Anda di halaman 1dari 53

REGULASI SIKLUS MENSTRUASI

oleh
dr. Wahyuridistia Marhenriyanto

Pembimbing
dr. Dedy Hendry, Sp.OG (K)
AXIS
HIPOTALAMUS
HIPOFISIS
OVARIUM
PUBERTAS

• Umur 8 tahun  Pulse GnRH meningkat  FSH & LH naik 


Ovarium produksi estrogen  Pertumbuhan seks sekunder
wanita
• Urutan pertumbuhan
1. Adrenarche : Tumbuh bulu pubis & ketiak : Usia 11-12 tahun
2. Thelarche : Pertumbuhan payudara : Usia 9-11 tahun
3. Menarche : Menstruasi pertama : Usia 13 tahun
Rata-rata usia 16 tahun semua pertumbuhan selesai  Lempeng
epifise menutup
Adrenarche (muncul paling awal)
• Sel theca memproduksi androgen  Sebagian androgen berdifusi ke sel
granulosa, sebagian lagi masuk sirkulasi  Di sirkulasi, androgen tinggi berefek 
Muncul karakteristik fisik dan sifat laki-laki seperti tumbuh rambut atau bulu
tubuh berlebih (bulu tangan, kumis, bulu kaki, bulu ketiak, janggut), suara berat,
dll.

Thelarche (muncul kedua)


• Setelah sel theca memproduksi androgen  ditransport ke sel granulosa untuk
diaromatisasi menjadi estradiol  Estradiol merupakan bentuk paling poten dari
estrogen  Estrogen disekresi ke antrum dan sirkulasi  estrogen di sirkulasi
memicu pertumbuhan payudara wanita.

Menarche (muncul terakhir)


• Setelah estrogen terkumpul di antrum  Lingkungan kaya estrogen  Folikel
berkembang  Mengikuti siklus hingga akhirnya terjadi menstruasi pertama
(menarche)
* Androgen juga diproduksi di kelenjar adrenal suprarenal (androgen internal)  Jika ada tumor disini yang
menyebabkan produksi androgen berlebihan  Dapat menyerupai PCOS
DEFINISI

• Menstruasi  Fisiologis elegan, kompleks dan simultan

• Menstruasi normal : Keluarnya kelupasan endometrium dan


darah secara periodik dari kavum uteri ke vagina

• Tanda kedewasaan & kemampuan reproduksi

• Menarche 10-16 tahun


Siklus Menstruasi Normal
 Interval normal : 28 hari (rentang normal 24-35 hari)
 Rataan kehilangan darah : 30 cc (rentang normal 25-60 cc)
 Rataan lama menstruasi normal : 4-6 hari (rentang normal 2-8 hari)

NB : Siklus hari-1 adalah saat perdarahan menstruasi hari pertama


FASE SIKLUS MENSTRUASI

Follicular / Luteal /
LH Surge Menstruasi
Proliferatif Sekresi

Early Early

Mid Mid

Late Late
ENDOMETRIUM

Stratum Stratum Basale


Fungsionale (Mens  Tidak
(Mens  Luruh) luruh)

Stratum Stratum
Compactum Spongiosum
(Dominan sel (Dominan sel
stroma) interstisial)
Primordial

Preantral

Antral

Preovulatory
• Folikel Primordial
• 3 minggu → Yolk sack
• 5-6 minggu → Migrasi ke rigi
genitalia (karna cuma disini
folikel dapat hidup)  Kegagalan
migrasi dpt menjadi tanner
sindrom
• 6-8 minggu → Membelah secara
mitosis
• 16-20 minggu → mencapai
jumlah oosit maksimal 6-7 juta
• Saat dilahirkan → 1-2 juta
(sebagian mengalami atresia) Jumlah folikel terus berkurang karena proses folikulogenesis
• Saat pubertas → 300.000 – akan terus berjalan sejak mencapai puncaknya pada usia
kehamilan 16-20 minggu. Walaupun tidak terjadi ovulasi, folikel
500.000 tetap berkembang sampai menjadi folikel antral untuk
• Menopause  300-500 kemudian terhenti dan terjadi atresia disusul apoptosis.
FASE LUTEAL / SEKRESI
• Terdapat 3 kejadian utama pada awal seleksi folikel yaitu :

Folikel Rescue
• Dimana folikel-folikel yang telah berkembang dan akan apoptosis
diselamatkan. Terjadi pada fase late luteal.

