META-ANALISIS DARI PUSAT DAN PERIFER Y- KADAR

ASAM AMINOBUTYRIC PADA PASIEN DENGAN DENGAN

DEPRESI UNIPOLAR DAN BIPOLAR

Dibacakan Oleh :
Hudson Gerson Worabai
0100840154

Pembimbing/Penguji:
dr. Elisabeth Meyni, Sp.KJ
 PENGANTAR
 Depresi mayor adalah gangguan yang sangat umum dengan
konsekuensi fungsional dan kesehatan.

 Ini terutama melibatkan gabungan yang abnormal antara

jaringan emosional dan kognitif, sehingga regulasi emosional
dan kognitif terganggu.

 Meskipun sirkuit saraf yang terlibat dalam patofisiologi

depresi sekarang lebih baik diidentifikasi, perubahan seluler
dan molekuler yang menyebabkan penurunan jaringan
emosional dan kognitif.
 γ- aminobutyric acid (GABA) adalah inhibitor yang
paling penting neurotransmiter disistem saraf pusat.

 GABA telah lama di pertimbangkan untuk individu

dengan depresi dan gangguan afektif.

 GABAergic interneuron diusulkan menjadi pemain

utama dalam perubahan sel otak lokal dan regional pada
individu yang difokus kan pada individu dengan depresi.
 Tingkat GABA dapat diukur dengan dosis perifer dalam
plasma dan dosis sentral dalam cairan serebrospinal
(CSF)

 Dapat juga beberapa daerah otak menggunakan proton

magnetic resonance spectroscopy (MRS).

 Hasil penelitian menilai tingkat GABA pada individu

dengan depresi muncul sangat bervariasi sesuai dengan
jenis ukuran (plasma, CSF, atau MRS)
 Untuk memberikan evaluasi kuantitatif dari tingkat
GABA sesuai dengan jenis pengukuran (plasma,
CSF,atau MRS)

 karakteristik klinis depresi, pada jurnal melakukan meta-

analisis studi menilai kadar GABA pada pasien dengan
depresi berat.
METODE
 Sumber Data Dan Proses Seleksi Studi
 Penelitian dimasukkan jika mereka diterbitkan dalam bahasa
Inggris dalam jurnal per-review, jika mereka melaporkan
tingkat GABA,

 Jika mereka termasuk pasien saat ini atau diagnosis

sebelumnya depresi unipolar atau bipolar.
 Jika mereka pasien dibandingkan dengan MDE saat ini
atau dalam keadaan euthymic dengan kontrol yang
sehat, atau

 Jika mereka dibandingkan kadar GABA sebelum dan

setelah pengobatan

 Jika studi tidak sesuai dengan 4 kriteria

tersebut maka tidak dimasukkan dalam
analisis.
Ekstrasi data

 Untuk setiap studi, kami memperoleh sarana dan standar

deviasi (SD) untuk konsentrasi GABA dan untuk variabel
demografis dan klinis.

 1 tim peneliti secara eksplisit menolak untuk memberikan data

yang diminta.

 Konsentrasi GABA diukur dalam untuk memberikan data yang

diminta.
 Konsentrasi GABA diukur dalam studi MRS di milimol
per kilogram, di milimol per liter, di bagian per juta, atau
melalui rasio GABA: creatine atau GABA: w, dengan w
menjadi resonansi voxel air jaringan.
 Mengenai variabel demografis dan klinis, kami
diekstraksi persentase perempuan, usia rata-rata peserta,
durasi rata-rata penyakit, rata-rata jumlah episode
seumur hidup, persentase episode melankolis dan durasi
rata-rata episode.
 ANALISIS STATISTIK

 Untuk MRS, plasma, atau studi CSF, kami dihitung standar rata
differences (SMDS) dalam konsentrasi GABA pada pasien
dengan MDE arus terhadap kontrol,

 Pada pasien euthymic dibandingkan kontrol, dan pada pasien

dengan MDE saat sebelum dibandingkan setelah pengobatan.

