Coestimuladores y sinapsis

inmunológica
Daniel Ramírez García
• Los linfocitos vírgenes
son células con cromatina
condensada y poco
citoplasma.

• Recirculan entre la
sangre, linfa y tejidos
linfoides secundarios.
• La activación y proliferación de células T vírgenes requiere tres señales:
• Señal 1 – Unión de TCR específico para antígeno a MHC
• Señal 2 – Contacto con un ligando coestimulador
• Señal 3 – Señales mediadas por citocinas

• Los receptores
coestimuladores se
encuentran sobre la
célula T.
• Los ligandos de los
coestimuladores
están sobre las APC.
Coestimuladores positivos
Moléculas que favorecen la activación de linfocitos T.
CD28
• Homodímero coestimulador.
• Sus ligandos son las proteínas CD80 y CD86.
• Se expresa en todas las células T CD4 y en 50% de las células T CD8.
• Aumenta la proliferación y supervivencia inducidas por TCR.

ICOS (CD278)
• Su ligando es la molécula ICOS-L.
• No se expresa en células vírgenes pero sí en células efectoras y de
memoria.
• Parece mantener la actividad de células ya diferenciadas.
Activación de linfocitos
Anergia
• Si el TCR se une en ausencia de señal coestimuladora  Anergia
• Células incapaces de proliferar o secretar citocinas.
• Disminuye la posibilidad de que células T autorreactivas se activen.
Coestimuladores negativos
Moléculas que inhiben la activación de linfocitos T.
CTLA-4 (CD152)
• Homodímero parecido a CD28
• Su ligando son las moléculas CD80 y CD86.
• Su expresión se induce después de 24 horas de la activación y
alcanza un máximo en el transcurso de dos o tres días.
• Se expresa en menor cantidad que CD28 pero tiene mayor
afinidad por CD80 y CD86.
• Inhibe de manera competitiva la unión a CD28.
PD-1 (CD279)
• Se expresa en células B y T uniéndose a PD-L1 y PD-L2.
Agotamiento
• En casos de activación crónica, los linfocitos aumentan la expresión de
coestimuladores negativos.
• Esto ocasiona agotamiento de células T durante infección crónica.
• Micobacterias, VIH, virus de la hepatitis.

Otras moléculas coestimuladoras

• La molécula CD2 se encuentra en células T maduras, timocitos y
células NK.
• Su principal ligando es LFA-3 (CD58) que se expresa en APC.
• Parecen ser moléculas de adhesión que promueven o estabilizan la
activación del linfocito.
• Los linfocitos también estimulan a las APCs mediante CD40L.
• CD40L Se expresa en linfocitos activados y CD40 en APCs.
• Aumenta la actividad de las APCs  Promueven la expresión de
CD80/86 y secreción de citocinas.
• Les dan “licencia”.
Sinapsis inmunológica
• Tras el reconocimiento del antígeno se da una reorganización de
receptores, correceptores, coestimuladores y moléculas de adhesión.
• Se forma el SMAC (Supramolecular activating complex).
• cSMAC  TCR-MHC y correceptores
• pSMAC  Moléculas de adhesión

• En el cSMAC se favorece la activación de enzimas que activan la

célula.
• En el pSMAC se fortalece la adhesión entre las células.
Transducción de señales y
cascada de activación
Cinasas
• La fosforilación es un paso necesario en la activación de un gran
número de moléculas  Cinasas
• Se da en residuos de tirosina, serina, treonina.
• Existen varias familias de cinasas:
• Familia Scr – c-Scr, Lyn, Fyn, Lyk, Lck
• Familia Syk – Syk, ZAP-70
• Familia Tec – Tec, Btk, Itk
• Están conformadas por diferentes dominios:
• SH2 – Dominios que reconocen fosfotirosinas
• SH3 – Dominios que reconocen secuencias ricas en prolina
• PH – Dominios que reconocen fosfolípidos
Proteínas adaptadoras
• Ligan de manera física diferentes enzimas y promueven el ensamblaje
de moléculas transmisoras de señales.
• Pueden tener dominios reconocidos por SH2 y SH3.
• Los ejemplos más importantes son LAT y BLNK.
• Los complejos TCR y BCR se encuentran cerca de cinasas Src.
• Tienen dominios citoplasmáticos ITAM.
• La activación del receptor ocasiona la fosforilación de dominios ITAM por
medio de las cinasas Src.
Correceptores
• Se unen a regiones no polimórficas del MHC y facilitan la producción
de señales.
• Interactúan con:
• CD8 – MHC clase I
• CD4 – MHC clase II

• Su cola citoplásmica interactúa con la cinasa Lck.

• Esto acerca Lck a los dominios ITAM de CD3 y ζ.
Cascada de MAPK
• Cascada que depende de GTPasas.
• Culmina con la activación del factor de transcripción AP-1  c-Fos y c-Jun
• La GTPasa Ras se encuentra unida débilmente a la membrana.
• ZAP-70  LAT  Grb-2 SOS  Ras-GTP  MAPK.
• La activación de Ras-GTP activa Raf.
• Raf  MEK-1  ERK  AP-1
Cascada mediada por calcio y PKC
• La PLC1 cataliza la hidrólisis de PIP2 a IP3 y DAG.
• El IP3 difunde al RE donde se une a un receptor estimulando la
liberación de calcio.
• La pérdida de calcio es detectada por STIM1.
• Esto activa un canal iónico membranal que deja entrar calcio
denominado CRAC.
• Calcio se une a la calmodulina.
• El complejo calmodulina/Ca2+ activa a la calcineurina (fosfatasa) que
activa NFAT.
• El DAG activa a la PKC  Fosforilación de proteínas del TCR.
• La isforma PKC- participa en la translocación de NF-B.
Células B
• La activación del BCR se da
con el entrecruzamiento por
antígenos multivalentes.

• Esto activa cinasas de la

familia Scr  Fosforilan ITAM
en Ig e Ig
• El correceptor del BCR está formado por:
• CD19
• CD21
• CD81

• CD21 es receptor de complemento para C3d.

• La unión de C3d acerca cinasas asociadas a al BCR hacia la cola
citoplásmica de CD19  Activación de Lyn  Aumento de señales
Activación de NF-B
• El factor es un heterodímero que se encuentra en el citosol unido a
IB.
• En el citosol se encuentra un complejo trimérico denominado IKK
formado por tres subunidades:
• IKK
• IKK
• IKK (NEMO)

• PKC, TLRs y diversos receptores activan ubiquitinas TRAF.

• Éstas ubiquitinan a NEMO y liberando a IKK e IKK  Cinasas activas
• IKK fosorila a IB marcándola para su ubiquitinación.
• IB se degrada y se libera el factor NF-B.