Anda di halaman 1dari 22

Pembrolizumab versus

Chemotherapy for PD-L1–Positive

Non–Small-Cell Lung Cancer

Oleh : Bellavia Fransisca S.Ked


Pembimbing : dr. Juspeni Kartika, Sp. PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM


UNIVERSITAS MALAHAYATI
Abstrak

Pembrolizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi terhadap


kematian terprogram 1 (PD-1) yang memiliki aktivitas antitumor
pada kanker paru non-small-cell (NSCLC) tingkat lanjut, dengan
peningkatan aktivitas pada tumor yang mengekspresikan program
kematian ligand 1 (PD-L1).

METODE
Dalam open-label, fase 3 percobaan, kami secara acak 305 pasien yang
sebelumnya tidak diobati NSCLC stadium lanjut dengan PD-L1 ekspresi
setidaknya 50% dari sel-sel tumor dan tidak ada kepekaan mutasi
pertumbuhan epidermal gen reseptor faktor atau translokasi dari limfoma
gen kinase anaplastik untuk menerima baik pembrolizumab (dengan dosis
tetap 200 mg setiap 3 minggu) atau pilihan penyidik kemoterapi berbasis
platinum. Crossover dari kelompok kemoterapi untuk kelompok
pembrolizumab diizinkan dalam hal perkembangan penyakit. Titik akhir
primer, kelangsungan hidup bebas perkembangan, dinilai dengan cara
membutakan, independen, review radiologis pusat. Sekunder titik akhir
secara keseluruhan kelangsungan hidup, tingkat respons objektif, dan
keamanan.
HASIL
Median kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 10,3 bulan (95%
confidence interval [CI], 6,7 untuk tidak tercapai) pada kelompok
pembrolizumab vs 6.0 bulan (95% CI, 4,2-6,2) pada kelompok kemoterapi
(rasio hazard untuk perkembangan penyakit atau kematian, 0,50; 95% CI,
0,37-0,68; P <0,001). Tingkat diperkirakan kelangsungan hidup secara
keseluruhan pada 6 bulan adalah 80,2% pada kelompok pembrolizumab
dibandingkan 72,4% pada kelompok kemoterapi (hazard ratio kematian, 0,60;
95% CI, 0,41-0,89; P = 0,005). Tingkat respon lebih tinggi pada kelompok
pembrolizumab dibandingkan pada kelompok kemoterapi (44,8% vs 27,8%),
durasi rata-rata respon lebih panjang (tidak tercapai [kisaran, 1.9+ untuk
14.5+ bulan] vs 6,3 bulan [kisaran, 2.1 + untuk 12.6+]), dan efek samping
terkait pengobatan dari setiap kelas yang kurang sering (terjadi pada 73,4%
vs 90,0% dari pasien), seperti kelas 3, 4, atau 5 efek samping terkait
pengobatan (26,6% vs 53,3%).

KESIMPULAN
Pada pasien dengan NSCLC stadium lanjut dan PD-L1 ekspresi
setidaknya 50% dari sel-sel tumor, pembrolizumab dikaitkan dengan
bebas perkembangan signifikan lebih lama dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan dan dengan efek samping yang lebih sedikit
daripada yang kemoterapi berbasis platinum.
Latar belakang

Sekitar 23 sampai 28% dari pasien dengan kanker paru-paru sel non-
kecil lanjut (NSCLC) memiliki PD-L1 yang tinggi, yang didefinisikan
sebagai ekspresi PD-L1 membran pada setidaknya 50% sel tumor,
terlepas dari intensitas pewarnaan (yaitu, proporsi tumor PD-L1 50%
atau lebih besar)

