Anda di halaman 1dari 47

Farmakologi III

Kelompok 3
Haviani Rizka N.; Herdiyanti
Amalia; Kartika Febiyanti
Norman; Kartika Febriani;
Khesia Ghassani Nusmara;
 Kimia dan Sintesis
Serotonin ialah 3-(β-aminoetil)-5-hidroksi-indol yang
banyak terdapat pada tumbuh-tumbuhan dan hewan.
Sintesis
Serotonin
 Pada mamalia,
serotonin disintesis
dari triptofan dalam
makanan yang mula-
mula mengalami
hidroksilasi menjadi 5-
hidroksitriptofan (5-
HTP), dan kemudian
mengalami
dekarboksilasi menjadi
5-hidroksitriptamin
(5-HT, serotonin).
 Dalam keadaan normal, hanya 2%
triptofan yang terdapat dalam diet
diubah menjadi serotonin. Pada
pasien karsinoid (suatu kanker,
biasanya terjadi pada saluran
pencernaan, yang bisa menghasilkan
sejumlah besar neuropeptida dan
amin), 60% triptofan diubah
menjadi serotonin.
 Triptofan-5-hidroksilase merupakan rete-
limiting enzyme, tetapi di otak tidak
menjadi jenuh oleh substratnya

 Enzim yang mengkatalisis perubahan 5-HTP


menjadi 5-HT (aromatic-L-amino acid
decarboxylase) tidak spesifik, karena juga
berperan dalam sintesis katekolamin
 Senyawa sejenis serotonin, sintetis atau
alamiah, dan triptamin dalam dosis tinggi
memperlihatkan aktivitas farmakologik
sentral dan perifer  memperlihatkan efek
sangat kuat terhadap otak
Contoh:
Lysergic acid diethylamide (LSD)  obat
psikotomimetik yang sangat kuat
 Kadar normal serotonin dalam darah  0,1-
0,3 μg/ml
 pasien karsinoid  0,5-2,7 μg/ml.