Folikel Selection
• Folikel-folikel yang diselamatkan ini kemudian diseleksi.

Folikel Dominan
• Satu folikel yang paling sensitif terhadap FSH, mempunyai reseptor FSH
terbanyak dan paling responsif saat dirangsang FSH akan berkembang
menjadi folikel dominan.
FASE FOLIKULER
• 10-14 hari  Seleksi folikel dominan
• Seleksi  Terpilih beberapa folikel  Terpilih folikel dominan
 Ovulasi
• Jumlah folikel terpilih  Bergantung residual pool folikel
primordial  Ooforectomy  Menurunkan jumlah folikel
terpilih setiap siklusnya
• Folikel paling responsif  Respon paling pertama  Bekal
untuk menang
FASE EARLY FOLIKULER
Early follicular  Siklus hari 1-5

Endometrium
• USG garis tipis echogenik
Ovarium
• Fase tenang hormonal : Estrogen & progesteron sangat rendah
• USG : Folikel preantral (3-8mm), sisa corpus luteum yg involusi
Perubahan Ovarium
• Involusi corpus luteum  ↓ Inhibin A, estrogen dan progesterone 
Feedback negatif hilang  ↑ Frekwensi pulse GnRH (dari 3 menjadi
14 pulse/hari)  ↑ FSH (dominan 4  15 IU/L) & LH (4,8  8 IU/L)
• Kejadian diatas dimulai saat fase late luteal
• ↑ FSH late luteal  Dimulai perekrutan sejumlah folikel  1 Folikel
paling responsif FSH menjadi folikel dominan  Sisa folikel rekrutan
apoptosis
• Folikel dominan berkembang menjadi folikel primer  Preantral
Primordial
Oocyte
1 lapis sel granulosa
Primer / Preantral
Oocyte membesar
Zona pelucida
3-6 lapis sel granulosa
Lamina basalis
Stroma : theca interna & eksterna
Antral
Oocyte membesar
Zona pelucida
Cumulus oophorus
Cairan folikular / antrum
Banyak lapis sel granulosa
Lamina basalis
Stroma : theca interna & eksterna
USG
Early Antral : 2-5 mm
Late Antral : 6-9 mm
AFC (Antral Folikel Count) menghitung jumlah
folikel late antral untuk TRB
2 Cell – 2 Gonadotropin
• Reseptor FSH di sel granulosa, LH di sel theca
Sel granulosa
mensintesis 3 steroid • Sel theca produksi androgen
• Sel granulosa produksi estrogen (utama)
Estrogen

Androgen

Progestin
Sistem dua sel, dua gonadotropin
• LH harus berikatan dengan
reseptor LH di sel theca terlebih
dahulu baru kemudian sel theca
mengambil kolesterol (LDL) 
Rantai LDL dipotong-potong 
Menjadi androgen
• Androgen mengalami aromatisasi
(Enzyme P450arom)→ Estrogen
• Semakin tinggi enzyme P450arom
maka akan meningkatkan
maturitas dari sel granulosa
• Kadar FSH naik  Jumlah sel granulosa bertambah + gap junction
(komunikasi antara sel granulosa dan oocyte)  Perubahan folikel
primordial menjadi folikel preantral
• Lapisan stroma  Diferensiasi  Theca interna dan eksterna 
dipisahkan lamina basalis
GAP JUNCTION
Pertukaran 2 arah nutrien, ion (calcium),
metabolit (pyruvate, nucleic acid, inositol),
asam amino, kolesterol dan molekul sinyal
intraseluler (cyclic adenosine
monophospate/cAMP) antara oocyte dengan
sel granulosa