Data dari studi fase 1 KEYNOTE-001 dan fase 3 KEYNOTE-010


menunjukkan bahwa pasien dengan NSCLC lanjut dan skor
proporsi tumor PD-L1 50% atau lebih besar lebih mungkin
dibandingkan mereka dengan skor proporsi tumor yang lebih
rendah untuk memiliki respon terhadap pembrolizumab,
antibodi monoklonal manusiawi yang sangat selektif, terhadap
kematian 1 terprogram (PD-1) yang mencegah PD- 1 dari
melibatkan PD-L1 dan PD-L2.1-3 Keputusan pengobatan lini
pertama saat ini untuk NSCLC tingkat lanjut didasarkan pada
adanya penyimpangan genetik, seperti mutasi peka reseptor
faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) dan translokasi limfoma
kinase anaplastik (ALK).
Pada pasien yang terdaftar dalam uji KEYNOTE-001 yang sebelumnya tidak
diobati NSCLC dan skor proporsi tumor PD-L1 50% atau lebih besar,
pembrolizumab (diberikan setiap 2 atau 3 minggu dengan dosis 10 mg per
kilogram berat badan) dikaitkan dengan tingkat tanggapan 58,3%,
kelangsungan hidup median bebas progresif 12,5 bulan, dan kelangsungan
hidup 24 bulan keseluruhan sebesar 60,6% .4 Dalam uji coba internasional,
acak, open-label, fase 3 KEYNOTE-024, kami membandingkan
pembrolizumab (diberikan pada dosis tetap 200 mg setiap 3 minggu)
dengan pilihan peneliti dari kemoterapi sitotoksik sebagai terapi lini
pertama untuk pasien dengan NSCLC tingkat PD-L1 dan proporsi
proporsinya sebesar 50% atau lebih besar.
Metode

Pasien Pasien usia 18 tahun atau lebih tua memenuhi syarat untuk
pendaftaran jika mereka secara histologis atau dikonfirmasi secara sitologi
stadium IV NSCLC tanpa mutasi EGFR sensitif atau translokasi ALK, tidak
mengalami terapi sistemik sebelumnya untuk penyakit metastasis, dan
memiliki Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skor kinerja status 0
atau 1 (pada skala 5-point, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala dan skor
yang lebih tinggi menunjukkan peningkatan kecacatan), setidaknya satu
lesi terukur sesuai dengan Kriteria Evaluasi Tanggapan dalam Solid Tumors
(RECIST), versi 1.1, 5 harapan hidup minimal 3 bulan, dan skor proporsi
tumor PD-L1 50% atau lebih besar.

Pasien tidak memenuhi syarat jika mereka menerima


glukokortikoid sistemik (tidak termasuk terapi penggantian
glukokortikoid setiap hari untuk kondisi seperti insufisiensi
adrenal atau hipofisis) atau pengobatan imunosupresif lainnya
atau jika mereka memiliki metastasis otak yang tidak diobati,
penyakit autoimun aktif yang mana mereka telah menerima
pengobatan sistemik selama sebelumnya. 2 tahun, penyakit paru
interstisial aktif, atau riwayat pneumonitis yang telah menerima
glukokortikoid.
Percobaan Desain dan Pengobatan

Pasien secara acak, dalam rasio 1: 1, untuk menerima pengobatan dengan


baik pembrolizumab (intravena dengan dosis 200 mg setiap 3 minggu)
selama 35 siklus atau pilihan penyidik dari salah satu berikut lima
kemoterapi platinumbased rejimen selama 4 sampai 6 siklus: carboplatin
ditambah pemetrexed, cisplatin ditambah pemetrexed, carboplatin ditambah
gemcitabine, cisplatin ditambah gemcitabine, atau carboplatin ditambah
paclitaxel .Rejimen kemoterapi yang termasuk pemetrexed diizinkan hanya
untuk pasien yang memiliki tumor nonsquamous; pasien ini bisa terus
menerima pemetrexed sebagai terapi pemeliharaan setelah selesainya
kombinasi kemoterapi.
Kemoterapi regimen yang dimaksud, termasuk penggunaan terapi
pemeliharaan pemetrexed, dipilih sebelum pasien mengalami pengacakan.
Pengacakan dikelompokkan berdasarkan ECOG kinerja status skor (0 vs 1),
tumor jenis histologis (skuamosa vs nonsquamous), dan wilayah
pendaftaran (East Asia vs non-Asia Timur) dan tidak mencakup ketentuan-
ketentuan apapun mengenai pemerataan pendaftaran di seluruh
berpartisipasi situs atau stratifikasi oleh situs. Pengobatan dilanjutkan
untuk jumlah tertentu siklus atau sampai pasien memiliki perkembangan
penyakit radiologis (didefinisikan menurut RECIST; Tabel S2 dalam
Lampiran Tambahan), telah pengobatan yang berhubungan dengan efek
samping dari keparahan yang tidak dapat diterima, atau menarik diri
persetujuan atau sampai penyidik memutuskan untuk menarik pasien,
mana terjadi pertama.
Pasien dalam kelompok kemoterapi yang memiliki perkembangan
penyakit, yang diverifikasi dengan cara blinded, independen, ulasan
radiologis sentral, dapat menyeberang untuk menerima
pembrolizumab, jika kriteria keselamatan terpenuhi. Tidak ada
crossover yang direncanakan sebelumnya dari kelompok
pembrolizumab ke kelompok kemoterapi, dan tidak ada pedoman
mengenai terapi setelah perkembangan penyakit untuk pasien dalam
kelompok pembrolizumab. Pasien dalam kelompok pengobatan yang
dalam kondisi stabil secara klinis dan dipertimbangkan oleh peneliti
untuk mendapatkan manfaat klinis dapat melanjutkan terapi setelah
perkembangan penyakit.
Penilaian Percobaan

