuhkan untuk mensintesis senyawa A-B, maka kita
dapat melakukan pemutusan (diskoneksi) ikatan A-B
dengan ilustrasi sebagai berikut:
Diskoneksi ikatan C-O pada Ester
• Dalam melakukan diskoneksi, perlu diingat
bahwa tidak semua ikatan dapat didiskoneksi.
• Ikatan yang dapat didiskoneksi adalah ikatan
yang lazimnya bersifat lemah (mudah putus)
• Sebagai contoh, ikatan C-O pada molekul ester
sangat lemah, maka ikatan yang paling lazim
untuk didiskoneksi pada molekul ester adalah
ikatan tersebut.
• Ketika ikatan pada suatu molekul target
didiskoneksi, maka akan dihasilkan bagian
yang bermuatan positif (sinton positif) dan
bagian yang bermuatan negatif (sinton
negatif).
• Selanjutnya, sinton-sinton tersebut diarahkan
untuk menghasilkan struktur bahan baku
(reagen) yang memungkinkan.

Sinton Reagen
• Berdasarkan analisis retrosintesis di atas, dapat kita
simpukan bahwa molekul target ester dapat disintesis
menggunakan bahan baku asam karboksilat dan
alkohol.
• Selanjutnya, setiap kali melakukan diskoneksi juga
perlu dipertimbangkan adakah reaksi untuk
menyatukan ikatan tersebut kembali?
• Jika reaksinya ada, berarti diskoneksi yang Anda
lakukan benar. Jika tidak ada, maka diskoneksi tersebut
perlu ditinjau kembali.
• Kemudian perlu dipertimbangkan apakah bahan baku
tersebut mudah didapat atau tidak dan biayanya mahal
atau tidak, reaksi berlangsung dengan cepat atau tidak,
dan lain sebagainya.
Contoh Soal:
Melalui analisis retrosintesis, sarankan bahan
baku yang dibutuhkan untuk mensintesis
molekul target dibawah ini.
Jawaban:
Analisis retrosintesis:
Jawaban:
Rute Sintesis Langsung dari asam karboksilat:

Rute Sintesis tidak langsung (via asil klorida):


Contoh Soal:
Di bawah ini merupakan molekul ester yang dapat
digunakan sebagai insect repellent (penolak serangga)
dan sebagai pelarut pada beberapa jenis parfum.
Sarankan bahan baku yang dibutuhkan untuk
mensintesis molekul target tersebut.
Jawaban:
Analisis retrosintesis:
Jawaban:
Sintesis:

Sintesis dapat dilakukan dengan beberapa rute.


Namun, rute via asil klorida merupakan rute yang
paling mudah dan cepat pada kasus ini. Karena,
benzoil kloroda lebih reaktif daripada asam benzoat.
Piridin digunakan sebagai pelarut dan juga beraksi
sebagai katalis.
Latihan Soal
Di bawah ini adalah benzocaine (anastetik lokal).
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute yang
dibutuhkan untuk mensintesis molekul tersebut dari
asam 4-aminobenzoat!
Latihan Soal
Di bawah ini adalah salol, suatu molekul yang memiliki
aktivitas antiseptik, analgetik dan juga digunakan
sebagai antipasmodic. Melalui analisis retrosintesis,
sarankan rute yang dibutuhkan untuk mensintesis
molekul tersebut dari asam salisilat.

Antispasmodik adalah obat


yang dapat meredakan,
mencegah, atau menurunkan
insiden kejang otot, terutama
otot polos seperti di dinding
usus.
Diskoneksi ikatan C-N pada Amida
• Pada molekul amida, ikatan yang paling lazim
untuk didiskoneksi adalah ikatan C-N.
• Selanjutnya, sinton-sinton tersebut diarahkan
untuk menghasilkan struktur bahan baku
(reagen) yang memungkinkan.

Sinton Reagen
Contoh Soal:
Melalui analisis retrosintesis, sarankan bahan
baku yang dibutuhkan untuk mensintesis
molekul target dibawah ini.
Jawaban:
Analisis retrosintesis:
Jawaban:
Rute sintesis langsung (dari asam karboksilat):

Rute sintesis tidak langsung (via asil klorida):


Tabel Sinton dan Reagen
untuk Diskoneksi molekul Ester dan Amida

Sinton Reagen
Latihan Soal
Di bawah ini adalah Salicylanilide, suatu molekul yang
dapat digunakan sebagai antiseptik. Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute yang dibutuhkan untuk
mensintesis molekul tersebut dari asam salisilat.
Latihan Soal
Di bawah ini adalah struktur nitromide, suatu molekul
yang memiliki aktivitas antibakteri dan digunakan
sebagai anticoccodial pada unggas. Melalui diskoneksi
ikatan C-N amida, sarankan bahan baku yang
dibutuhkan untuk mensintesis molekul target tersebut.
Coccidiosis adalah penyakit parasit pada
saluran usus hewan yang disebabkan oleh
coccidian protozoa. Penyakit ini
menyebar dari satu hewan ke hewan lain
melalui kontak dengan kotoran yang
terinfeksi atau menelan jaringan yang
terinfeksi. Diare, yang bisa menjadi
berdarah pada kasus yang parah, adalah
gejala utama.
Latihan Soal
Di bawah ini adalah struktur phenacetin, suatu obat
yang memiliki aktivitas analgetik dan antipiretik.
Namun telah ditarik peredarannya pada tahun 1983
karena bersifat karsinogenik dan menyebabkan
kerusakan ginjal. Melalui diskoneksi ikatan C-N amida,
sarankan bahan baku yang dibutuhkan untuk
mensintesis molekul target tersebut.
Latihan Soal
Tugas Individu
1. Melalui analisis retrosintesis berdasarkan diskoneksi
ikatan C-O ester dan C-N amida, sarankan bagaimana
Anda dapat mensintesis molekul-molekul target di
bawah ini dari bahan baku yang mudah didapat!
2. Apakah aspirin dapat dibuat dengan
mereaksikan asam salisilat dengan asam
asetat anhidrat?

