contro l genético del

DESARROLLO
PROF. CRUZ BRICEÑO
DPTO MORFOLOGIA HUMANA
 DESARROLLO EMBRIOLÓGICO
Mecanismo de
PLAN determinación de los
GENÉTICO ejes corporales

Mecanismo de
segmentación lateral

Mecanismo de
asignación de
estructuras
segmentarias

PLAN GENÉTICO SECUNDARIO

 GENES DEL DESARROLLO

GENES REGULADORES: Productos funcionan en el

núcleo sobre otro gen. Codifican factores de
transcripción

GENES BLANCO:
Aquellos cuya función
depende del producto
de otro gen.
GENES INTERRUPTORES
ó CONMUTADORES:
Aquellos que dirigen una
serie de procesos bajo
una sola señal.
El producto de un gen regulatorio puede actuar como:
• Factor de transcripción del gen blanco
• Co factor de transcripción, se une a proteínas del
complejo de transcripción y activa/reprime su función .
• Represor de la transcripción, se une al promotor del
gen blanco e impide su transcripción
• Activador del intensificador , activa la transcripción del
gen blanco
• Silenciador del gen blanco, que actúa sobre la región
intensificadora-silenciadora
En todos los casos debe reconocer
- Una secuencia de ADN del gen blanco
- Secuencias especiales de proteínas que son capaces de
reconocer secuencias de ADN e interactuar con ellas
MOLECULAS DEL DESARROLLO
2

1
3

5
 FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
Dominios unión al DNA
• GENES HOX (diferentes clases)
 Motivo dedo de zinc
• GENES PAX
 Motivo hélice-giro-hélice
• GENES NOTCH  Motivo cremallera de leucina
 Motivo puños de cobre
• GENES WNT
• GENES HEDGEHOG
• GENES SMAD

- Activan o reprimen al gen

- Actúan en cascada secuencial, coordinada
y retroalimentación
 FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
• FT CON HOMEODOMINIO
 GENES HOX
Presentes en animales de simetría bilateral
Contiene homeosecuencias de 180 nucleótidos
Proteína HOX: homeodominio: H-v-H 60 aa

Unión al ADN
Región de
Homodimerización

Se activan escalonadamente en: tubo neural-cresta neural-

esclerotomas—mesodermo paraxial
4 Familias : HOX1 – HOX 4 (HOXA-HOXD)

- Expresión espacio - temporal

GEN HOX: función Establecimiento de:
- Diversas estruct. a lo largo del eje corporal principal
- Estructuras no axiales tardiamente

10
 HOX: función
 Definen el destino celular y ayudan a establecer
- Eje primario cefalocaudal (o anteroposterior)
- Eje secundario genital y yema de los miembros
 Ejerce papel importante en
- SNC
- Esqueleto axial y extremidades
- Urogenital y genitales externos

Mutaciones transformaciones morfológicas

- Ganancia de función Alteraciones anteroposteriores
- Perdida de función Transformación postero-anteriores
Mosca mutante para el gen
Antennapedia del clúster Hox. Sindactilia
Se observa la presencia de Mutación Hox 13
extremidades en lugar de
antenas. (expansión de poli A)

Heterocigoto Homocigoto (mano y pie)

 GENES PAX
• Son homólogos a los genes paired (pair rule )
de Drosophila

• Codifica dominio Paired box. 128/130 aa se

une al ADN
• Identificados 9 PAX en humanos y ratones
- Grupo 1 Pax 1 - 9 Grupo 3 : Pax 3 y 7
- Grupo 2 Pax 2, 5 y 8 Grupo 4: Pax 4 -- 6
 GEN PAX
• Función en el desarrollo de:
 Órganos de los sentidos
 Sistema nerviosos
 Diferenciación celular: transición de epitelio
mesenquimatosas
• Proteínas PAX pueden actuar:
- Ligarse a promotores
- Interactuar con proteínas intracelularesintensificadores
- Formar complejo proteínicos represores o activadores
 FUNCIONES DEL GEN PAX3
SE EXPRESA EN: NEUROEPITELIO
DERMOMIOTOMAS
CRESTA NEURAL
Coactivadores
SOX10 Migracion celular
ENT1, RET, TGFb2

