Lusi Agus Setiani, M. Farm.

, Apt
1. Bidang farmakologi
a. Mekanisme kerja obat dalam tubuh,
khususnya untuk mengetahui senyawa yang
mana yang sebenarnya bekerja dalam
tubuh; apakah senyawa asalnya,
metabolitnya atau kedua-duanya.
b. Hubungan antara kadar/jumlah obat
dalam tubuh dengan intensitas efek yg
ditimbulkannya.
2. Bidang farmasi klinik
a) Memilih route pemberian obat yang paling
tepat.
b) Menghitung aturan dosis yang tepat untuk
setiap individu (dosage regimen
individualization).
c) Menyusunan aturan dosis yang rasional.
d) Menerangkan mekanisme interaksi obat,
3. Bidang toksikologi
Farmakokinetika dapat membantu
menemukan sebab-sebab terjadinya efek
toksik dari pemakaian suatu obat.
1. Bersihan (clearence/Cl)
2. Volume distribusi
3. Waktu paruh dalam plasma
4. Ketersediaan hayati (F)
5. Ikatan protein
6. Konsentrasi steady state
7. Konstanta laju eliminasi
 Parameter tersebut diperoleh dari perubahan
konsentrasi bahan obat dan metabolitnya
dalam cairan darah dan dalam urin terhadap
waktu.
 Kedua cairan tsb mudah dilewati >>>
mencerminkan proses kinetika dalam
organisme.
 Definisi:
suatu hubungan matematika yang
menggambarkan perubahan konsentrasi
terhadap waktu dalam sistem yg diperiksa.
 Proses transport yang terjadi dapat
digambarkan dengan:
a. model 1 kompartemen
b. model 2 kompartemen
 Model 1 kompartement
= jika obat setelah pemakaian segera
terdistribusi dalam ruang distribusi yang
dapat dilalui dengan merata= jarang

i.v. k10
C1

C1= kompartemen pusat

K10 = tetapan laju eliminasi, dibaca k satu-nol
Slide of body before and after a rapid I.V. bolus injection, considering the body
to behave as a single compartment. In order to simplify the mathematics it is
often possible to assume that a drug given by rapid intravenous injection, a
bolus, is rapidly mixed. This slide represents the uniformly mixed drug very
shortly after administration.
 Model 2 kompartemen= distribusi obat
keruang distribusi yg dilewatinya dg
kecepatan berbeda.
i.v. k10
C1

k12 k21

C2

K12 = tetapan transfer untuk transport dari C1 ke c2

K21 = tetapan transfer untuk transport dari C2 ke c1
Slide of an intravenous bolus injection with a two compartment model. Often
a one compartment model is not sufficient to represent the pharmacokinetics
of a drug. A two compartment model often has wider application. Here we
consider the body is a central compartment with rapid mixing and a
peripheral compartment with slower distribution. The central compartment is
uniformly mixed very shortly after drug administration, whereas it takes some
time for the peripheral compartment to reach a pseudo equilibrium.
 Definisi;
ukuran kemampuan tubuh untuk
menghilangkan obat >>>menunjukkan
volume darah yg bersih dr senyawa obat
per satuan waktu (vol/waktu)
 Clearence total: jumlah clearence dr berbagai
organ spt: hepar, ginjal, empedu, paru-paru
dll. Namun demikian clearence total sudah
cukup jika diwakili oleh jumlah clearence
hepar dan clearence ginjal.
Cl = kecepatan eliminasi (mg/mnt)
Cp (mg/ml)
Cp= konsentrasi obat dalam plasma
Bila diformulasikan hubungan antara CL dengan

Kel atau T1/2, akan didapatkan persamaan

berikut:

Cl = Vd x Kel
Cl = Vd x 0.693
t1/2
Klirens, yang secara definitif diartikan sebagai
kemampuan tubuh untuk membersihkan darah
dari obat per satuan waktu, dapat dibedakan
menjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang berasal dari
kerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2)
klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagai
organ ekskresi utama dan 3) klirens yang berasal
dari organ-organ lain.
CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-
lain
Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal
memegang peran paling penting dalam
proses eliminasi obat, sehingga klirens yang
disebabkan organ-organ lain dapat
diabaikan, maka didapat persamaan:

CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal

Pada obat-obat yang eliminasi utamanya melalui
metabolisme hepatal (misalnya metronidazol,
teofilin, dll.), maka klirens oleh organ-organ lain
dapat diabaikan sehingga
CL(tubuh total) = CL(hepar)

Sedangkan obat-obat yang eliminasi utamanya

melalui ekskresi ginjal, maka:
CL(tubuh total) = CL(ginjal)
 Merupakan ukuran dari ruangan dalam tubuh
yang tersedia untuk difusi obat atau dapat
diartikan sebagai volume yang diperlukan
untuk memuat semua obat dalam tubuh
secara homogen dgn konsentrasi yang sama
dgn konsentrasi obat dalam darah, plasma
atau cairan plasma.
 Namun demikian, jika nilainya lebih
besar dibadingkan dengan volume cairan
tubuh sesungguhnya, berarti distribusi
obat terkonsentrasi pd jaringan tertentu.
 Cairan tubuh total pada orang dgn BB 70
kg adalah 42 L yang terdiri dari: cairan
intraseluler 28 L, ekstraseluler 14 L
 Vd= Dosis
Cp

Cp= konsentrasi obat dalam plasma

Menghitung Vd= menghitung vol

tempat obat dilarutkan, ex:
 1000 mg obat dimasukkan dalam beker glas
yg berisi air, setelah larut, cairan diambil dan
ditetapkan kadarnya, diperoleh kadar 1
mg/ml. Berapa vol air tempat obat terlarut
tsb??
 Vd juga dapat dihitung berdasarkan rumus:

Vd= Cl
Ke
 Volume distribusi yang diperoleh mencerminkan
suatu keseimbangan antara ikatan pada jaringan,
yang mengurangi konsentrasi plasma dan
membuat nilai distribusi lebih besar, dengan ikatan
pada protein plasma, yang meningkatkan
konsentrasi plasma dan membuat volume distribusi
menjadi lebih kecil. Perubahan-perubahan dalam
ikatan dengan jaringan ataupun dengan plasma
dapat mengubah volume distribusi yang ditentukan
dari pengukuran-pengukuran konsentrasi plasma
 Adalah:

waktu yang diperlukan untuk

mengubah jumlah obat dalam tubuh

menjadi separuhnya selama eliminasi.