Arah granulosa  oocyte : inhibisi maturasi


folikel hingga LH surge

Arah oocyte  granulosa : perkembangan


folikel yg diregulasi oocyte

Esensial untuk perkembangan dan multiplikasi


sel granulosa + perkembangan oocyte

FSH : Upregulation + open gap


LH : Downregulation + closed gap
• Sistem aromatase  Mengubah androgen menjadi estrogen
• FSH naik mulai fase late luteal dan early follicular  Rangsang
sekresi aromatase + meningkatkan jumlah reseptor LH di sel theca
 Estradiol naik  FSH + Estradiol merangsang :
1. Proliferasi sel granulosa
2. Jumlah reseptor FSH di folikel
• Estradiol VS Androgen
• Lingkungan tinggi estrogen  Folikel berkembang
• Lingkungan tinggi androgen  Folikel atresia
Contoh kasus :
• Wanita dengan PCOS mempunyai sel theca abnormal / lebih banyak
dan lebih besar (efek hiperplasia dan hipertrofi sel theca) 
Akibatnya produksi androgen meningkat yang tidak diimbangi
konversi androgen menjadi estrogen di sel granulosa (kapasitas
aromatase sel granulosa terbatas)  Jumlah androgen jauh lebih
banyak dari estrogen  Lingkungan mikro kaya androgen 
Perkembangan folikel berhenti di folikel antral  Tumpukan folikel
antral di tepi-tepi ovarium memberikan gambaran roda pedati saat
USG
• Di satu titik saat estrogen sangat tinggi  Feedback negatif
produksi FSH hipofisis
• Sel granulosa  Produksi inhibin B  Inhibisi produksi FSH
• Feedback negatif + Inhibin B  FSH window (Penurunan
FSH)  Folikel non dominan atresia
• Penurunan FSH  Folikel dominan tetap untung  Reseptor
FSH lebih banyak, lingkungan estrogen kaya, vaskularisasi sel
theca lebih baik (FSH lebih banyak dan lebih mudah sampai
ke reseptor)  Folikel dominan lanjut berkembang
• Feedback negatif + Inhibin B 
FSH window (Penurunan FSH)
pada hari ke-5

• FSH window (Penurunan FSH)

• FSH window membuat folikel non


dominan atresia
Pemilihan Folikel Dominan
Terpilih pada siklus hari ke 5-7.
Hanya satu folikel matang yang menjadi
dominan. Ratusan folikel lain (99%) atretik 
Kematian sel yang terprogram (apoptosis).
Folikel dominan yang masih bertahan dibantu
oleh FSH, epidermal growth factor (EGF),
transforming growth factor beta (TGF-ß),
basic fibroblast growth factor (bFGF), insulin-
like growth factor (IGF-1) dan estrogens.
Inhibin, Aktivin dan Follistatin
Peptida disintesis sel granulosa sebagai respon dari
FSH, sekresi di cairan follikular dan sirkulasi lewat
vena ovarium.

Inhibin • Inhibitor FSH

• Merangsang pelepasan FSH


oleh pituitary dan
Aktivin meningkatkan kerja FSH di
ovarium

• Menekan aktivitas FSH dengan


Follistatin mengikat aktivin dan
mendorong aktivitas inhibitor
Mendorong perkembangan folikel
primordial Activins

Transforming
Mendorong Bone Growth Menghambat
perkembangan Morphogenetic Inhibins perkembangan
folikel primordial Proteins (BMPs) Factor 𝝱 folikel primordial

(TGF-𝝱)

Anti
Mullerian Menghambat perkembangan folikel
Hormone primordial
(AMH)
INHIBIN
• 1. Inhibin A : Alpha-BetaA (Corpus Luteum - Fase Luteal)
2. Inhibin B : Alpha-BetaB (Granulosa Cells - Follicular Fase)
• Inhibin : Blok sintesis dan sekresi FSH dengan mengurangi jumlah
reseptor GnRH di hipofisis  Degradasi intrasel gonadotropin
(FSH & LH)
• FSH - Inhibin B  Hubungan timbal balik
• Inhibin B : Naik perlahan tapi pasti, dengan cara pulsatil
(60–70 menit periodisitas) mencapai tingkat puncak pada awal
dan pertengahan fase folikular, titik paling rendah pada fase
midluteal.
INHIBIN
• Inhibin B naik  FSH turun 
Folikel kecil atresia, folikel dominan
berkembang
• Folikel dominan  Muncul reseptor
LH  Produksi inhibin A oleh LH 
Inhibin B turun, inhibin A naik
• Inhibin A : Penekanan FSH ke tingkat
paling rendah selama fase luteal 
Memicu perubahan fase luteal
menjadi folikular
AKTIVIN