Inhibición de apoptosis
Pax 3 BC-X1, PTEN

Especificación de
linea celular
MITF, NIOD,

Bloqueo de
diferenciación celular
TRP2, SOSTDC Pax 3 EXON 2  Sindrome Waardenburg
 MUTACIONES DEL GEN PAX
GEN LOCI ANOMALIA EN DESARROLLO
CROMOSOMA
PAX 2 10q24 Síndrome renal coloboma
(alteraciones renales, retina y
nervio óptico)
PAX 3 2q35 S. de Waardenburg tipo 1
PAX6 11p13 Aniridia (ausencia de iris)
PAX 8 2q12 Gd. Tiroides ausente o ectópica

PAX 9 14q12 Oligodoncia

Síndrome WAGR Sordera sindrómica

Wills-aniridia-genital- Retraso mental hereditaria,
Piebaldismo
asimetría bilateral,
despigmentación
 GEN PAX 6 Y SINDROME WAGR
Deleciones detectadas al microscopio, fluorescencia
Wills-aniridia-genital- Retraso mental
GENES DE HOMOSECUENCIA Y
SECUENCIAS ESPECÍFICAS
 Otros FACTORES DE
TRANSCRIPCION HOMEOBOx

Genes POU Genes Lim Genes T-Box Genes Dlx

Genes:
- Pit-1  Hipófisis Participan en fase Locus brachyury Altamente
de formación de la tiene región conservado
- Oct .1 Octa -2 práctica totalidad conservada T box establecen el patrón
- Und 86 del cuerpo Participa en la corporal, ej esbozos
Falla Lim: embriones inducción de la capa de los miembros,
Presentan mesodérmica y la Actúan en pareja,
sin cabeza especificacion de
- Homeosecuencia75aa H-L-H- muestran asociación
miembros estrecha con Hox
- Oct 4: estadios iniciales de anteriores y
segmentación posteriores
FACTORES DE TRANSCRIPCION
HELICE – LAZO - HELICE
FANILIA GENICA FORKHEAD (FOX)
• Variante H-L-H
• Presenta región forkhead de unión al ADN
• Se expresa en el desarrollo de muchos
órganos
 FACTORES DE TRANSCRIPCION
DEDOS DE ZINC

Unidades citeina-
histidina
 GENES SOX
• Constituyen familia con mas de 50 miembros
• Tienen dominio en común: HMG (grupo de
movilidad alta) 79 aa
• Actúa junto con otros FT
para modificar la expresión
de genes diana
C17 SOX 9regula gen: Colágeno tipo II
en tejido esquelético. Crestas
genitales y gónadas iniciales
C22 SOX10 S. Waarenburng raro
C3  SOX2 anoftalmia o microftalmia
atresia esofágica e hipoplasia
genital
 OTROS GENES ZINC FINGER
• Actúan como factores de transcripción
• Ejemplo
• GLI3 (C7) deleciones o translocaciones
cefalopolisindactilia:
afección cabeza, manos y pies
• WNT (C11) trastorno en desarrollo
S. Denys-Drash: genitales externo ambiguos,
insuficiencia renal progresiva
• ZIC2 holoprocencefalia
• ZIC3defectos de lateralidad (Alter Izq –Derecha)
 MOLECULAS SEÑAL
FACTORES DE CRECIMIENTO
Familias grandes
• Factor de crecimiento transformante β
• F. crecimiento fibroblástico
Familias pequeñas
• Factor de crecimiento nervioso
• F. crecimiento epidérmico
• F. crecimiento similar a la insulina
• Proteínas Hedgehog
 TGF-β
• Precursor de 390 aa: dímero unido por S-S
• Función:
- En el desarrollo de la mayoría de estructuras
del embrión
- Inhibir procesos de desarrollo

