Anda di halaman 1dari 9

Pendahuluan

• Dalam beberapa tahun terakhir, metformin telah diterima sebagai


pilihan yang aman, efektif dan rasional untuk mengurangi resistensi
insulin pada wanita hamil dengan diabetes melitus tipe 2, diabetes
gestasional maupun sindrom polikistik ovarium (PCOS).
• Metformin juga dapat memberikan manfaat pada wanita obesitas
tanpa diabetes selama kehamilan.
• Di Inggris, Institut Nasional untuk Kesehatan dan Perawatan
merekomendasikan wanita dengan diabetes gestasional harus
dipertimbangkan untuk diberikan metformin jika target glukosa darah
tidak terpenuhi dengan diet dan olahraga dalam 1-2 minggu
• The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) merekomendasikan bahwa
metformin atau glibenclamide dapat dianggap sebagai terapi farmakologis awal
untuk menurunkan kadar glukosa pada wanita dengan diabetes gestasional.
• American Diabetes Association (ADA) menyatakan insulin adalah lini pertama
untuk pengobatan diabetes gestasional.
• Namun ADA mengklasifikasikan metformin sebagai Kategori B dan mengacu pada
bukti keamanan serta keefektifan dari uji coba acak mencatat bahwa keamanan
jangka panjang untuk janin yang dilahirkan masih kurang.
• Kami akan secara singkat mempertimbangkan mekanisme kerja metformin dan
kemudian meninjau uji klinis penggunaan metformin pada kehamilan termasuk
penggunaannya pada wanita obesitas tanpa diabetes. Kami menyimpulkan
dengan melihat dampak potensial dari paparan in utero pada janin dengan ibu
yang menerima metformin selama masa kehamilan.
Mekanisme Kerja Metformin
• Metformin meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi
glukoneogenesis hati, dan meningkatkan uptake glukosa perifer.
• Metformin juga mengurangi insulin serum puasa hingga 40%
(sehingga risiko hipoglikemia minimal) dan mengarah kepada
penurunan berat badan hingga 5,8%.
• Peningkatan sensitivitas insulin dimediasi melalui beberapa
mekanisme termasuk peningkatan aktivitas reseptor insulin tirosin
kinase, meningkatkan sintesis glikogen, mengurangi glikogenolisis,
penurunan aktivitas enzim glukosa-6-fosfatase hepar, dan
meningkatkan aktivitas transporter glukosa GLUT4.
• Metformin juga merangsang pelepasan glucagon-like-peptida-1 (GLP-
1) sehingga meningkatkan sekresi insulin.
• Metformin memiliki efek yang besar pada jaringan adiposa.
• Metformin meningkatkan re-esterifikasi asam lemak bebas dan
menghambat lipolisis. Penekanan dari oksidasi asam lemak
menghasilkan penurunan hipertrigliseridemia, sehingga mengurangi
pasokan energi untuk glukoneogenesis.
Mekanisme Kerja Metformin di Tingkat
Molekuler
• Pada tingkat molekuler, semua efek-efek metformin dikaitkan dengan aktivasi oleh dari
AMP-activated protein kinase (AMPK) hepar, yaitu pengatur sel utama dari metabolisme
lipid dan glukosa.
• Aktivasi AMPK mengarah pada penurunan aktivitas acetyl-CoA carboxylase (ACC) yang
akan mengurangi oksidasi asam lemak dan menekan enzim lipogenik.
• Aktivasi AMPK di otot skeletal juga menyediakan mekanisme untuk meningkatan
penyerapan glukosa perifer.
• AMPK memainkan peran penting dalam regulasi transporter glukosa GLUT4.
• Peningkatan penyerapan glukosa ke otot dikaitkan dengan peningkatan aktivitas glikogen
sintetase dan penyimpanan glikogen.
• Beberapa mekanisme telah diajukan untuk efek kerja metformin pada traktus
gastrointestinal termasuk penyerapan glukosa usus yang tertunda, peningkatan produksi
laktat oleh enterosit, peningkatan sekresi hormon gastrointestinal yang mengandung
GLP-1, dan efek pada metabolisme asam empedu.
• Metformin telah terbukti merubah mikrobia usus secara menguntungkan. Sehingga bisa
dismpulkan bahwa mekanisme kerja utama metformin adalah pada tingkat usus.
• Dalam penelitian prospektif jangka panjang pada DM tipe 2, metformin
dikaitkan dengan penurunan mortalitas yang disebabkan oleh komplikasi
pada kardiovaskular dan semua penyebab kematian dibandingkan dengan
sulfonilurea dan insulin meskipun kontrol glikemik yang serupa. Efek ini
dapat dimediasi oleh aktivasi jalur RISK melalui peningkatan aktivitas
AMPK.
• Selain itu, metformin menghambat pembentukan produk akhir glikasi
lanjut (AGEs) yang mungkin penting dalam mengurangi komplikasi vaskular
pada diabetes.
• Metformin mengurangi pembentukan AGE secara langsung melalui
mekanisme insulin-dependent dan secara tidak langsung dengan
mengurangi hiperglikemia.
Mekanisme Kerja Metformin di Tingkat Sel
• Metformin yang bermuatan positif diangkut melintasi membran
mitokondria oleh transporter kation organik (OCT).
• Dalam konteks kehamilan, penting untuk dicatat bahwa plasenta
mengekspresikan banyak isoform dari OCT sehingga metformin dapat
menembus plasenta.
• Transpor molekul metformin yang menembus plasenta ke janin yang
sedang berkembang menimbulkan kekhawatiran mengenai potensi efek
buruk pada perkembangan janin.
• Masih belum diketahui apakah embrio manusia mengekspresikan OCT
tetapi embrio yang terbetuk sebelum terjadi implantasi memiliki
kandungan mitokondria yang rendah sehingga mungkin tidak responsif
terhadap metformin.
• Pada tikus model eksperimental, diabetes pada ibu yang mengarah
kepada kelainan kongenital janin dikaitkan dengan peningkatan
aktivitas AMPK embrio.
• Namun, peneliti belum dapat menjelaskan bagaimana terjadinya
peningkatan aktivitas embrio mapupun malformasi kongenital setelah
pemberian metformin pada dosis yang menstimulasi AMPK hepar ibu.
Metformin tidak merangsang aktivitas AMPK pada kultur sel induk
embrio tikus secara in vitro tetapi signifikansi temuan ini masih belum
jelas mengingat kurangnya efek pada embrio tikus in vivo.