• Produksi di sel granulosa & hipofisis


• Aktivin  Mempercepat sekresi FSH, menghambat prolactin, ACTH &
respon growth hormon, meningkatkan jumlah reseptor GnRH di hipofisis
• Aktivin di folikel ovarium  meningkatkan reseptor FSH di sel granulosa,
meningkatkan stimulasi FSH untuk mengaromatisasi dan produksi inhibin.
• Kerja aktivin dapat dihambat oleh inhibin dan follistatin
• Sebelum ovulasi : supresi produksi Progesteron di sel granulosa agar tidak
terjadi luteinisasi prematur
• Menghambat kerja stimulatorik LH & IGF-1 pada sel theca
FOLLISTATIN
Suatu peptida yang disekresikan hipofisis yang disebut FSH
suppressing protein.

Cara kerja : Mengikat aktivin  Aktivitas aktivin turun  Sintesis &


sekresi FSH turun + respon FSH terhadap GnRH turun
GROWTH FACTOR
• Merupakan polipeptida yang memodulasi proliferasi dan diferensiasi
sel, bekerja melalui pengikatan dengan reseptor-reseptor membran
spesifik.
o Insulin-like Growth Factor (IGF)
o Epidermal Growth Hormone
o Transforming Growth Hormone
o Fibroblash Growth Hormone
o Platelet Derived Growth Hormone
o Angiogenic Growth Hormone
o System Interleukin – 1
o Factor Nekrosis Tumor – Α
o Anti Mullerian Hormone
Insulin-like Growth Factor (IGF)
• IGF yang paling banyak dalam folikel manusia adalah IGF II
diproduksi dalam sel theca dan sel granulosa
• IGF I → Memediasi growth hormone untuk mendorong
pertumbuhan, merangsang sintesis DNA, steroidogenesis, aktivitas
aromatase, sintesis reseptor LH dan sekresi inhibin
• IGF II → Penting untuk pertumbuhan dan perkembangan janin,
merangsang mitosis sel granulosa
• Gonadotropin merangsang produksi IGF dan pada percobaan
binatang rangsangan ini diperbaiki oleh estradiol dan growth
hormone
Peran Insulin-like Growth Factor

1. IGF II mendorong kerja gonadotropin dengan merangsang


proliferasi sel granulosa, aktivitas aromatase dan sintesis
progesterone
2. Reseptor-reseptor IGF-I terdapat dalam sel teka dan granulosa, dan
hanya reseptor IGF-II yang terdapat dalam sel granulosa luteinisasi.
Anti Mullerian Hormone (AMH)

• Anggota famili TGF-𝞫


• Produksi di sel granulosa
• Kerja : Inhibit meiosis oocyte + inhibit proliferasi sel granulosa (inhibisi
perkembangan folikel)
• Kerjanya di folikel non dominan di sepanjang siklus menstruasi
• Kadar tertinggi di fase late folicullar
• Kadarnya berkaitan dengan jumlah folikel tersisa  mencerminkan potensi
fertilitas wanita
• Penuaan wanita  Penurunan folikel  Kadar AMH turun
• Dapat diperiksa kapanpun dan tidak terpengaruh KB hormonal
FASE MID FOLLICULAR / PROLIFERASI