Pengetahuan tentang transmisi serotogenik telah


menghasilkan, antara lain:
 Obat muntah
 Antimigren
 Antidepresan
 Antianxietas
 5-HT terutama berfungsi sebagai transmitter
saraf triptaminergik di otak.
 Selain itu, 5-HT juga berfungsi sebagai
prekursor hormon melatonin dari pineal
• Penyuntikan serotonin IV pada anjing dan
manusia biasanya menyebabkan
peninggian selintas volume semenit
disertai perubahan frekuensi pernapasan
yang bervariasi. Pada dosis lebih rendah,
efek yang terjadi terutama disebabkan
oleh stimulasi kemoreseptor karotis dan
aorta.
• Serotonin menyebabkan bronkokonstriksi
pada berbagai hewan dan poasien asma.
- Vasokonstriksi
Stimulasi reseptor 5-HT
menyebabkan konstriksi arteri,
vena, dan venula.
Organ terutama yang terkena adalah
ginjal, alat kelamin, paru-paru, dan
otak.
• - Vasodilatasi
5-HT lewat reseptor 5-HT1 menimbulkan
vasodilatasi dengan cara melepaskan EDRF
( Endothelium-Derived Relaxing Factor) dan
prostaglandin dari sel endotel akibat
timbulnya relaksasi otot polos pembuluh
darah. Efek ini terutama terjadi pada
pembuluh darah kecil, misalnya arteriol.
Stimulasi reseptor 5-HT1 pada terminal saraf
simpatis menghambat pelepasan norepinefrin,
yang juga menurunkan tonus vaskular. 5-HT
tidak menimbulkan perubahan permeabilitas
kapiler.
• - Tekanan Darah
• 5-HT agaknya tidak mempengaruhi tekanan darah
dalam keadaan normal. Tetapi bila terjadi
aktivasi trombosit pada keadaan tertentu
tekanan darah dapat meningkat.
• - Jantung
• 5-HT menimbulkan efek inotropik dan
kronotropik positif melalui reseptor 5-HT1. Efek
ini berkurang bila reseptor 5-HT3 pada saraf
aferen baroreseptor dan kemoreseptor
dirangsang. Perangsangan reseptor 5-HT3 pada
ujung saraf vagal yang terdapat pada pembuluh
koroner menimbulkan kemorefleks koroner
(Benzold-Jarisch) berupa penghambatan simpatis
dan meningkatnya aktivitas aferen vagus jantung
sehingga terjadi bradikardia dan hipotensi.
- Vena
Konstriksi vena biasanya terjadi pada
pemberian serotonin secara infus. Konstriksi
vena kecil mungkin merupakan suatu faktor
penyebab sianosis.
- Saluran Cerna
• Penyuntikan serotonin IV merangsang
saluran cerna.
• Efek serotonin yang dominan terhadap
otot polos saluran cerna adalah stimulasi,
tetapi dapat juga terjadi relaksasi,
misalnya pada kolon distal manusia.
Serotonin membawa ion Ca ke dalam sel-
sel otot yang selanjutnya mengaktifkan
kompleks aktomiosin sehingga terjadi
kontraksi.
• Saluran cerna dirangsang secara langsung melalui
perangsangan sel gangglion dan ujung saraf
intramural.
• Pelepasan serotonin dari sel bertujuan untuk regulasi
peristalsis. Pemberian serotonin eksogen akan
menimbulkan peristalsis yang disusul dengan
pengeluaran serotonin endogen.
• Kadar serotonin meninggi dalam darah manusia pada
keadaan hiperperistaltik. Pada karsinoid maligna, sel
argentafin (kromafin) bertambah; sintesis,
penyimpanan, dan pelepasan serotonin bertambah
pula. Gejala dari tumor ini adalah kolik intermitten,
diare, flushing, sianosis, hipertensi, takikardia,
takipnea, dan bronkokonstriksi.
• Penyuntikan serotonin IV akan menyebabkan
meningkatnya kontraksi usus. Awalnya terjadi
spasme yang diikuti oleh peninggian tonus dengan
kontraksi propulsif yang ritmik, kemudian terjadi
periode inhibisi.
Dua macam reseptor serotonin yang terdapat
di usus adalah D dan M. Peristaltik usus
tergantung dari berbagai faktor, yaitu:
1. Sensitisasi reseptor presor intramural;
2. Permulaan terjadinya refleks: dan
3. Peninggian sensitivitas sel ganglion dari
serat otot terhadap asetilkolin.
- Otot Polos Lain
5-HT dapat secara langsung menyebabkan
kontraksi otot polos uterus dan bronkus.
Saraf aferen bronkus juga dapat mengalami
stimulasi sehingga frekuensi nafas
meningkat. Efek ini menjadi lebih hebat
pada pasien asma atau karsinoid.
 KELENJAR EKSOKRIN.
Pemberian serotonin per infus pada anjing 
mengurangi sekresi asam lambung, tapi
meningkatkan sekresi mukus.

Respons pada kelenjar eksokrin lain bervariasi


terhadap 5-HT.
METABOLISME KARBOHIDRAT

Serotonin IV dosis besar pd anjing melalui


penglepasan epinefrin   kadar gula darah, 
glikogen hati, dan
 aktivitas fosforilasi.
UJUNG SARAF.

 Stimulasi reseptor 5-HT1 pada ujung saraf adrenergik


 stimulasi susunan saraf simpatis  menghambat
penglepasan norepinefrin

 Stimulasi reseptor 5-HT3 menimbulkan depolarisasi.


Manifestasi : nyeri, gatal, perangsangan refleks
napas, dan kardiovaskular.
GANGLIA OTONOM.

 Serotonindosis tinggi  stimulasi ganglia


otonom misalnya pada ganglion servikalis
superior & ganglion mesenterika inferior.

 Dosis
lebih rendah  memudahkan /
menghambat transmisi ganglion,
tergantung dari kondisi percobaan.
MEDULA ADRENAL
 Biladisuntikkan dalam arteri yg menuju kelenjar
adrenal atau bila diberikan secara IV dengan dosis yang
sangat besar.  penglepasan katekolamin.
TROMBOSIT.