3. Tuliskan struktur produk samping yang


terbentuk pada reaksi No. 2 dan berilah
nama!
SEE YOU
Sintesis Obat

Lecturing 3:
Diskoneksi dan IGF
pada Senyawa Aromatik
(Bagian 1)

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Fungsionalisasi Benzena
Konversi Gugus Nitro
Tabel Sinton dan Reagen
untuk Diskoneksi pada Molekul Aromatik
Molekul Sinton Reagen Katalis Reaksi
Target
Alkil Benzena AlCl3 Alkilasi F.C.

Asil Benzena AlCl3 Asilasi F.C.

Benzaldehid AlCl3 Formilasi G-K

Nitrobenzena H2SO4 Nitrasi

Halo benzena FeCl3 Halogenasi

As. benzena
sulfonat H2SO4 Sulfonasi
Rute sintesis fenol
Rute sintesis asam benzoat
Recall: pengarah o/p dan m,
gugus pengaktivasi dan pendeaktivasi
Rute sintesis asam 4-amino benzoat
Rute sintesis asam salisilat (Sintesis Kolbe)
Contoh Soal:
Di bawah ini adalah benzocaine (anastetik lokal).
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
molekul tersebut dari toluena!
Jawaban:
Analisis Retrosintesis:
Jawaban:
Analisis Retrosintesis:

Sintesis:
Contoh Soal:
Di bawah ini adalah aspirine (analgetik, antipiretik).
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
molekul tersebut dari fenol!
Jawaban:
Analisis Retrosintesis:
Jawaban:
Sintesis:
Latihan Soal
Di bawah ini adalah struktur nitromide (antibakteri,
anticoccodial). Melalui analisis retrosintesis, sarankan
rute sintesis molekul tersebut dari benzena!
Latihan Soal
Di bawah ini adalah struktur methyl salicylate. Melalui
analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis molekul
tersebut dari benzena!
Latihan Soal
• Di bawah ini adalah molekul p-nitro toluena.
Molekul ini merupakan bahan baku untuk
sintesis parasetamol. Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute sintesis molekul p-
nitro toluena tersebut dari benzena!
Latihan Soal
• Di bawah ini adalah molekul 2’-hidroksi
asetofenon. Molekul ini merupakan salah satu
bahan baku untuk sintesis senyawa metabolit
sekunder golongan flavonoid. Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute sintesis molekul
hidroksiasetofenon tersebut dari benzena!
Tugas Individu
Melalui analisis retrosintesis, sarankan bagaimana
Anda dapat mensintesis molekul-molekul target di
bawah ini dari bahan baku fenol!
SEE YOU
PREPARE YOUR SELF FOR QUIZ
Sintesis Obat

Lecturing 4:
Diskoneksi dan IGF
pada Molekul Aromatik
(Bagian 2)
Ihsan Ikhtiarudin, M.Si
KUIS (Pertemuan 4)
Di bawah ini adalah struktur propanil (pembunuh
rumput). Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis molekul tersebut menggunakan bahan baku
1,2-diklorobenzena dan asam propanoat!
Contoh Soal
Di bawah ini adalah struktur BHT (antioksidan sintetik).
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
molekul tersebut dari fenol!
Jawaban:
Analisis Retrosintesis:
Jawaban:
Sintesis:

Opsi Sintesis lainnya:


Contoh Soal
• Di bawah ini adalah struktur molekul salah
satu zat pewarna sintetik. Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute sintesis molekul
tersebut dari 1,3-dinitrobenzena!
Jawaban:
Analisis Retrosintesis:
Jawaban:
Jawaban:
Sintesis:
Tugas Individu
Di bawah ini adalah struktur BHA (antioksidan sintetik).
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
molekul tersebut dari metoksi benzena!
Tugas Individu (Soal ONMIPA 2014)
Di bawah ini adalah struktur Kalmagit. Kalmagit
merupakan senyawa yang lazim digunakan sebagai
indikator pada titrasi larutan kalsium dan magenesium
dengan EDTA. Tunjukkan bagaimana Anda dapat
mensintesis senyawa tersebut dengan bahan dasar
fenol!
SEE YOU
Sintesis Obat

Lecturing 5:
Diskoneksi C-X pada
Eter dan Sulfida

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Diskoneksi ikatan C-O pada Eter
• Pada molekul eter, analisis retrosintesis dengan
pendekatan diskoneksi dilakukan pada ikatan C-O
eter
• Diskoneksi dapat dilakukan dengan dua cara, yaitu,
diskoneksi pada ikatan C-O yang berdekatan alkil R
(a) atau diskoneksi pada ikatan C-O yang berdekatan
dengan alkil R’ (b).
• Berdasarkan analisis retrosintesis dengan pendekatan
a maupun b di atas dapat diketahui bahwa molekul
eter dapat disintesis dari senyawa awal alkohol dan
alkil klorida.
• Pendekatan diskoneksi mana yang akan dipilih
nantinya (a atau b) tergantung dari jenis alkil R dan R’
yang terdapat pada molekul target eter tersebut.
• Biasanya, yang diarahkan sebagai sinton positif dalam
kasus ini adalah jika alkil tersebut merupakan suatu
karbokation benzilik.
• Berikut ini adalah molekul eter yang terdapat dalam parfum
Gardenia. Diskoneksi ikatan C-O pada molekul ini dapat
dilakukan dengan kedua pendekatan yang sama-sama
menghasilkan alkil halida primer. Namun pendekatan (a) lebih
disukai, karena benzil klorida bersifat lebih reaktif
dibandingkan isopentil klorida. Selain itu, faktor yang paling
menentukan adalah karena rute (b) lebih cendrung
menghasilkan produk eliminasi.
• Dengan demikian analisis retrosintesis yang paling tepat untuk
molekul tersebut adalah sebagai berikut.
Contoh Soal
• Baldwin membutuhkan eter dengan struktur sebagai
berikut untuk mempelajari reaksi penataan ulang
karbanion. Melalui diskoneksi C-O eter, sarankan satu
cara yang paling tepat untuk mensintesis molekul
eter yang dibutuhkan oleh Baldwin tersebut.
Jawaban
Latihan Soal
• Diphenhydramine adalah obat yang berkhasiat
sebagai antihistamin. Melaui diskoneksi C-O
eter, sarankan cara yang paling tepat untuk
mensintesis molekul tersebut!
• Jika atom O pada suatu molekul eter terikat pada
cincin aril, maka yang diarahkan sebagai sinton
negatif adalah fragmen oksi aril nya.
Contoh Soal
• Asam 4-propoksibenzoat adalah bahan baku penting
dalam sintesis proparacaine, suatu molekul yang
digunakan sebagai anastetik lokal. Melalui diskoneksi
C-O eter, sarankan bagaimana Anda dapat
mensintesis molekul tersebut!
Latihan Soal
• Di bawah ini adalah struktur bahan baku
untuk sintesis cyclomethycain dan
proparacaine (anastetik lokal). Melalui analisis
retrosintesis, sarankan cara yang paling tepat
untuk mensintesis molekul tersebut dari fenol!
Diskoneksi pada Sulfida
• Prinsip diskoneksi ikatan C-S pada sulfida sama
dengan prinsip diskoneksi ikatan C-O pada eter.