OVARIUM
• Akumulasi cairan estrogen  Cairan follicular / Antrum
• Folikel + antrum  disebut folikel antral (siklus hari-7 uk 9-10mm)
• Sel granulosa yg mengelilingi oocyte menjadi cumulus oophorus
• Akhir perkembangan folikel  FSH menginisiasi perkembangan
reseptor LH di sel granulosa  Tujuan agar dpt merespon LH surge
• Sel granulosa produksi inhibin B  Inhibin B max saat early follicular
(hari 7-8)  Estradiol tinggi + Inhibin B tinggi  Feedback negatif ke
hipotalamus & hipofisis  Penurunan FSH
• Inhibin  Efek lain menurunkan jumlah reseptor GnRH di hipofisis 
FSH & LH turun.
• Inhibin B & IGF-I  Produksi androgen sel theca naik  Deposit
androgen naik  Aromatisasi naik  Estradiol naik.
• Sel granulosa & Sel theca bertambah  Produksi IGF bertambah
(fungsinya proliferasi & diferensiasi sel granulosa dan theca) 
Jumlah androgen, aromatisasi dan estradiol naik  Lingkungan kaya
estrogen
• Supresi FSH  Keuntungan bagi folikel dominan karena folikel lain
atresia
• Folikel dominan terpilih pada siklus hari ke-5-7
• Sel granulosa produksi VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) 
Vaskularisasi folikel bertambah  FSH lebih banyak di folikel
dominan
ENDOMETRIUM
• Estrogen naik  Proliferasi endometrium  Penebalan
stratum fungsionale
• VEGF  Mitosis endometrium
• USG  Gambaran trilaminar  Ketebalan endometrium
meningkat (saat menstruasi 1-2 mm menjadi 6-7 mm)
FASE LATE FOLLICULAR / PROLIFERATIF

OVARIUM
• Fase antral  Folikel tumbuh
1-2 mm/hari
• USG folikel dominan sebelum LH
surge  20-26 mm
• Kadar estradiol meningkat drastis
24-36 jam sebelum ovulasi
OVULASI
Syarat terjadinya LH surge  Kadar estrogen tinggi
>200pg/mL minimal 50 jam + turunnya produksi inhibin B
(feedback negatif hilang)  Muncul feedback positif LH 
14-24 jam setelah kadar puncak estrogen  Kadar LH
meningkat 10x lipat  LH surge  Mulai Proses Luteinisasi
sel granulosa

Kadar dan durasi ini hanya muncul saat folikel dominan


berukuran diameter minimal 15mm

LH surge  Peningkatan produksi androgen sel theca 


Libido naik
LH surge  Androgenisasi folikel non dominan  Atresia
• LH surge  Folikel dominan 
Luteinisasi sel granulosa  Produksi
progesteron naik
• Awalnya kadar progesteron rendah 
Feedback positif FSH  FSH surge
(midcycle)
• Kemudian kadar progesteron tinggi 
Blok LH surge
• Sebagian sel theca mulai luteinisasi 
Produksi progesteron

ENDOMETRIUM
• Trilaminar berlanjut  >8mm (rata-rata
12mm) sebelum ovulasi
OVULASI
• LH surge berlangsung 48 jam  Ovulasi terjadi 34-36 jam
setelah dimulai LH surge atau 12 jam setelah LH mencapai
puncaknya
• LH surge dipertahankan 14-27 jam untuk proses
pematangan oocyte
• LH mencapai puncak  Penurunan estradiol karna produksi
steroid berubah dari estrogen menjadi progesteron 
Penurunan drastis estrogen  Spotting (bercak darah) di
pertengahan siklus  Efek withdrawal estrogen

LH Peak

Mulai LH Surge
• LH & FSH surge  Produksi aktivator plasminogen 
Plasminogen dikonversi jadi plasmin  Plasmin
melepaskan comulus oophorus dari sel granulosa +
produksi kolagenase untuk mempermudah pecahnya
dinding folikel
• FSH & LH surge  Produksi Prostaglandin (PGs), PGF2,
PGE2 dan histamin  Pelepasan comulus-oocyte + erosi
matrix kolagen dinding folikel
• FSH  Produksi asam hyalurinidase  Pelepasan
kompleks cumulus oovyte dari sel granulosa
• Cumulus-oocyte terlepas  Mengapung di antrum
• FSH + LH + Progesteron  Produksi faktor proteolitik 
Digesti dinding folikel
• Sebelum ovulasi terjadi peningkatan volume antrum +
penipisan dinding folikel  Puncaknya dinding pecah dan
melepaskan kompleks comulus-oocyte
Folikel Pre Ovulatori
FASE LUTEAL / SEKRESI
FASE EARLY LUTEAL / SEKRESI

Rentang normal fase luteal 11-17 hari

OVARIUM
• Vaskularisasi lebih banyak folikel dominan  menjaga fungsi adekuat corpus luteum
• Produksi estrogen & progesteron bergantung LDL
• Estrogen  Steroid dominan saat fase follicular
• Progesteron  Steroid dominan saat fase luteal