 The SMDs didefinisikan sebagai perbedaan antara kelompok

berarti dibagi dengan SD dikumpulkan.
 Semua analisis dilakukan dengan model random-efek,
yang dianggap baik variabilitas antara-studi dan dalam
studi.
 Untuk studi MRS, kita menghitung SMDs untuk daerah
berikut
 (ROI) secara mandiri: korteks oksipital, anterior
cingulate cortex (ACC), dorsolateral prefrontal cortex
(DLPFC), yang ventromedial prefrontal cortex (vmPFC)
, dan gyrus frontal inferior kiri.
 Kami memperkirakan studi heterogenitas
menggunakan Q statistik ketika SMDs yang
signifikan

 Indeks I2 Perkiraan total variasi di studi

termasuk yang disebabkan heterogenitas bukan
kebetulan

 persamaan I2 = [( Q - df) ÷ Q] × 100%

 Heterogenitas dianggap penting untuk I2 antara
0% dan 40%, sedang untuk I2 antara 30% dan
60%, cukup besar untuk I2 antara 50% dan 90%,
atau cukup untuk I2 antara 75% dan 100%.

 Selain itu, untuk memastikan bahwa hasil

keseluruhan tidak dipengaruhi oleh studi
tunggal, kami melakukan “Leave-one-out”
 analisis sensitivitas dengan mengulangi analisis
dengan pengecualian berturut-turut masing-
masing studi

 Kami menciptakan plot corong, merencanakan

standard error setiap SMD terhadap SMD
dihitung masing-masing termasuk studi
 ketika sedikitnya 5 studi individu berkontribusi
pada hasil keseluruhan, dan asimetri

 Kemudian dianalisis untuk menilai

kemungkinan pengaruh publikasi dan lokasi bias

 Analisis Akhirnya, kami melakukan meta-regresi

didasarkan pada model regresi linier untuk
menilai pengaruh heterogenitas klinis populasi
studi meta-analisis efek ukuran
HASIL

 Pencarian kami mengidentifikasi 45 studi:

 26 studi untuk perbandingan pasien dengan

MDE arus terhadap kontrol yang sehat,

 12 studi untuk pasien dengan MDE arus

terhadap kontrol yang sehat, Perbandingan
pasien dengan MDE saat sebelum pengobatan
dibandingkan setelah pengobatan, dan
 11 untuk perbandingan pasien euthymic dan
kontrol

 Gambar 1 menggambarkan proses seleksi studi,

dan plasma, CSF dan MRS penelitian termasuk
dijelaskan pada Tabel 1, Tabel 2 dan Tabel 3,
masing-masing
Gambar 1
PASIEN DENGAN DEPRESI UNIPOLAR VERSUS CONTROL
SEHAT

 Kadar plasma GABA

 Walaupun SMD secara signifikan menunjukkan penurunan

kadar GABA pada pasien dengan MDE unipolar saat ini

dibandingkan dengan kontrol yang sehat,

 Heterogenitas signifikan di seluruh studi (6 penelitian termasuk

total 241 pasien dan 199 kontrol yang sehat; tes untuk efek

keseluruhan: SMD - 1,40, 95% CI - 2.04 untuk - 0,76, p < 0,001;

Tes untuk heterogenitas: χ 2 = 38,66, p < 0,001, I2 = 87%).

 Hanya 1 penelitian termasuk pasien tanpa
pengobatan, melaporkan tingkat GABA
berkurang pada mereka dengan depresi

 Kadar plasma GABA selama negara euthymic

pada pasien dengan depresi unipolar dinilai
dalam studi tunggal.
 Pasien disetorkan (remisi didefinisikan sebagai
Montgomery- Åsberg Depresi Rating Scale
[MADRS] skor <3) dan kontrol yang sehat
memiliki plasma yang sama tingkat GABA (0.99
dan 1.15 masing-masing
 Perubahan GABA plasma terkait pengobatan
pada pasien dengan depresi unipolar dengan
MDE saat ini dinilai dalam 2 studi

 Dalam studi oleh palmio dan rekaan MADRS

skor meningkat dari 29 diawal dan akhir
menjadi 9
 SMD menunjukkan tidak ada perbedaan dalam
tingkat GABA dibandngkan sebelum pengobatan
( 2 penelitian termasuk total 18 pasien dan 18
kontrol yang sehat).