 Waktu paruh penting untuk menentukan
frekuensi pemberian obat per hari agar
tercapai konsentrasi obat dalam plasma yang
diinginkan.
t1/2= 0,693xVd
Cl
atau t1/2= ln2
kel
 Secara definitif, waktu paro eliminasi adalah
waktu yang diperlukan agar kadar obat
dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi
separonya. Nilai parameter ini merupakan
terjemahan praktis dari nilai Kel.
 Nilai T 1/2 ini banyak digunakan untuk
memperkirakan berbagai kondisi kinetik,
misalnya kapan obat akan habis dari dalam
tubuh, kapan sebaiknya dilakukan
pemberian ulang (interval pemberian),
kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik
mencapai keadaan tunak (steady state) pada
pemberian berulang, dsb. Nilai T 1/2 ini
dapat dihitung dengan rumus 0,693/Kel.
 Didefinisikan sebagai laju dan jumlah fraksi
obat yang diabsorpsi melalui jalur pemberian
tertentu masuk ke sirkulasi sistemik.
 Besarnya nilai bioavaibilitas umumnya
dibandingkan dengan jumlah obat yang
masuk sirkulasi sistemik melalui pemberian
injeksi IV.
 Pada pemberian IV obat dianggap 100%
masuk ke dalam tubuh, shg bioavaibilitas
menunjukkan % (fraksi) obat yang
terabsorpsi.
 Cara menghitung bioavaibilitas adalah :
F= AUCx
AUCiv
AUC= area under the curve) pada kurva
hubungan antara kadar obat vs waktu
 Ikatan protein plasma merupakan suatu
formasi kompleks obat dengan protein.
 Ikatan ini dapat bersifat reversibel atau
irreversibel.
 Kebanyakan obat akan terikat secara
reversibel dengan ikatan kimia yang lemah
(ikatan van derwalls atau hidrogen).
 Ikatan antara obat dgn protein plasma akan
mempengaruhi distribusi dan efek
farmakologis obat.
 Ikatan ini dinyatakan dalam persentase:
persentase obat terikat dalam darah terhadap
jumlah keseluruhan obat yang mencapai
sirkulasi sistemik.
 Konsentrasi steady state = Css adalah
konsentrasi dimana ekilibrium tercapai antara
laju obat yang mencapai sirkulasi dengan laju
obat dengan laju obat yang dikeluarkan dari
plasma.
 Peningkatan konsentrasi dalam plasma dan
tercapainya suatu kadar dalam darah steady
state setelah pemberian obat beberapa kali
secara oral.
 Kadar obat dalam sirkulasi sistemik
(darah/serum/ plasma) vs. waktu (AUC) Nilai
AUC (Area Under Curve) dapat dihitung pada
berbagai periode pengamatan, sesuai
kebutuhan, misalnya AUC0-12, AUC0-24
atau AUC0-~. Nilai ini menggambarkan
derajat absorpsi, yakni berapa banyak obat
diabsorpsi dari sejumlah dosis yang
diberikan.
 Dengan membandingkan nilai AUC
pemberian ekstravaskuler terhadap
AUC intravena suatu obat dengan dosis
yang sama, akan didapatkan nilai
ketersediaan hayati absolut (= F), yakni
fraksi obat yang dapat diabsorpsi dari
pemberian ekstravaskuler.
 Css akan tercapai bila waktu paruh eliminasi
sama dengan selang dosis atau mungkin lebih
besar, akibatnya pada pemberian dosis kedua
menyebabkan konsentrasi plasma lebih tinggi
dari dosis terdahulu.
 Pada dosis2x berikutnya, konsentrasi plasma
meningkat, pd waktu yang sama jumlah
senyawa yang dieliminasi persatuan waktu
meningkat sampai jumlah yang dieksresi
selama selang dosis setara dengan jumlah yg
diabsorpsi dari dosis yg sebelumnya.
 Dengan demikian akan tercapai suatu
konsentrasi dalam plasma yang seimbang
yang disebut css.
 Konstanta laju eliminasi menyatakan laju
penurunan konsentrasi obat terhadap waktu.
 Eliminasi obat kebanyakan mengikuti
pesamaan reaksi orde 1 dan beberapa obat
mengikuti orde nol. Jika proses eliminasi tdk
dijelaskan secara khusus, berarti mengikuti
orde 1.
Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju

penurunan kadar obat setelah proses-proses

kinetik mencapai keseimbangan. Satuannya

adalah fraksi per waktu (jam-1 atau menit-1).

Nilai ini menggambarkan proses eliminasi,

walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu

mungkin proses absorpsi dan distribusi masih

berlangsung.
Secara praktis, nilai ini kemudian
diterjemahkan kedalam parameter lain, yakni
T 1/2. Tetapan ini dapat ditentukan dengan
rumus:
Kel= 0,693/ T ½
1. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 1
- % obat yang tereliminasi persatuan
waktu adalah tetap
- hubungan kadar vs waktu tidak linear
- hubungan log kadar vs waktu adalah
linier
- Eliminasi orde 1 mengikuti persamaan:
ln Cpt= ln Cp0 – K1t atau
log Cpt = log Cp0 - K1t/2,303
Cp0= kadar obat dalam plasma mula2x
Cpt = kadar obat dalam plasma dalam
waktu t
t= waktu tertentu
 Dari persamaan diatas akan diperoleh nilai:
t1/2= 0,693/K1 atau K1= 0,693/t1/2
2. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 0
- jumlah obat yang dieliminasi persatuan
waktu tetap
- obat mengalami kejenuhan metabolisme
- hubungan kadar vs waktu linear.
 Eliminasi orde 0 mengikuti persamaan:
Cpt = Cp0 – K0t
Suatu antibiotik dengan dosis 6 mg/kg BB
diinjeksikan melalui im kpd sukarelawan yg
mempunyai BB 50 kg. Kadar obat dalam
plasma darah pd waktu2x tertentu adalah
sbb:
Waktu (jam) Kadar (Cp) (µg/ml)
0,25 8,21
0,50 7,87
1,0 7,23
3,0 5,15
6,0 3,09
12,0 1,11
18,0 0,4
Pertanyaannya:
- Apakah eliminasi obat mengikuti orde 1 atau
orde 0
- Berapa nilai konstanta kecepatan eliminasi,
t½, Vd dan Cl???