• Activación: 112 aa
FAMILIA TGF-β
Respuestas biológicas a la señalización
por TGF- β
 Factor de crecimiento de fibroblastos
El FGF participa en: División, Migración , Diferenciación
celular
Funciones diversas:Desarrollo embrionario y
Postanatal
En la matriz extracelular: une a Heparan Sulfato
Mecanismo de acción: Receptor TK
Tipos de FGF
 Gen Sonic Hedgehog SHH
Son transductores de señales C 7q36Tres exones
3 variantes
• Erizo sónico SHH  tejidos y órganos
• Erizo indico  desarrollo intestino
cartílago  hueso (Crecimiento óseo
postnatal)
• Erizo del desierto  célula de Sertoli – neurona

Función SHH : Proliferación celular

Expresión en:
- Notocorda
- Encefalo
- Zona de Actividad polarizante
Producto del gen SHH: proteína 462 aa autocatálisis
Peptido 20 kDa  morfógeno
Peptido 25 kDA actividad de clivaje y transferasa
de colesterol

Morfógeno de contacto o difusible

 RECEPTORES
TIPOS
- R. MEMBRANA
Estructura : R. extracelular
R. Transmembrana
R. Citoplasmatica
Tipos:
- Receptores tirosina kinasa con actividad intrinseca FGF
- Receptores kinasa con actividad serina/treonina kinasa
TGF-b
- Receptores que utilizan segundos mensajeros para activar
cinasas citoplasmáticas Hormonas, FC, NT

- CITOPLASMATICOS
 RECEPTORES DEL FGF
El FGFR contiene
- R. extracelular con 3 dominios tipo Ig
- Segmento TM
- 2 Dominio tirocina cinasa intracelular

GEN LOCI CROMOSOMA SINDROME ANOMALIA EN DESARROLLO

FGFR 1 8p11 Pfeiffer (P)
FGFR 2 10q25 Apert (A) Fusión prematura de suturas
Mutación seg. inter craneales
IgII y IgIII Sindactilia manos y pies
Mutacion Ig III Crouzon jackson (CJ) Miembros normales
Pfeiffer Pulgares anómalos
FGFR 3 4p16 Crouzon(con acantosis nigricas)
Displasias esqueleticas
FGFR 3 4p16 GlyArg Acondroplasia (ACH) Extremidades cortas, cabeza
Mutación en TK1 Hipocondroplasia (HCH) grande.
Mutación TK2 Displasia tanotofórica (TD)
 Proto- oncogen RET

• C 10q11.2
• Codifica una tirocinacinasa
Mutaciones
- Con perdida de función enf Hirschsprung
fallo migración de
- Células ganglionares
- Células ganglionares a la submucosa y plexos
mioentéricos del intestino grueso
- Con ganancia de función: cáncer tiroideo
VIAS DE SEÑALIZACIÓN
VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE SONIC HEDGEHOG

Patched
Alteraciones
VIA KINASAS
Receptor serina/ treonina
cinasa
 VIA DELTA NOTCH
INHIBICION LATERAL Y RECPTOR NOTCH

Célula
dominante

inhibición

Células
subordinadas

Promueve el Diferenciación
desarrollo neuronal secundaria Glias
VIA DE SEÑALIZACIÓN WNT
 VIA HIPPO

Hippo pathway-mediated regulation of cell lineage and pluripotency by adhesion and