• Berdasarkan analisis retrosintesis dengan


pendekatan a maupun b di atas dapat diketahui
bahwa molekul sulfida dapat disintesis dari
senyawa awal tiol dan alkil klorida.
Contoh Soal
• Di bawah ini merupakan struktur molekul
Chlorbenside. Digunakan sebagai Acaricide (anti
tungau dan kutu). Melalui analisis retrosintesis,
sarankan bagaimana Anda mensintesis molekul
tersebut!
Jawaban:
Tugas Individu
• Carilah satu contoh reaksi sintesis alkohol
menggunakan pereaksi Grignard!
• Jawaban masing-masing Anda harus berbeda
Tugas Kelompok
• Masing-masing kelompok mencari contoh 1
struktur senyawa obat yang mengandung
gugus sulfida, dilengkapi dengan nama dan
kegunaannya!
• Jawaban masing-masing kelompok harus
berbeda.
SEE YOU
Sintesis Obat

Lecturing 6:
Diskoneksi C-C dan 1,2-diX pada
Alkohol dan Senyawa Karbonil
(Bagian 1)

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Recall!!!
Sintesis Alkohol dengan Pereaksi Grignard
• Tamoxifen adalah salah satu obat yang digunakan dalam
pengobatan kanker payudara. Tamoxifen disintesis melalui
reaksi berikut.
Reaction Mechanism
Pola Sinton dan Reagen untuk Diskoneksi
Senyawa Alkohol dan Karbonil
Diskoneksi C-C 1,1 pada alkohol
• Molekul di bawah ini merupakan bahan baku yang
digunakan untuk mensintesis bromazine
(antihistamin, anticholinergic). Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute sintesis yang paling tepat
untuk mensintesis molekul tersebut!
Latihan Soal
• Molekul di bawah ini merupakan bahan baku yang
digunakan untuk mensintesis chlorphenoxamine
(antihistamin, anticholinergic). Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute sintesis yang paling tepat
untuk mensintesis molekul tersebut dari bahan baku
benzena atau benzena monosubstitusi!
Diskoneksi C-C 1,2 pada alkohol

• Diskoneksi C-C 1,2 pada molekul alkohol akan


mengarahkan kita pada senyawa awal pereaksi
Grignard dan epoksida (eter siklik).
• Untuk lebih jelasnya, perhatikan analisis retrosintesis
molekul 3-metil 2-butanol di bawah ini
Diskoneksi 1,2-diX pada alkohol
• Pendekatan diskoneksi C-C 1,2 ini juga dapat
dilakukan pada molekul alkohol yang mengikat gugus
fungsi lain pada posisi 1,2. Pendekatan diskoneksi ini
disebut diskoneksi 1,2 diX.
• Sebagai contoh, molekul di bawah ini merupakan
bahan baku penting untuk sintesis diphenhidramin
dan bromazin. Melalui analisis retrosintesis, sarankan
rute sintesis yang paling tepat untuk mensintesis
molekul tersebut!
Contoh Soal
• Molekul di bawah ini merupakan diphenhidramin,
suatu antihistamin. Melalui analisis retrosintesis,
sarankan rute sintesis yang paling tepat untuk
mensintesis molekul tersebut!
Jawaban
Jawaban
Jawaban
Rute Lainya:
Latihan Soal
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis untuk molekul di bawah ini
Latihan Soal
Tugas Individu
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis yang paling tepat untuk mensintesis
senyawa obat di bawah ini!
Diskoneksi 1,2-diX
pada senyawa kabonil
• Pedekatan dikoneksi 1,2-diX pada senyawa karbonil berbeda
dengan diskoneksi 1,2-dIX pada alkohol.
• Recall: Reaksi halogenasi keton
• Reaksi -halogenasi keton harus berlangsung dalam suasana
asam untuk menghindari terjadinya polihalogenasi
(pembentukan haloform). Produk keton terhalogenasi 
merupakan intermediet penting dalam sintesis beberapa
senyawa obat.
Contoh Soal

• Molekul di bawah ini merupakan salbutamol (anti


asma). Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
yang paling tepat untuk mensintesis molekul berikut
dari asam salisilat!
Tugas Individu
• Pelajari Kembali Analisis retrosintesis dan rute
sintesis obat asma salbutamol di bawah ini
dengan menuliskannya kembali pada kertas
tugas Anda!
Bahan Pengayaan:
SEE YOU
PREPARE YOUR SELF FOR QUIZ
Sintesis Obat

Lecturing 7:
Diskoneksi C-C dan 1,2-diX pada
Alkohol dan Senyawa Karbonil
(Bagian 2)