 Tes untuk efek keseluruhan: SMD- 0,07, 95% CI -

0,73-0,58, p = 0,83; Tes untuk heterogenitas χ 2 =
0,04, p = 0,85).
 Kadar GAbA cairan serebrospinal

 Tingkat GABA CSF yang berkurang pada

individu dengan MDE unipolar saat ini
dibandingkan dengan kontrol yang sehat (3
penelitian termasuk total 159

 Pasien dan 91 kontrol yang sehat; tes untuk efek

keseluruhan: SMD - 0,56, 95% CI - 0,96 untuk -
0,17, p = 0,005; Tes untuk heterogenitas: χ 2 =
3.10, p =0,21)
 Tidak ada studi yang dinilai perubahan CSF
GABA pada pasien dengan depresi unipolar di
negara-negara euthymic atau sebelum
dibandingkan setelah pengobatan
 Tingkat Spektroskopi GABA Magnetic
Resonance
 Tingkat MRS GABA yang berkurang pada pasien dengan
depresi polar uni dibandingkan dengan kontrol yang sehat;

 Namun, ada heterogenitas yang besar di studi(10 studi

termasuk total 208 pasien dan 203 kontrol yang sehat; tes
untuk efek keseluruhan: SMD -0,57, 95% CI -0,99 untuk -
0,15, p = 0.007; Tes untuk heterogenitas: χ 2 = 35,79, p <
0,001, I2 = 75%).
 Heterogenitas ini tidak dijelaskan oleh
pengobatannya, karena semua studi termasuk
pasien tanpa pengobatan.

 Ada heterogenitas besar di antara ROI

didefinisikan di studi:tetapi Subanalyses
menunjukkan temuan yang sama tanpa
mengubah tingkat
 Heterogenitas (misalnya, korteks oksipital: χ 2 =
30.07, p < 0,001,I2 = 80%; korteks prefrontal: χ 2
= 6.08, p = 0,05, I2 = 51%).

 Mengenai heterogenitas antara ROI, hasil dari

subanalyses termasuk dalam Lampiran 1 dan
harus ditafsirkan dengan hati-hati.
PASIEN DENGAN DEPRESI BIPOLAR VERSUS
CONTROL SEHAT

 Kadar plasma GABA

 Pasien dengan depresi bipolar dengan MDE saat

ini telah berkurang kadar GABA plasma
dibandingkan dengan kontrol yang sehat (3
penelitian termasuk total 62 pasien dan 121
kontrol yang sehat;

 Tes untuk efek keseluruhan: SMD - 0,42, 95% CI

- 0,74 untuk - 0,10, p = 0,001;
 Tes untuk heterogenitas: χ 2 = 0,42, 95% CI -
0,74 untuk - 0,10, p = 0,001; Tes untuk
heterogenitas: χ 2 = 0,42, p = 0,81)

 Pasien dengan gangguan bipolar di negara-

negara euthymic telah berkurang kadar GABA
plasma dibandingkan dengan kontrol yang sehat
 (3 penelitian termasuk total 65 pasien dan 87
kontrol yang sehat;

 Tes untuk efek keseluruhan: SMD - 0,64, 95% CI

- 1,17 untuk - 0,11, p = 0,020;

 Tes untuk heterogenitas: χ 2 = 3.54, p = 0,17).

51,52 Tidak ada studi yang dinilai perubahan
GABA plasma sebelum dan sesudah pengobatan
pada pasien dengan depresi bipolar
 Kada GABA cairan serebrospinal

 Tidak ada perubahan di tingkat GABA CSF yang

diamati antara pasien dengan gangguan bipolar
dan kontrol sehat

 (3 penelitian termasuk total 45 pasien dan 91

kontrol yang sehat; uji efek keseluruhan : SMD –
0,35, 95% CI – 1,06-36, p= 0,34; tes untuk
heterogenitas : X2 4.29, p = 0,12)
 Tingkat Spektroskopi GABA Magnetic
Resonance

 Hanya 2 perbandingan antara pasien obat

dengan depresi bipolar saat ini dan kontrol yang
sehat diidentifikasi, dan tidak ada perbedaan
yang diamati

 (2 penelitian termasuk total 10 pasien dan 12

kontrol yang sehat; tes untuk efek keseluruhan:
SMD 0,36, 95% CI - 0,51-1,23, p = 0,42; Tes
heterogenitas: χ 2 = 0,01, p = 0.93)
 Selama negara euthymic, gangguan bipolar tidak
dikaitkan dengan perubahan

 Tingkat MRS GABA (6 penelitian termasuk total

74 pasien dan 66 kontrol yang sehat; tes untuk
efek keseluruhan: SMD 0,14, 95% CI - 0,42-0,71,
p = 0,62; untuk heterogenitas: χ 2 = 13.13, p =
0.020, I2 = 62%)
PASIEN DENGAN DEPRESI UNIPOLAR
VERSUS DEPRESI BIPOLAR