 Pada daerah cedera vaskular, trombosit melepaskan 5-


HT bersama ADP, metabolit asam arakidonat
(misal.tromboksan A2) dan mediator lainnya. Membran
trombosit mengandung reseptor 5-HT  bila terangsang
mempermudah agregat.

 Aktivasireseptor ini  respons yg lemah, tetapi bila


terdapat agonis lain (seperti kolagen), 5-HT  aktivasi
trombosit secara maksimal. Jadi 5-HT  agregasi &
mempercepat penggumpalan darah  mempercepat
homeostasis.
SUSUNAN SARAF PUSAT.

 Kadarserotonin relatif tinggi di hipotalamus dan otak


tengah, sedikit pada korteks serebri dan serebelum.

 FungsiSerotonin : sbg neurotransmiter yg dilepaskan


saraf yg tersebar luas dalam otak, yang mungkin
merupakan daerah sasaran (target) berbagai obat
psikoaktif (LSD, reserpin dan sebagainya).

 Serotonin
 sangat polar  tidak dapat menembus
sawar darah otak.
Distribusi
 Dalam tubuh manusia mengandung 5-10mg
serotonin
 90% pada saluran cerna terutama pada
enterokromafin.
 10% pada trombosit dan otak,
 Sel mast manusia normal tidak mengandung
serotonin, kecuali penderita tumor sel mast.
 Sumber sintesis dan penyimpanan

• Serotonin kecuali dalam trombosit, di sintesis


secara lokal karena trombosit tidak punya enzim
triptofan hidroksilase dan 5-HTP dekarboksilase.
• Pada trombosit serotonin di ambil secara aktif
ketika sel melewati pembuluh darah usus yang
mngndng serotonin dgn kadar tinggi.
• Jika berlebihan maka MAO akan mengubahnya jadi
5-hidroksi-indol asetat uyg dpt kluar sel.
• Serotonin di lepas dari vesikel di bwh pengaruh
trombin, melalui mekanisme eksositotik.
 Laju Malih (Turn Over Rate)

- Serotonin di produksi dan di hancurkan terus


menerus dlm usus dan otak.
- T1/2 di otak +/- 1 jam dan dlm saluran cerna 17
jam.
- Dalam trombosit hanya dilepas bila

dimetabolisme / dengan pengaruh trombin.


 5-HT endogen atau
eksogen mengalami
deaminasi oksidatif
oleh MAO menjadi
5-hidroksi
indolasetaldehid,
yang kemudian akan
dioksidasi lagi
menjadi asam 5-
HIAA oleh enzim
aldehid
dehidrogenase dan
5-hidroksitriptofol
(5-HTOL) oleh
aldehid reduktase

Aldehyde reduktase

5-hydroxyindole asetaldehyde

5-hidroksitriptofol (5-HTOL)
 5-HIAA sebagai metabolit utama
diekskresi ke dalam urin (2-10
mg/hari). Pasien karsinoid maligna
mengekskresi 5-HIAA dalam jumlah
besar (25mg-1g selama 24 jam) yang
dipakai sebagai uji diagnosis
penyakit ini. Bila makan buah-
buahan dan kacang-kacangan yang
kaya serotonin maka ekskresi 5-HIAA
akan meningkat.
 Toksisitas serotonin, yang lebih sering
disebut sebagai sindroma serotonin, yaitu
keadaan toksik yang disebabkan oleh
kelebihan serotonin di SSP. Kondisi ini
dapat menyebabkan berbagai perubahan
mental, otonom dan neuromuskular yang
tingkat keparahannya dapat bervariasi,
mulai dari ringan hingga membahayakan
jiwa.
 Sindroma serotonin yang berat hampir
selalu disebabkan oleh interaksi dua atau
lebih obat serotonergik / antiserotonergik
Kognitif Kebingungan, agitasi, hipomania,
hiperaktivitas, gelisah