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


KUIS 2 (Pertemuan 7)
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
yang paling tepat untuk mensintesis chlorphenoxamine
menggunakan senyawa awal 4’-kloroasetofenon!
Diskoneksi C-C 1,3 pada
senyawa karbonil
• Untuk molekul target berupa senyawa karbonil dengan
substituen alkil terletak pada posisi 1,3 terhadap gugus
karbonil, kita dapat menggunakan pola diskoneksi
sebagai berikut untuk menentukan senyawa awal yang
dibutuhkan untuk mensintesis molekul target tersebut.
Diskoneksi 1,3-diX pada
senyawa karbonil
• Untuk molekul target berupa senyawa karbonil dengan
substituen amino pada posisi 1,3 terhadap gugus
karbonil, kita dapat menggunakan pola diskoneksi
berikut untuk menentukan bahan baku yang diperlukan
untuk mensintesis senyawa target tsb.
Reaksi Michael
• Kedua reaksi di atas di sebut reaksi Michael atau
reaksi adisi Michael.
• Pada reaksi ini, nukleofil menyerang pada karbon β
senyawa karbonil terkonjugasi (karbonil α,β tak
jenuh), sehingga terjadi pemutusan ikatan rangkap
α,β.
• Sama halnya dengan reaksi adisi nukleofilik, pada
reaksi ini jika nukleofil yang digunakan adalah
nukleofil lemah, maka disarankan untuk
menggunakan katalis asam untuk mengativasi gugus
karbonilnya.
Mekanisme reaksi adisi Michael
dengan katalis asam
• Untuk molekul target berupa senyawa alkohol dengan
substituen amino pada posisi 1,3; kita dapat
menggunakan pola diskoneksi berikut untuk menentukan
bahan baku yang diperlukan dalam mensintesis senyawa
target tsb.
Latihan Soal
• Melalui diskoneksi C-C 1-3, sarankan rute
sintesis yang paling tepat untuk mensintesis
molekul berikut.
Latihan Soal
• Berdasarkan analisis retrosintesis, sarankan
rute sintesis yang paling tepat untuk
mensintesis molekul di bawah ini!
Latihan Soal
• Molekul di bawah ini merupakan bahan baku
penting untuk mensintesis cyclomethicaine.
Melalui diskoneksi 1,3 di-X, sarankan rute
sintesis untuk mensintesis molekul tersebut.
Tugas Individu
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis yang paling tepat untuk mensintesis
molekul-molekul di bawah ini!
Bahan Pengaya
Rute Lain
SEE YOU
PREPARE YOUR SELF FOR MID EXAM

MID EXAM SCHEDULE:


THURSDAY, August 2, 2018
10.00 a.m, A2 Room
Sintesis Obat

Lecturing 9:
Diskoneksi 1,3-difungsi (1,3-diO)
pada senyawa karbonil terkonjugasi
(etilen keto)
Ihsan Ikhtiarudin, M.Si
Silabus Pertemuan 9-15
9. Diskoneksi 1,3 difungsi (1,3-diO) pada senyawa karbonil
terkonjugasi
10. Diskoneksi pada senyawa pirazolin
11. Diskoneksi pada senyawa pirazol
12. Diskoneksi pada senyawa flavanon
13. Diskoneksi pada senyawa flavonol
14. Penataan ulang karbokation dan Reduksi Clemensen
15. Review dan Latihan Soal
16. UAS
Recall!! Reaksi Kondensasi Aldol
• Suatu senyawa karbonil bisa mempunyai dua
kapabilitas fungsional dalam suatu reaksi kimia, yaitu
sebagai elektrofil dan nukleofil. K
• arbon karbonil bersifat sebagai elektrofil, sedangkan
karbon alfa dalam suatu senyawa karbonil berpotensi
sebagai nukleofil.
• Reaksi kondensasi merupakan reaksi penggabungan
dua atau lebih molekul-molekul atau disebut juga
sebagai reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon,
seringkali diikuti oleh reaksi hilangnya atau
tereliminasinya suatu molekul kecil seperti air dan
alkohol.
Mekanisme reaksi Kondensasi Aldol
Penjelasan Mekanisme reaksi kondensasi Aldol