 Kadar plasma GABA

 Dua penelitian dibandingkan Kadar plasma antara pasien
dengan MDE saat ini dengan gangguan unpolar dan
bipolar
 Tidak perbedaan di SMD (2 penelitian termasuk total 112
pasien dengan depresi unipolar dan 32 dengan depresi
bipolar; tes keseluruhan : SMD 2 2,17, 95% CI – 5,85 –
1.51, p=0, 25),
 Tetapi ada heterogenitas yang besar pada studi tersebut
(tes untuk heterogenitas : X 2 25,7, p= < 25,71, p<0.0001, I2
= 96%)
 Tingkat GABA CSF yang berkurang pada pasien
dengan depresi unipolar dibandingkan dengan
mereka dengan depresi bipolar

 3 penelitian termasuk total 159 pasien dengan

depresi unipolar dan 45 pasien dengan depresi
bipolar

 Tes untuk efek keseluruhan : SMD -0.34, 95% CI

– 0,67 untuk – 0,01, p= 0,05; tes untuk
heterogenitas X2 =1,53, p= 0,47 )
 Tingkat Spektroskopi GABA Magnetic
Resonance

 Kami tidak mengidentifikasi sebuah studi yang

membandingkan tingkat MRS GABA antara
pasien dengan depresi unipolar dan pasien
dengan depresi bipolar.
META REGRESI

 Analisis meta-regresi tidak signifikan dan tidak

menjelaskan SMDs signifikan atau
heterogenitas.
DISKUSI
 Tujuan dari meta-analisis ini  Untuk menilai
konsentrasi perifer dan GABA pada otak pasien
depresi unipolar dan bipolar dan mengasosiasikan
mereka dengan karakteristik klinis pasien.

 Meta-analisis ini menunjukkan tingkat GABA pusat

dan perifer yang berkurang pada pasien dengan
depresi unipolar,

 Tetapi cenderung mencapai tingkat yang sebanding

dengan kontrol sehat pada pasien euthymic
 Pada pasien gangguan bipolar, hasil lebih sulit
untuk mensintesis

 Mengurangi plasma kadar GABA pada pasien

depresi dinormalisasi dengan penggunaan obat.

 Bersama-sama, hasil kami menunjukkan bahwa

konsentrasi GABA mungkin berhubungan
dengan kumpulan-kumpulan klinis pada pasien
dengan gangguan unipolar
 Sedangkan kadar GABA harus lebih erat terkait
dengan penggunaan obat pada pasien dengan
gangguan bipolar;

 Namun, penafsiran ini didasarkan pada analisis

ditandai dengan tingkat heterogenitas yang
tinggi dan sejumlah kecil studi disertakan.
 Kadar GABA didepresi unipolar

 Kami menemukan penurunan konsentrasi GABA

sentral dan perifer pada pasien dengan depresi
unipolar

 Tingkat GABA pusat dan perifer yang normal

pada pasien dalam keadaan euthymic,
menunjukkan bahwa konsentrasi GABA bukan
penanda sifat depresi unipolar
 Memang, GABAergic interneuron yang terlibat
dalam regulasi input dan output dari neuron
piramidal rangsang.

 Dalam model terbaru dan koheren depresi

patofisiologi, telah diusulkan bahwa dysbalance
jaringan diamati pada pasien dengan depresi
unipolar,

 Demikian disebabkan oleh disregulasi

glutamatergic dan GABAergic persarafan,
 Mungkin menerjemahkan tren bergeser fokus
dari eksternal untuk isi mental internal terkait
dengan depresi unipolar, yang merupakan pusat
untuk depresif simtomatologi

 Penurunan aktivitas interneuron GABAergic

sehingga dapat berkontribusi untuk peningkatan
aktivitas dari ACC perigenual dan penurunan
aktivitas DLPFC terkait dengan depresi
unipolar.
 Tidak ada perbedaan dalam tingkat GABA
plasma diamati sebelum dan sesudah
pengobatan pada pasien dengan unipolar
dengan MDE

 Tidak adanya perbedaan terkait pengobatan bisa

tampil bertentangan dengan hasil lain yang
menunjukkan kadar GABA yang berbeda pada
pasien dengan depresi unipolar dengan MDE
saat ini dan mereka dalam keadaan euthymic.
 Namun, perbaikan yang berhubungan dengan
pasca-pengobatan gejala depresi belum tentu
dilaporkan pada pasien dalam keadaan euthymic