Otonom Hipertermia, berkeringat, takikardia,


hipertensi, midriasis, flushing, menggigil

Neuromus Klonus (spontan / inducible / okular),


kular hiperfleksia, hipertonia, ataksia, tremor
 Umumnya, kasus sindroma serotonin
bersifat self-limiting. Kondisi pasien akan
membaik jika obat yang menjadi
penyebabnya dihentikan. Kasus yang
ringan hingga sedang umumnya membaik
dalam waktu 24-72 jam.
 Dalam penanganan sindroma serotonin
sedang hingga berat, obat yang digunakan
adalah antagonis serotonin. Hingga saat
ini obat yang paling sering dipakai adalah
siproheptadin dengan dosis 4-8 mg per
oral dan dapat diulangi setiap 2 jam. Jika
tidak ada respons setelah penggunaan
total 16 mg, siproheptadin harus segera
dihentikan. Jika terdapat respons, dapat
dilanjutkan dalam dosis terbagi hingga 32
mg/hari (hingga 8 mg 4 kali sehari).
Obat Serotonergik
• Triptan
• Tegaserod

Obat Antiserotonergik
. Ketanserin
. Metisergid
. Siproheptadin
. Ondansetron
 Triptan

• Triptan (sumatriptan. Naratriptan, rizatriptan,


zolmitriptan) merupakan agonis reseptor 5-HT 1B/1D
• Pada saat serangan migren, triptan menstimulasi
reseptor 5-HT1B pada pembuluh darah kranial yang
menyebabkan vasokonstriksi yang relatif selektif
pada pembuluh darah kranial, karena vasokonstriksi
pada sirkuler perifer umumnya diperantarai oleh
reseptor 5-HT2
 Triptan juga mengaktivasi reseptor 5-HT1D
presinaps yang bersifat inhibisi pada ujung
aferen nosiseptif trigeminal, yang secara
efektif akan menurunkan penglepasan
neuropeptida yang menyebabkan vasodilatasi
pembuluh darah serebral dan meningeal
serta aktivasi neuron orde kedua di nucleus
kaudalis trigeminal.
• Efek Samping yang Sering Terjadi :
- Parestesia
- Asthonia
- Fatigue / Kelelahan
- Flushing
- Nyeri di dada, leher, dan rahang
- Pusing
- Mual
- Mengantuk
- Berkeringat
 Tegaserod

- Tegaserod merupakan senyawa indol


aminoguanidin.
- Tegaserod merupakan agonis reseptor 5-HT4 dan
tidak memiliki afinitas yang berarti pada
reseptor 5-HT3 atau dopamine.
 Efek Samping Utama :
- Nyeri abdomen
- Diare
- Mual
- Sakit Kepala
 Kontraindikasi

Tegaserod dikontraindikasikan pada :


- Gagal ginjal berat,
- Kerusakan hati sedang hingga berat,
- Penyakit kantung empedu simtomatik,
- Disfungsi sfingter Oddi atau adesi abdomen
 Ketanserin

Ketanserin merupakan prototip golongan antagonis


serotonin.

Ketanserin adalah penghambat reseptor 5-HT2 dan


5-HT 1c, tetapi ketanserin juga mempunyai afinitas
yang berarti terhadap reseptor α1-adrenergik dan
reseptor H1 (histamin).
• Efek Samping yang Mungkin Terjadi
(umumnya ringan) :
- Mengantuk,
- Mulut kering,
- Pusing,
- Mual
• Ketanserin tidak mempengaruhi system
rennin angiotensin, sekresi hormone
hipofisis, aliran darah ginjal, dan laju
infiltrasi glomerulus.
Metisergid