• Tahapan awal kondensasi aldol terjadi ketika basa merebut


hidrogen alfa dari asetaldehid yang bersifat asam, sehingga
dihasilkan ion enolat.
• Pada tahap kedua, ion enolat yang bertindak sebagai nukleofil
kemudian menyerang gugus karbonil dari molekul asetaldehid
lainnya melalui reaksi adisi nukleofilik, menghasilkan suatu
produk yaitu -hidroksi aldehid yang disebut sebagai produk
aldol karena produk tersebut mempunyai gugus aldehid dan
gugus alkohol.
• Selanjutnya, produk aldol tersebut dapat mengalami dehidrasi
menghasilkan senyawa karbonil , tak jenuh yang lebih
stabil.
Reaksi Kondensasi Aldol Silang
• Ketika ion enolat dari suatu aldehid atau keton
menyerang gugus karbonil dari aldehid ataupun
keton yang lain, maka reaksi tersebut disebut
sebagai reaksi kondensasi aldol silang.
• Pada reaksi kondensasi aldol silang ini, bisa saja
terjadi kondensasi antara sesama aldehid, sesama
keton, ataupun antara suatu aldehid dengan
suatu keton dan sebaliknya yang akan
menyebabkan banyaknya kemungkinan produk
yang terbentuk, sebagaimana dicontohkan pada
reaksi di bawah ini.
Kemungkinan produk
Reaksi kondensasi aldol
silang yang sukses
• Reaksi kondensasi aldol silang yang sukses dapat
terjadi jika salah satu reaktan tidak mempunyai
hidrogen alfa, karena senyawa karbonil yang tidak
mempunyai hidrogen alfa tidak mungkin dapat
melakukan kondensasi sesamanya
Reaksi Kondensasi Claisen-Schmidt
• Reaksi kondensasi aldol silang di atas disebut juga sebagai
reaksi kondensasi kondensasi Claisen-Schmidt.
• Schmidt diambil dari nama ahli kimia German, J.G. Schmidt
sebagai penemu reaksi tersebut pada tahun 1880,
sedangkan Claisen diambil dari nama ilmuwan kimia
Ludwig Claisen yang telah mengembangkan reaksi tersebut
antara tahun 1881 dan 1889.
• Reaksi kondensasi Claisen-Schmidt dewasa ini dikenal
sebagai salah satu reaksi organik yang ramah lingkungan
dan banyak digunakan dalam sintesis-sintesis senyawa
organik khususnya dalam sintesis berbagai senyawa analog
kalkon dari suatu aldehid aromatik yang tidak memiliki
hidrogen alfa dan keton aromatik yang memiliki hidrogen
alfa.
Mekanisme Reaksi Kondensasi
Claisen-Schmidt dengan Katalis Basa
Mekanisme Reaksi Kondensasi
Claisen-Schmidt dengan Katalis Asam
Kalkon (1,3-difenil-2-propen-1-on)
• Kalkon adalah suatu zat warna alami dan merupakan
salah satu dari senyawa intermediet penting dalam
biosintesis senyawa-senyawa golongan flavonoid.
• Nama IUPAC dari kalkon adalah 1,3-difenil-2-propen-
1-on. Kedua cincin aromatik pada senyawa tersebut
dihubungkan oleh 3 atom karbon yang merupakan
suatu sistem karbonil α, β tak jenuh (etilen keto).
Bioaktivitas analog Kalkon
• Aktivitas biologi kalkon, selain disebabkan oleh gugus
karbonil α, β tak jenuh, juga dipengaruhi oleh jenis
dan posisi subtituen (R) yang terikat pada kedua
cincin aromatiknya.
• Berbagai analog kalkon dan turunannya telah dikenal
memiliki berbagai aktivitas biologi yang menarik,
seperti antimikroba, antioksidan, antitumor, anti-
inflamasi, sitotoksik, antikanker, antimalaria,
antiangiogenik, antipoliperatif dan lain sebagainya.
Turunan Kalkon
• Dalam bidang sintesis, senyawa kalkon telah
digunakan untuk membuat berbagai macam
senyawa heterosiklik seperti isoksazol,
quinolinon, tiadiazin, benzodiazepin, flavon,
ketimin ,  tak jenuh, pirazolin dan
turunanya, flavonol, flavanonol, flavanon, dan
senyawa-senyawa lainnya yang juga memiliki
aktivitas biologi yang menarik.
Analisis Retrosintesis Kalkon
• Analisis retrosintesis kalkon dilakukan menggunakan
pendekatan IGF (Interkonversi Gugus Fungsi) dan juga
diskoneksi.
• Gugus etilen keton (karbonil α,β tak jenuh) pada kalkon
dapat dikonversi menjadi gugus β-hidroksi karbonil
(1,3-difungsi atau 1,3-diO).
• Selanjutnya, diskoneksi 1,3-difungsi dilakukan untuk
mengetahui bahan baku yang dapat digunakan.
• Berdasarkan analisis retrosintesis, dapat disimpulkan
bahwa kalkon sebagai molekul target dapat disintesis
menggunakan bahan baku asetofenon dan
benzaldehid.
Analisis retrosintesis
Reaksi sintesis Kalkon
• Sintesis kalkon dari senyawa awal aldehid dan keton
aromatik dapat dilakukan dengan berbagai metode,
salah satunya dengan metode pengadukan
menggunakan magnetic stirrer. Bahan baku
dilarutkan dalam pelarut etanol absolut dan NaOH
atau KOH ditambahkan ke dalam campuran reaksi
sebagai katalis.
Sintesis Senyawa Kalkon Turunan 2’-Hidroksi
asetofenon dan Uji Toksisitas menggunakan
Metode Brine Shrimp Lethality Test (BSLT)
O H Cl Ihsan Ikhtiarudin, Lelani, Amelia Sofiana dan Adel Zamri 6'
O H OMe
6' 2 2
1' 1 1' 1
5' 3 5' 3

4' H 6 4 4' H 6 4
3'
2' OH 5 3'
2' OH 5

O H O H
6' 2 6'
Br 2
5'
1' 1 1' 1 OMe
3 5'
3
4' H 6 4 4' H 6 4
3'
2' OH 5
2' OH
3' 5

O H
6'
1' 1
2 O H
5' 3 6' 2
1' 1
4'

3'
2' OH
H 6
5
4
Cl Disampaikan pada SimNasKBA ke-XXI 2013 5'

4'
3'
2' OH
H 6
5
4
3

OMe

Ballroom Hotel Swiss Bel in Makassar

Makassar, 3-5 September 2013


O H
Alamat korespondensi:
R
ihsan_ikhtiarudin@yahoo.com OH
H
Latihan Soal
• Melalui diskoneksi 1,3-diO, sarankan bahan
baku yang diperlukan untuk mensintesis tiga
analog kalkon di bawah ini
Tugas Individu
• Download jurnal di bawah ini. Tuliskan analisis
retrosintesis untuk senyawa 3 pada jurnal tersebut!
Mekanisme Reaksi Sintesis senyawa 3:

• Tuliskan mekanisme reaksinya di sini.


Tugas Kelompok
• Download Jurnal berikut. Tuliskan analisis
retrosintesis untuk senyawa 4 pada jurnal tersebut!
Mekanisme Reaksi Sintesis senyawa 4:

• Tuliskan mekanisme reaksinya di sini.


See You
Sintesis Obat

Lecturing 10:
Diskoneksi pada senyawa pirazolin

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Recall!!!
• Untuk memahami reaksi sintesis pirazolin
tersubstitusi dengan baik, pelajari kembali reaksi
Adisi Michael.