Ekspresi PD-L1 dinilai dalam sampel-sampel tumor formalin-tetap di sebuah


laboratorium pusat dengan menggunakan alat tes pharmDx PD-L1 IHC 22C3 yang
tersedia secara komersial (Dako Amerika Utara). Sampel tumor diperoleh dengan
jarum inti atau biopsi eksisi atau dari jaringan yang direseksi pada saat penyakit
metastatik didiagnosis. Aspirasi atau sampel halus yang diperoleh dari tempat
yang diradiasi atau sebelum pemberian adjuvant atau terapi neoadjuvant tidak
diizinkan untuk digunakan. Studi pencitraan tumor yang diperoleh setiap 9
minggu, dan respon terhadap pengobatan dinilai menurut RECIST dengan cara
blinded, independen, ulasan radiologis sentral.

Efek samping ditinjau, pemeriksaan fisik dilakukan, dan tanda-tanda


vital, hitung darah lengkap dengan hitung diferensial, dan panel darah
komprehensif dinilai setiap 3 minggu selama pengobatan dan pada saat
penghentian pengobatan; T3, free T4, dan tirotropin dinilai setiap 6
minggu. Selama fase tindak lanjut kelangsungan hidup, pasien
dihubungi setiap 2 bulan untuk penilaian kelangsungan hidup. Jadwal
penilaian lengkap tersedia dalam protokol percobaan. Semua efek
samping dan abnormalitas dinilai berdasarkan Kriteria Terminologi
Umum Lembaga Kanker Nasional untuk Adverse Events, versi 4.0.
Titik akhir

Titik akhir primer adalah perkembangan kelangsungan hidup


bebas, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan ke
perkembangan penyakit atau kematian dari penyebab apa pun.
Titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup secara
keseluruhan, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan
hingga kematian dari penyebab apa pun; tingkat respons obyektif,
yang didefinisikan sebagai persentase pasien dengan respons
lengkap atau parsial yang dikonfirmasi; dan keamanan. Titik akhir
eksplorasi adalah durasi respon, yang didefinisikan sebagai waktu
dari dokumentasi pertama respon lengkap atau parsial terhadap
perkembangan penyakit. Daftar lengkap titik akhir tersedia dalam
protokol.
Pengawasan percobaan