• Metisergid tidak hanya memiliki efek antagonis


terhadap reseptor 5-HT2A dan 5-HT2C di berbagai
organ dan di SSP, tetapi juga memiliki aktivitas
agonis parsial di pembuluh darah dan di SSP.
• Efek terapeutik serotonin terutama karena
hambatan pada reseptor 5-HT2.
• Metisergid menghambat efek vasokonstriksi dan
presor serotonin pada otot polos vascular.
• Efek terhadap susunan saraf sangat kecil.
• Indikasi Utama :
- Mencegah serangan migren dan sakit kepala
vascular lainnya (termasuk Sindrom Horton)
- Pengobatan diare
- Pengobatan malabsorbsi pada pasien
karsinoid dan dumping syndrome pasca
gastrektomi
• Tetapi obat ini tidak efektif pada pengobatan
gejala yang ditimbulkan oleh zat lain yang
dikeluarkan oleh tumor karsinoid
• Efek Samping yang Sering Timbul :
- Gangguan GIT
heartburn, diare, kejang perut, mual,
dan muntah
- Pada penggunaan lama mungkin timbul
suatu kelainan yang agak jarang ditemukan
tetapi fatal, yaitu fibrosis inflamator (fibrosis
retroperitonis, fibrosis pleuropolmuler,
fibrosis koroner dan endokardial )
 Antagonis histamine (H1) dan serotonin yang kuat.
 Melawan efek bronkokonstriksi akibat pemberian
histamin pada marmot, dengan potensi yang melampaui
atau menyamai antihistamin yang paling kuat.
 Menghambat efek bronkonstriktor, stimulasi rahim dan
edema oleh serotonin pada hewan coba dengan aktivitas
yang sebanding atau melebihi LSD.
 Mempunyai aktivitas antikolinergik dan efek depresi SSP
yang lemah
Indikasi
 Untuk pengobatan alergi kulit seperti dermatosis pruritik.
 Digunakan pada dumping syndrome pasca gastrektomi
dan hipermotilitas usus pada karsinoid.
 Penggunaannya pada karsinoid lambung berdasarkan
kedua efek tersebut. Akan tetapi saat ini oktreotida lebih
disukai dalam pengobatan supresi gejala karsinoid
Efek samping
 Efek paling menonjol adalah mengantuk.
 Efek samping lain yang jarang terjadi ialah mulut kering,
anoreksia, mual, pusing dan dalam dosis tinggi dapat
menyebabkan ataksia.
 Menyebabkan berat badan bertambah, yang pada anak-
anak disertai dengan percepatan pertumbuhan.
 Mekanismenya mungkin melalui perubahan pengaturan
sekresi hormone pertumbuhan. Penggunaannya dalam
klinik sebagai penambah nafsu makan tidak dianjurkan.

Posologi
 Siproheptadin hidroklorida, dalam bentuk tablet 4 mg dan
sirup yang mengandung 2 mg/5 ml. dosis dewasa : 3-4
,kali sehari 4 mg dengan dosis total tidak lebih dari 0,5
mg/kgBB
Nama Dagang : AlphahistR, AlprocynR, EtapronR
 Antagonis 5-HT3 yang sangat selektif
 Dapat menekan mual dan muntah karena sitostatika misalnya
cispatin dan radiasi.
 Mekanisme kerja : mengantagonisasi reseptor 5-HT yang
terdapat pada chemoreceptor trigger zone di area postrema
otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna.
 Mempercepat pengosongan lambung bila kecepatan
pengosongan basal rendah. Tetapi waktu transit saluran cerna
memanjang sehingga dapat terjadi konstipasi.
 Ondansetron tidak efektif untuk pengobatan motion sickness.

 Pada pemberian oral, obat ini diabsorbsi secara cepat. Kadar


maksimum tercapai setelah 1-1,5 jam, terikat pada protein
plasma sebanyak 70-76%, dan waktu paruh 3 jam.
Ondansetron dieliminasi dengan cepat dari tubuh. Metabolisme
obat ini terutama secara hidroksilasi dan konjugasi dengan
glukoronida atau sulfat dalam hati.
Indikasi.
 Untuk pencegahan mual dan muntah yang berhubungan
dengan operasi dan pengobatan kanker dengan radio terapi
dan sitostatika. Dosis 0,1-0,2 mg/kg iv.
Efek samping.
 Keluhan yang umum ditemukan ialah konstipasi.

 Gejala lain dapat berupa sakit kepala, flushing, mengantuk,


gangguan saluran cerna.
Kontraindikasi.
 Keadaan hipersensitivitas .

 Dapat digunakan untuk anak-anak.

 Sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan dan ibu masa


menyusui karena kemungkinan disekresi dalam ASI.
 Intoksikasi pada pasien dengan penyakit hati tetapi pada
insufisiensi ginjal agaknya dapat digunakan dengan aman.
Nama Dagang : CedantronR, DantroxalR, NarfozR