Reaksi Adisi Michael


• Reaksi adisi Michael diambil dari nama Arthur
Michael, yaitu reaksi adisi nukleofilik dari
carbanion atau nukleofil lainnya ke suatu
senyawa karbonil α, β tak jenuh pada karbon β.
Reaksi adisi Michael merupakan salah satu reaksi
yang penting dalam pembentukan ikatan C-C.
Reaksi Adisi Michael
• Pada reaksi ini, nukleofil menyerang pada karbon β
senyawa karbonil terkonjugasi, sehingga terjadi
pemutusan ikatan rangkap α,β.
• Sama halnya dengan reaksi adisi nukleofilik, pada
reaksi ini jika nukleofil yang digunakan adalah
nukleofil lemah, maka disarankan untuk
menggunakan katalis asam untuk mengativasi gugus
karbonilnya.
• Nukleofil pada reaksi adisi Michael disebut juga
sebagai donor Michael, sedangkan elektrofil disebut
sebagai akseptor Michael.
Mekanisme reaksi adisi Michael
dengan katalis asam
• Jika nukelofil amina pada reaksi di atas diganti dengan
senyawa nukleofil hidrazin (H2N-NH2), maka hidrazin,
selain mengadisi ikatan rangkap α,β juga dapat
mengadisi ikatan rangkap C=O.
• Tahap awal reaksi ini adalah adisi nukleofil N hidrazin
pada karbon β senyawa karbonil terkonjugasi (Adisi
Michael),
• selanjutnya pada tahap kedua, terjadi adisi nukleofil N
hidrazin yang lainnya pada gugus karbonil (Adisi
nukleofilik), sehingga dihasilkan produk berupa suatu
senyawa heterosiklik cincin lima yang disebut pirazolin
• Reaksi pembentukan cincin ini disebut juga sebagai
reaksi siklisasi intramolekular
Pirazolin (4,5-dihidro-1H-pirazol)
• Pirazolin merupakan senyawa heterosiklik cincin lima
yang mengandung dua atom nitrogen yang terletak
berdekatan. Senyawa pirazolin dapat disintesis
melalui reaksi adisi Michael antara 2-propenal
dengan hidrazin, yang diikuti dengan suatu reaksi
siklisasi intramolekuer.
Mekanisme
Reaksi Siklisasi Intramolekular
Pirazolin tersubstitusi
• Substitusi atom H pada NH, C3, dan C5 cincin
pirazolin dengan gugus aril akan menghasilkan
senyawa pirazolin tersubstitusi dengan struktur
sebagai berikut.
Analisis Retrosintesis Pirazolin
• Melalui diskoneksi ikatan C-N dan C=N pada cincin
heterosiklik pirazolin, dapat diketahui bahwa
senyawa pirazolin tersubstitusi tesebut dapat
disintesis menggunakan bahan baku berupa senyawa
kalkon dan senyawa fenil hidrazin. Oleh karena itu,
pirazolin disebut juga sebagai turunan kalkon.
Reaksi Sintesis Pirazolin
• Sintesis pirazolin tersubstitusi dengan menggunakan
kalkon sebagai senyawa awal dapat dilakukan dengan
berbagai metode, salah satunya dengan
memanfaatkan irradiasi gelombang mikro yang
berasal dari microwave. Bahan baku dilarutkan
dalam pelarut etanol absolut dan asam asetat glasial
ditambahkan ke dalam campuran reaksi sebagai
katalis.
Kegunaan Pirazolin
• Berbagai variasi struktur dari analog senyawa
pirazolin tersubstitusi telah banyak dilaporkan
memiliki beragam aktivitas biologi, seperti
antidepresan, antimalarial, antitumor,
antibakteri, dan antiinflamasi.
• Oleh karena itu, banyak peneliti yang tertarik
untuk mensintesis dan mempelajari potensi
aktivitas biologi senyawa ini sebagai tahapan
dalam riset penemuan obat baru.
Journal tentang sintesis pirazolin
Contoh soal
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis pirazolin tersubstusi berikut
menggunakan senyawa awal analog kalkon!
Jawaban
Mekanisme Reaksi
Contoh metode sintesis Pirazolin
Latihan Soal
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis senyawa pirazolin tersubstitusi
dibawah ini dari senyawa analog kalkon!
Latihan Soal
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis senyawa di bawah ini dari suatu
senyawa aldehid dan keton aromatik!
Tugas Kelompok
• Masing-masing kelompok mencari,
mendownload dan memprint satu jurnal
tentang sintesis analog pirazolin tersubstitusi
dengan menggunakan intermediet atau
senyawa awal analog kalkon!
Tugas Individu
• Pilihlah satu struktur molekul pirazolin yang
ada pada jurnal tersebut, kemudian melalui
analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
pirazolin tersebut dari suatu aldehid dan keton
aromatik!
See You
Sintesis Obat

Lecturing 11:
Diskoneksi pada Senyawa Pirazol

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Pirazol tersubstitusi
• Pirazol merupakan bentuk oksidasi dari pirazolin
• Oksidasi terhadap cincin heterosiklik pirazolin
tersubstitusi dengan iodin dalam pelarut etanol akan
menghasilkan pirazol tersubstitusi dengan struktur
kerangka sebagai berikut.
Journal tentang sintesis pirazol
Rute sintesis pirazol dari kalkon
Contoh Metode sintesis pirazol
Contoh Metode sintesis pirazol
Sintesis pirazol dari
senyawa 1,3-dikarbonil
• Meskipun senyawa pirazol dapat disintesis dari
kalkon, pada umumnya, senyawa pirazol lebih banyak
disintesis dari senyawa 1,3- dikarbonil.
Obat yang mengandung cincin pirazol
• Beberapa senyawa obat yang mengandung cincin
heterosiklik pirazol di antaranya adalah celecoxib.
Obat ini dijual dengan merek Celebrex.
• Celecoxib merupakan obat anti-inflamasi
nonsteroid yang selektif terhadap COX-2 (NSAID).
• Obat ini digunakan untuk mengobati rasa sakit
dan peradangan osteoarthritis, rheumatoid
arthritis, spondilitis ankilosa, nyeri akut pada
orang dewasa, menstruasi yang menyakitkan, dan
arthritis rheumatoid.
Struktur Celecoxib

• Obat ini, awalnya dipasarkan oleh Pfizer untuk artritis.


Sebelum ketersediaannya dalam bentuk generik,
Celebrex adalah salah satu obat terlaris Pfizer, dengan
penjualan senilai lebih dari $ 2,5 miliar pada tahun
2012, dan diresepkan untuk 2,4 juta orang pada tahun
2011. Pada 2012, 33 juta orang Amerika telah
mengonsumsi celecoxib.
Analisis Retrosintesis
dan Sintesis Celecoxib
Kelemahan dalam sintesis celecoxib
dari senyawa awal diketon
Celecoxib + Regioisomer
• Melalui reaksi ini, selain
dihasilkan celecoxib, juga
dihasilkan regioisomer dari
celecoxib.
Jurnal tentang sintesis Celecoxib
Diskoneksi 1,3-diO
pada senyawa diketon
Tugas Kelompok
• Masing-masing kelompok diminta untuk
mencari dan mendownload 1 jurnal lain yang
mendeskripsikan sintesis celecoxib dengan
rute lain.
• Print jurnal tersebut dan tuliskan rute sintesis
pada jurnal tersebut di kertas double folio!
Latihan Soal
• Senyawa pirazol berikut merupakan intermediet
penting untuk sintesis Sildenafil (Viagra). Melalui
analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis pirazol
tersebut menggunakan senyawa awal yang tersedia
di dalam kotak
Tugas Individu