 Misalnya, Sanacora dan rekan, melaporkan

berarti posttreatment Skala Hamilton Rating
untuk skor Depresi dari 12,3,

 Mengungkapkan bahwa pasien memiliki gejala

klinis yang signifikan.
 pengamatan ini mendukung gagasan bahwa
plasma kadar GABA bisa menandai negara klinis
dan tidak terpengaruh oleh antidepresan.
KADAR GABA DI DEPRESI BIPOLAR
 Untuk gangguan bipolar, kami menemukan
GABA plasma menurun pada pasien pengobatan
bebas dan plasma tingkat GABA normal pada
pasien,

 Sedangkan tidak ada perubahan yang diamati

untuk tingkat GABA pusat

 Obat antiepilepsi, seperti valproate, telah

ditunjukkan untuk meningkatkan kadar GABA
dalam studi praklinis,
 Dengan penghambatan beberapa enzim seperti
GABA transaminasesuksinat dehidrogenase
semialdehid

 Peningkatan GABA telah ditunjukan pada

litiumstudi manusia

 Masih belum jelas apakah normalisasi terkait

pengobatan dari tingkat GABA pada pasien
dengan gangguan bipolar memiliki relevansi
klinis.
PERBEDAAN GABA ANTARA DEPRESI UNIPOLAR DAN
BIPOLAR

 Tingkat GABA plasma adalah serupa antara

pasien dengan depresi unipolar dan bipolar,

 Sedangkan tingkat CSF GABA menurun pada

pasien dengan depresi unipolar.
 Namun, penelitian mengukur kadar GABA
plasma dilakukan pada pasien “analisis leave
one out” untuk studi menilai tingkat GABA CSF
menyarankan obat cenderung untuk
menghapuskan perbedaan GABA antara pasien
dengan depresi unipolar dan bipolar.
 ketidakseimbangan yang berbeda dari sistem
penghambatan dan rangsang pada pasien
dengan depresi unipolar dan bipolar bisa
menjelaskan perbedaan diamati antara tingkat
CSF GABA pada pasien ini.

 Ide ini juga didukung oleh perbedaan dalam

dinamika jaringan antara pasien dengan depresi
unipolar dan bipolar,
 Spesifisitas relatif untuk jaringan terganggu
melibatkan ACC pregenual,

 Jaringan modus default, atau daerah lain

terlibat dalam pengolahan emosi atau peraturan
pada pasien dengan depresi unipolar yang tidak
ditemukan pada mereka dengan gangguan
bipolar
KETERBATASAN

 Pertama, ada heterogenitas yang besar di studi,

mungkin karena variasi substansial dalam
karakteristik klinis dari sampel disertakan.

 Namun, kami melakukan banyak subanalyses

memperhitungkan efek yang terkait dengan
diagnosis, pengobatan, atau jenis pengukuran
kadar GABA perifer atau sentral
 Melakukan metaregesi untuk menilai hubungan
yang mungkin antara SMDs dan variabel klinis.

 Kedua, kami tidak dapat berkorelasi dosis pusat

dan perifer dari GABA, yang dapat memberikan
informasi penting mengenai isu-isu metodologis
atau praktek klinis.

 Penelitian lebih lanjut harus secara khusus

menjawab pertanyaan ini dalam sampel dengan
depresi
 Ketiga, perubahan GABA di ROI, seperti ACC
subgenual, aktor utama dalam depresi, tidak
bisa dinilai secara khusus karena data yang
tersedia terbatas.

 Akhirnya, banyak analisis sekunder dilakukan

dengan sejumlah studi kecil, yang harus
diperhitungkan ketika menafsirkan hasil ini.
KESMPULAN

 Meta-analisis memberikan bukti implikasi

GABA dalam depresi dan menekankan
pentingnya ketidakseimbangan sistem
penghambatan dan rangsang pada pasien
dengan gangguan mood.

 Tingkat GABA berkembang berbeda-beda antara

pasien dengan depresi unipolar dan bipolar.
 Perubahan Plasma GABA pada mereka dengan
depresi unipolar dikaitkan dengan kumpulan
gejala,

 Sedangkan perubahan GABA plasma pada

mereka dengan gangguan bipolar tampaknya
lebih erat terkait dengan penggunaan obat.

 Ini masih harus dijelaskan apakah tingkat

GABA dapat berguna dalam praktek klinis.