ENDOMETRIUM
• Mitosis berakhir  Muncul vacuola subnuclear kaya glikogen
• USG  Trilaminar hilang diganti garis endometrium hiperechoic (rata-rata 12mm)
FASE MID LUTEAL HINGGA LATE LUTEAL
SEKRESI & MENSTRUASI

OVARIUM
• Selama ada LH  Progesteron tetap tinggi  Stabil hingga 1 minggu
setelah ovulasi dan jika kehamilan tidak terjadi
• Kehilangan LH atau kegagalan terbentuknya hCG  Luteolisis (terjadi 14
hari setelah LH surge)
• Tidak ada hCG  Umur corpus luteum tidak dapat diperpanjang
• Matrix Metalloproteinase (MMPs) merupakan enzim proteolitik 
Kerjanya dihambat Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMPs) yang
diproduksi corpus luteum  Saat late luteal, produksi MMPs naik,
sedang TIMPs tidak  Terjadi proteolisis corpus luteum
• Kehamilan terjadi  hCG berikatan dengan reseptor hCG di
corpus luteum  Stimulasi produksi progesteron di corpus
luteum
• hCG menekan MMPs + meningkatkan TIMPs  Menekan
proteolisis
• Progesteron naik  Pelambatan pulsasi LH  Kadar LH turun
 Kadar estrogen progesteron turun 4-6 hari sebelum
menstruasi
• Penurunan konsentrasi steroid & inhibin di fase luteal 
Feedback positif GnRH + hilangnya supresi hipofisis  Pulsatil
GnRH naik + produksi FSH & LH naik  Transisi fase luteal ke
fase follicular (Luteofollicular phase)  Ditandai peningkatan
inisial dari FSH segera sebelum onset menstruasi berikutnya
Transisi Luteal - Folikuler
ENDOMETRIUM
• Mid & Late luteal  kelenjar endometrium berliku, stroma
udem, vaskularisasi meningkat
• Jika kehamilan tidak terjadi  hCG tidak ada  Kelenjar pecah
dan kolaps
• Neutrofil, monosit  Infiltrasi endometrium dan stroma
• Macrofag & neutrofil  Produksi protease inflamasi
• IL-8  Mengumpulkan sel imunologis di endometrium
• Degranulasi neutrofil  melepaskan bermacam sitokin
• Progesteron  Menghambat produksi IL-8  Progesteron turun
 IL-8 meningkat  Peningkatan jumlah macrofag dan neutrofil
di endometrium  Degradasi matrix ekstraseluler
• Progesteron turun  Kadar TGF- turun  Produksi MMPs naik
 Proteolisis  Disrupsi vaskularisasi endometrium  Nekrosis
jaringan
• Estrogen + progesteron withdrawal  Melepaskan enzim
lisosomal intraseluler + aktivasi protease inflamasi +
meningkatkan aktivitas MMPs proteolitik  Digesti enzimatik
stratum fungsionale  Disrupsi pembuluh darah endometrium
 Menstruasi
MENSTRUASI

• Menstruasi terjadi pada waktu dan daerah yang berbeda


• Lapisan fungsional luruh, basal tidak
• Luruh dominan di fundus, minimal di istmus dan cornu
• Menstruasi berhenti karena : Vasokontriksi lokal + pembekuan darah
+ pembentukan ulang epitel
• Endothelin + PGF2  Vasokontriksi
• 36 jam setelah menstruasi  Regenerasi endometrium
• Perdarahan selesai saat saat epitel tumbuh (biasanya hari ke-5 siklus)
SIKLUS MESTRUASI NORMAL
• Secara umum variasi dan panjang
• siklus haid mencerminkan lamanya
fase folikuler
• Ditentukan oleh kecepatan dan
kualitas pertumbuhan dan
perkembangan folikel
• Saat menarche hingga 5-7 tahun, siklus
relatif panjang yang berangsur
memendek dan menjadi lebih teratur
• 2-4 tahun sebelum menopause siklus
memanjang lagi, karena terjadi
percepatan kehilangan folikel  Saat
jumlah folikel <25.000
TERIMA KASIH