• Rimonabant (Acomplia) adalah obat


antiobesia anorektik yang pertama kali
disetujui di Eropa pada tahun 2006, tetapi
ditarik di seluruh dunia pada tahun 2008
karena efek samping psikiatris yang serius.
• Download jurnal tersebut, lalu tuliskan
analisis retrosintesis Rimovabant
berdasarkan rute sintesis yang ada pada
jurnal!
Bahan Pengaya:
See You
Sintesis Obat

Lecturing 12:
Diskoneksi pada Senyawa Flavanon

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Flavonoid
• Flavonoid merupakan pigmen berwarna kuning yang
dikenal dengan nama latin Flavus yang berarti warna
kuning (Patil, 2012).
• Senyawa flavonoid dapat ditemukan pada buah-
buahan, sayur-sayuran, kacang-kacangan, biji-bijian,
batang, bunga, teh, wine, propolis, madu dan pada
berbagai jenis makanan lainnya (Chushnie & Lamb,
2005).
• Senyawa flavonoid dikenal memiliki berbagai aktivitas
biologi yang menarik, seperti antioksidan (Amic et al.,
2007), antikanker (Britton et al., 2012), antiplak (Patil,
2012), antimikrob, dan antivirus (Chushnie & Lamb,
2005).
• Struktur dasar dari senyawa flavonoid adalah 2-fenil-
benzo[]piran atau inti flavan, yang terdiri dari dua
cincin benzen (A dan B) dihubungkan melalui suatu
cincin piran heterosiklik (C) (Chushnie & Lamb, 2005).
• Atom karbon dinomori menurut sistem penomoran
yang menggunakan angka biasa untuk cincin A dan C,
serta angka “beraksen” untuk cincin B (Markham,
1988) sebagaimana dapat dilihat pada Gambar 2.1
berikut.
• Flavonoid dapat diklasifikasikan berdasarkan asal usul
biosintesisnya.
• Beberapa kelas flavonoid misalnya kalkon, flavanon, flavan-
3-ol dan flavan-3,4-diol merupakan intermediet dalam
biosintesis senyawa antosianidin, proantosianidin, flavon
dan flavonol.
• Intermediet maupun produk biosintesis tersebut dapat
terakumulasi pada jaringan tumbuhan.
• Dua kelas tambahan dari flavonoid adalah isoflavonoid dan
neoflavonoid yang merupakan isomer dari flavonoid
(Chushnie & Lamb, 2005).
• Berbagai jenis kerangka senyawa flavonoid dapat dilihat
pada Gambar berikut.
Sudah di bahas
pada pertemuan 9

akan di bahas
pada pertemuan
13

akan di bahas
pada pertemuan ini
Sintesis Flavanon
• Salah satu senyawa heterosiklik turunan
kalkon yang sering disintesis untuk dipelajari
bioaktivitasnya adalah senyawa flavanon.
• Senyawa flavanon dapat disintesis melalui reaksi
siklisasi menggunakan senyawa awal 2’-hidroksikalkon
Microwave-Assisted Synthesis and Toxicity of
Halogen Substituted Flavanone Derived from
2’-Hydroxychalcones
Ihsan Ikhtiarudin1, Ibnu Rush, Hilwan Yuda Teruna, Adel Zamri

1Alamat korespondensi: ihsan@lecturer.unri.ac.id

Simposium Nasional Kimia Bahan Alam XXIII


Malang, 10-11 November 2015

Organic Synthesis Research Group,


Department of Chemistry, Faculty of Mathematics and
Natural Sciences, University of Riau,
Pekanbaru - Riau, Indonesia
Synthesis of 2’-hydroxychalcones and flavanones
Toxicity
Pendekatan diskoneksi
pada senyawa flavanon
Latihan Soal
• Sarankan struktur analog kalkon yang
dibutuhkan untuk mensintesis senyawa
flavanon di bawah ini.
Latihan Soal
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis senyawa turunan flavanon berikut
menggunakan senyawa awal 2’-hidroksi
asetofenon dan 3,4,5-trimetoksibenzaldehid
Tugas Kelompok
• Kelompok Ganjil mencari 1 jurnal tentang
sintesis flavanon.
• Bahas tentang sintesis salah satu senyawa
flavanon yang ada pada jurnal tersebut,
kemudian dipresentasikan pada pertemuan
ke-15, setelah kuis.
• Pembahasan harus mencakup metode
sintesis, reaksi sintesis, mekanisme reaksi dan
data uji bioaktivitas senyawa tersebut.
See You
Sintesis Obat