epithelial polarization in the early mouse embryo. Compaction of the mouse embryo
at the pre-implantation stage leads to the development of two different cell lineages,
trophectoderm (TE) and inner cell mass (ICM) (shown on the left). The TE is a polarized
epithelium with E-cadherin (E-cad)-mediated adherens junctions (AJs), tight junctions
(TJs) and apical–basolateral polarity (illustrated on the right); it differentiates into an
extra-embryonic tissue, the placenta. The ICM contains adhesive cells that are non-
polarized and form pluripotent embryonic stem cells (ESCs), which give rise to the
embryo proper. Recruitment of angiomotin (AMOT) to the E-cad–catenin complexes of
inner cells stimulates Hippo pathway signaling and restricts the transcriptional activity
of YAP through its exclusion from the nucleus, thereby allowing expression of the
pluripotency gene Nanog. AMOT becomes restricted to the apical domain of the outer
cells by the action of polarity protein complexes during epithelialization, which leads to
a loss of Hippo pathway signaling, nuclear accumulation of YAP and transcriptional
activation of TE-specific transcription factor Cdx2. β-cat, β-catenin; α-cat, α-catenin.
 VIA MicroARN

Regulación principalmente a
nivel post.transcripcional
PROTEINA
ARGONAUTA

Tipos mi ARN

.Piwi actúa en la gametogénesis

Variantes desarrollo embriológico
VÍA ÁCIDO RETINOICO
Vitamina A
Actúa en regiones y diferentes
momentos de la vida pre y
postnatal

Genes diana: algunos HOX

Concentraciones deficientes o
excesivas Alteraciones en la
organización de:
- Romboencéfalo
- Cara
- Ojos

RAR: α,β, γ
Potenciador
 LAS EXTREMIDADES COMO MODELO
DE DESARROLLO
Mecanismos genéticos implican un plan secundario
semiautónomo de la región, implica:
Definición del territorio
Registro y marcado del destino especial
Diferenciación celular definitiva

Requiere de
- Genes de segmentación
- Genes homeoticos
- Genes con productos secretados o citoplasmáticos
ESTABLECIMIENTO DEL CAMPO DE ACCIÓN
Inicio/Posición a lo largo del eje craneocaudal
HOX
Expresados a lo largo del eje craneocaudal
Presentan limites craneales HOXB8
TBX : controla la especificación de extremidades
TBX5
TBX4
 DESARROLLO - EJES
Esbozo o yema del embrión de , ligeras
protuberancias laterales, formadas por
 Mesodermo
- M. Somítico esqueleto: cartílago, Huesos
- M. lateral .músculos. Nervios y vasos

 Ectodermo : doral y ventral ..> une forma

Repliegue ectodérmico apical centro de
señalización

Esbozo o yema del embrión de hay TRES CENTROS de desarrollo,

Cada eje determinado por un gen específico
• EJE PROXIMAL DISTAL (raíz - extremo) FGF
• EJE ANTERO POSTERIOR (Pulgar - meñique) SHH
• EJE DORSOVENTRAL (dorso-palma) Wnt1a
DIFERENCIACION Y CRECIMIENTO
Esbozo o yema a la 5ta Semana de desarrollo,
presentan regiones especializadas
REA: repliegue ectodoermico apical define
en eje proximal – distal
ZAP: Zona de actividad polarizada Define el
eje antero-posterior
ZMP: Zona mesenquimatosa de progreso
permite el crecimiento proximal distal

6ta semana: surcos radiales interdigitales

 REGULACIÓN MOLECULAR
1. Eje proximal – distal: Evaginación : expresión
genes Hox- TBX5, TBX4, FGF10 2. Eje Dorso Ventral
Expresión de Radical fringer
Expresión de Engrailed-1

3. Eje antero-posterior

Pitx-1
REGULACIÓN MOLECULAR
MUTACIÓN EN GLI 3
 EXPRESIÓN DE GENES HOX
Shh estimula expresión de Hox
Gli-3  expresión Hox a la porción mas posterior de la yema

FGF, SHH Y WNT7a  expresión de HOX en tres fases

Proximal: Estilopodo: humero / femur
Media : zeugópodo: radio /cubito, tibia /peroné
Distal: autópodo: mano /pie

HOXa13 mutado:
- Dedos pulgar de manos y pies tiene localización mas proximal
- Algunas falanges acortadas
- Uñas hipoplásicas
FUENTES

SOLARI
CARLSON
LODISH-ALBERTS
Stracham 4ta edic