Pengawasan KEYNOTE-024 dirancang oleh perwakilan Merck dan penasehat


akademik. Data dikumpulkan oleh penyidik dan personil situs yang terkait,
dianalisis dengan statistik dipekerjakan oleh Merck, dan ditafsirkan oleh penulis
akademis dan perwakilan Merck. Sebuah pemantauan keamanan data dan
komite eksternal mengawasi persidangan dan menilai keamanan dan
kemanjuran pada analisis interim ditentukan. Anggota Komite tercantum dalam
Lampiran Tambahan. Protokol percobaan dan semua amandemen telah
disetujui oleh dewan review kelembagaan sesuai atau etika independen komite
di setiap pusat persidangan. Percobaan telah dilakukan sesuai dengan
pedoman Clinical Practice yang baik dan ketentuan Deklarasi Helsinki. Semua
pasien diberikan tertulis persetujuan sebelum pendaftaran. Semua penulis
memiliki akses penuh ke data, menjamin kelengkapan dan keakuratan data, dan
membuktikan bahwa sidang itu dilakukan sesuai dengan protokol dan semua
amandemen. Draft pertama dari naskah ditulis oleh penulis pertama dan
terakhir dengan masukan dari penulis yang dipekerjakan oleh Merck. Semua
penulis berpartisipasi dalam meninjau dan mengedit naskah, dan menyetujui
rancangan yang diajukan. Sebagai bagian dari perjanjian situs ditandatangani
sebelum partisipasi percobaan, peneliti sepakat untuk menjaga semua aspek
persidangan, termasuk data yang dihasilkan, rahasia.
Metode statistik

Metode statistik Analisis Kaplan-Meier digunakan untuk


memperkirakan bebas perkembangan dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan. Untuk analisis kelangsungan hidup bebas
perkembangan, data untuk pasien yang masih hidup dan tidak
memiliki perkembangan penyakit atau yang hilang untuk
menindaklanjuti disensor pada saat tumor terakhir menilai ment.
Untuk analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan, data untuk
pasien yang masih hidup atau yang hilang untuk menindaklanjuti
disensor pada saat kontak terakhir. Perbedaan antara kelompok di
progressionfree dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
dinilai dengan menggunakan tes log-rank bertingkat. Rasio hazard
dan interval kepercayaan 95% terkait dinilai dengan penggunaan
Cox model yang proporsional-bahaya stratified dengan metode
Efron ikatan penanganan. Faktor stratifikasi yang sama digunakan
untuk pengacakan diaplikasikan pada stratified log-rank dan model
Cox. Perbedaan tingkat respon dinilai dengan menggunakan
metode stratified dari Miettinen dan Nurminen.
Hasil

Karakteristik Pasien dan Pengobatan Sebanyak 1934 pasien di 142


lokasi di 16 negara disaring untuk pendaftaran, termasuk 1.729 yang
mengajukan sampel untuk penilaian PD-L1 (Gambar. S1 dalam
Lampiran Tambahan). Dari 1653 pasien yang sampel dapat dievaluasi
untuk PD-L1, 500 (30,2%) memiliki PD-L1 skor proporsi tumor dari
50% atau lebih. Antara September 19, 2014, dan 29 Oktober 2015,
total 305 pasien di 102 situs yang memenuhi kriteria inklusi secara
acak ditugaskan untuk baik kelompok pembrolizumab (154 pasien)
atau kelompok kemoterapi (151 pasien).
Gambar 1 Kelangsungan hidup bebas perkembangan di Populasi Intention-to-Treat.
Panel A menunjukkan Kaplan-Meier memperkirakan kelangsungan hidup bebas
perkembangan, menurut kelompok perlakuan. Tanda centang merupakan data yang
disensor pada saat terakhir pasien diketahui hidup dan tanpa perkembangan penyakit.
Panel B menunjukkan analisis kelangsungan hidup bebas perkembangan pada
subkelompok utama. Kelangsungan hidup bebas perkembangan dinilai menurut Kriteria
Evaluasi Respon pada Tumor Padat (RECIST)
Gambar 2. Kelangsungan Hidup Keseluruhan dalam Populasi Intention-to-
Treat. Yang diperlihatkan adalah perkiraan Kaplan-Meier tentang
kelangsungan hidup secara keseluruhan, menurut kelompok perlakuan.
Tanda centang merupakan data yang disensor pada saat terakhir pasien
diketahui masih hidup. Populasi intention-to-treat termasuk semua pasien
yang menjalani pengacakan.
Kesimpulan

Kesimpulannya, hasil dari percobaan KEYNOTE-024 menunjukkan


bahwa pembrolizumab dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang
lebih lama dan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan lebih
sedikit efek samping yang berhubungan dengan pengobatan
daripada kemoterapi kombinasi berbasis platinum pada pasien
dengan NSCLC lanjutan yang sebelumnya tidak diobati dan PD-L1.
skor proporsi tumor 50% atau lebih besar.