Lecturing 13:
Diskoneksi pada senyawa Flavonol

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Flavonol sebagai antikanker
• Beberapa analog flavonol turunan 2’-hidroksikalkon
telah dilaporkan berpotensi untuk diteliti lebih lanjut
dan dikembangkan sebagai obat kanker prostat
berdasarkan uji sitotoksik menggunakan cell line
22rv1 kanker prostat pada manusia dengan nilai IC50
< 5 µM (Britton et al., 2012).
• Senyawa 2-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-
4-onemenunjukkan aktivitas sitotoksik terhadap cell
line HCT116 dengan nilai IC50 = 4,6 µM (Dias et al.,
2013) dan juga terhadap human leukemia cell line
dengan IC50 = 3,3 µM (Burmistrova, 2014).
Flavonol sebagai antioksidan
• Selain memiliki potensi bioaktivitas sebagai
antikanker, senyawa flavonol juga sangat dikenal
dengan aktivitas antioksidannya.
• Quercetin merupakan salah satu senyawa
flavonol yang terdapat di alam dan mempunyai
aktivitas penangkapan radikal bebas DPPH (1,1-
diphenil-2-pikrilhidrazil) yang sangat tinggi
(Jadhav et al., 2008).
• Berdasarkan penelitian Mladenka et al. (2010),
quercetin juga dilaporkan mempunyai efek
kardiovaskular.
Reaksi FAO
• Reaksi Flynn–Algar–Oyamada merupakan suatu reaksi yang
digunakan untuk membentuk senyawa epoksida dan siklisasi
intramolekuler dari suatu struktur dengan rantai terbuka,
menggunakan hidrogen peroksida (H2O2) dalam larutan basa
(Dias et al., 2013).
• Reaksi ini banyak digunakan dalam sintesis organik, seperti
untuk mensintesis senyawa flavanonol dan flavonol
menggunakan senyawa awal 2’-hidroksikalkon.
Mekanisme reaksi FAO
Penjelasan Mekanisme Reaksi
• Reaksi diawali dengan oksidasi ikatan rangkap α,β pada molekul 2’-
hidroksikalkon oleh hidrogen peroksida dalam suasana basa
membentuk intermediet epoksida (oxirane).
• Bersamaan dengan itu, basa merebut hidrogen fenolik pada 2’-
hidroksikalkon sehingga terbentuk ion fenoksida.
• Selanjutnya, ion fenoksida akan menyerang cincin oxirane sehingga
terjadi pemutusan ikatan C-O oxirane.
• Atom oksigen oxirane digantikan oleh atom oksigen fenoksida melalui
penyerangan pada karbon β oxirane menghasilkan flavanonol.
• Flavanonol tersebut kemudian akan teroksidasi menjadi flavonol oleh
hidrogen peroksida.
• Jika penyerangan ion fenoksida terjadi pada karbon α oxirane, maka
akan dihasilkan auron (Bennet et al., 1996).
• Proporsi produk yang dihasilkan tergantung pada struktur analog 2’-
hidroksikalkon dan juga metode yang digunakan (Gormley & O’Sullivan,
1973).
Microwave-Assisted Synthesis, Molecular Docking
Study and In Vitro Evaluation of Halogen
Substituted Flavonols Against P388 Murine
Leukemia Cells

Ihsan Ikhtiarudin1, Neni Frimayanti2, Hilwan Y. Teruna2, and


Adel Zamri2*

1 Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau, Pekanbaru


28293 Indonesia
2 Jurusan Kimia, FMIPA, Universitas Riau, Pekanbaru
28293, Indonesia

Presented in:
International Conference on Science and Technology (ICST),
Hotel Arya Duta Pekanbaru , November 9th, 2016

*Corresponding Author: adel.zamri@lecturer.unri.ac.id 247


Jurnal Sintesis Flavonol
Sintesis Flavonol
TLC Profile of 2’hydroxychalcones (1a-1c) and flavonols
(2a-2c)

250
UV Spectra of 2a, 2b and 2c
3.5

2.5
Absorbance

2 2a
2b
1.5
2c
1

0.5

0
200 250 300 350 400
λ (nm)
251
FTIR Spectra of 2a, 2b and 2c
FI1
FI2
FI3

2a
90
2b
2c
%T

75
3116,97

60
3082,25

759,95
3062,96

45 Aromatic

1111,00
1566,20
C-H

1577,77

705,95
1130,29
C-Br
3282,84
3298,28

30

1608,63
1631,78
3363,86

756,10
1566,20
O-H C-Cl

1134,14
1608,63
15 C=C
C=O C-O

-0
3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000 750
1/cm
252
Aktivitas sitotoksik senyawa
2a, 2b dan 2C
Contoh Soal
• Sarankan struktur analog kalkon yang
dibutuhkan untuk mensintesis senyawa
flavonol di bawah ini.
Jawaban
Latihan Soal
• Sarankan struktur analog kalkon yang
dibutuhkan untuk mensintesis senyawa
flavonol di bawah ini.
Latihan Soal
• Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis senyawa turunan flavonol berikut
menggunakan senyawa awal 2’-hidroksi
asetofenon dan 3,4,5-trimetoksibenzaldehid
Tugas Kelompok
• Kelompok genap mencari 1 jurnal tentang
sintesis flavonol.
• Bahas tentang sintesis salah satu senyawa
flavonol yang ada pada jurnal tersebut,
kemudian dipresentasikan pada pertemuan
ke-15, setelah kuis.
• Pembahasan harus mencakup metode
sintesis, reaksi sintesis, mekanisme reaksi dan
data uji bioaktivitas senyawa tersebut.
See You
Sintesis Obat

Lecturing 14:
Penataan Ulang pada Alkilasi F.C.
dan Reduksi Clemensen

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


KUIS (10 menit)
Sintesis p-isobutil asetofenon
• p-isobutilasetofenon adalah bahan baku penting
untuk sintesis ibuprofen, baik sintesis dalam skala
laboratorium maupun dalam skala industri.
Bagaimana cara mensintesis p-isobutilasetofenon
dari benzena?
Rute sintesis yang salah
Penataan ulang karbokation
pada Reaksi alkilasi F.C.
Mekanisme Reaksi
Penataan Ulang Karbokation
Asilasi F.C + Reduksi Clemensen = Alkilasi
Rute sintesis p-isobutilasetofenon
yang benar
Ibuprofen
• Ibuprofen umumnya digunakan untuk
meredakan gejala-gejala radang sendi,
demam, menstruasi serta jenis-jenis nyeri
lainnya.
• Ibuprofen merupakan obat anti-inflamasi
non-steroid (NSAID) dan juga memiliki efek
antiplatelet.
• Nama-nama merek Ibuprofen termasuk
Brufen, Calprofen, Genpril, Ibu, Midol,
Nuprin, Cuprofen, Nurofen, Advil, dan
Motrin, antara lain.
Sintesis Ibuprofen dari p-isobutil
asetofenon dalam skala industri
Jurnal tentang sintesis ibuprofen
Prosedur Sintesis
Prosedur Ekstraksi
Analisis Retrosintesis Ibuprofen
Rute Sintesis Ibuprofen
dari p-isobutilasetofenon
Prepare your self for quis
Sintesis Obat

Lecturing 15:
Review dan Latihan Soal

Ihsan Ikhtiarudin, M.Si


Presentasi Jurnal
Kelompok Ganjil dan Genap
• Kelompok Ganjil
• Kelompok Genap
Prepare your self for Final Exam