1

DOSIS GANDA
Ika Puspita Dewi
2
 3

DOSIS
BERULANG
 4

Farmakokinetika Dosis Berulang

• Mengapa harus diberikan berulang?
• Setelah pemberian  eliminasi  di bawah MEC  penurunan
efek terapetik

• Obat harus dijaga dalam rentang terapetik  di atas MEC

di bawah MTC
• Obat yang harus dijaga fluktuasi kadar obatnya 
antibacterials, cardiotonics, anticonvulsants, dan
hormones
• Ada dua parameter yang harus dijaga dalam pemberian
regimen dosis ;
• Dosis obat
• Frekuensi pemberian (misalnya waktu interval antar dosis)
 5

AKUMULASI OBAT
 6

• Untuk menghitung regimen (pengaturan) dosis berulang

 lihat apakah dosis yang diberikan mempengaruhi dosis
obat sebelumnya atau tidak?  prinsip SUPERPOSISI

• PRINSIP SUPERPOSISI  dosis obat tidak

mempengaruhi farmakokinetik dari dosis sebelumnya 
akan terjadi overlay atau superimpose pada kadar dalam
darah yang dicapai setelah dosis ke (n-1)
7
 8

Prinsip Superposisi
• Memperhitungkan kurva setelah pemberian dosis yang
berurutan
• Asumsi :
• Eliminasi terjadi pada orde satu
• Farmakokinetika obat tidak berubah

• Konsentrasi obat dalam plasma adalah penjumlahan

(akumulasi) konsentrasi residual obat dari tiap dosis
pemberian sebelumnya
 9

Prinsip Superposisi
• Prinsip superposisi tidak berlaku bila :
terjadi perubahan farmakokinetika obat

Misalnya karena :
• Perubahan patofisiologi penderita
• Penjenuhan suatu sistem pembawa obat
• Induksi dan inhibisi obat
 10

Bandingkan !

Jika obat diberikan dalam Jika obat diberikan dalam

jarak waktu > t eliminasi  jarak waktu < t eliminasi 
obat tidak akan terakumulasi obat akan terakumulasi
 11

• Bila obat diberikan dalam frekuensi yang konstan  kurva

kadar plasma-waktu plateau/ tunak/ steady state
• Ada fluktuasi obat  Cssmaks dan Cssmin
 12

Css max dan Css min

• Kondisi tunak  Css maks dan Css min konstan
• Css max  harus selalu berada di bawah MTC
• Jika :
• Css maks = C(n=1) maks (C maks setelah pemberian obat
pertama)  tidak ada akumulasi obat
• Css max > C(n=1) maks  ada akumulasi
 13

Akumulasi Obat
• Akumulasi dipengaruhi oleh t ½ dan jarak waktu
pemberian dosis (τ)
• Indeks pengukuran akumulasi obat (R)

𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥
𝑅=
𝐶𝑠𝑠 (𝑛=1) 𝑚𝑎𝑥

• Css (n=1) maks  C maks setelah pemberian obat

pertama
 14

Akumulasi Obat
• Diketahui
• Cmaks setelah pemberian dosis pertama = D0/Vd,
• Sedangkan rumus Css maks adalah
𝐷0 1
𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑘𝑠 =
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏

• Sehingga :
𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 𝐷0ൗ 1
𝑅=  𝑅=
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏
𝐶𝑠𝑠 𝑛=1 𝑚𝑎𝑥 𝐷0ൗ R bergantung pada K
𝑉𝑑 dan τ
R tidak bergantung dosis
1
𝑅=
1−𝑒 −𝐾𝜏
 15

• Obat dengan dosis yang sama yang diberikan setiap 6

jam (kurva atas) dan setiap 8 jam (kurva bawah). (Ka dan
K konstan)
 16

Waktu paruh akumulasi

• Waktu untuk mencapai setengah dari kadar tunak dalam
plasma atau waktu paruh akumulasi dihitung dengan
rumus :

𝐾𝑎
𝑡1/2 𝑎𝑘𝑢𝑚𝑢𝑙𝑎𝑠𝑖 = 𝑡1/2 1 + 3,3𝑙𝑜𝑔
𝐾𝑎 − 𝐾
 17

Waktu paruh akumulasi I.V

• Untuk pemberian IV  Ka sangat cepat sedangkan K
sangat kecil dan dapat dihilangkan dari angka penyebut
menjadi :
𝐾𝑎
𝑡1/2 𝑎𝑘𝑢𝑚𝑢𝑙𝑎𝑠𝑖 = 𝑡1/2 1 + 3,3𝑙𝑜𝑔
𝐾𝑎

• Karena Ka/Ka=1 dan log 1 = 0 maka t ½ akumulasi yang

diberikan secara intravena adalah t ½ eliminasi obat.

• T ½ konsentrasi tunak akumulasi hanya bergantung pada

nilai t ½ eliminasi; tidak bergantung pada dosis atau jarak
pemberian dosis
 18

INJEKSI INTRAVENA
BERULANG
 19

Injeksi IV Berulang
• Jumlah obat maksimum dalam tubuh setelah suatu injeksi IV
adalah sama dengan dosis obat.
𝐷 = 𝐷0 𝑒 −𝐾𝑡
• Jika τ sama dengan jarak waktu pemberian dosis (waktu antara
dosis pertama dengan berikutnya), maka jumlah obat yang
tinggal dalam tubuh setelah beberapa jam :
𝐷 = 𝐷0 𝑒 −𝐾𝜏

• Fraksi (f) dosis yang tinggal dalam tubuh :

𝐷
𝑓= = 𝑒 −𝐾𝜏
𝐷0

• f bergantung pada K dan τ  τ >> maka f << karena D <<

 20

Contoh soal
Seorang pasien menerima 1000 mg antibiotik setiap 6 jam
melalui injeksi intravena berulang. Obat tsb memiliki t ½
eliminasi 3 jam, dan vol distribusi sebesar 20 L.
a. Tentukan jumlah obat maksimum dan minimum dalam
tubuh!
b. Tentukan konsentrasi maksimum dan minimum obat
dalam plasma!
 21

Answer…
• t ½ = 3 jam  K = 0,693/3 = 0,231 /jam
• τ = 6 jam, sehingga :
F = e -(0,231)(6)
F = 0,25

• Disimpulkan : saat akhir jarak pemberian obat (sebelum

dosis berikutnya), jumlah obat dalam plasma adalah 25%
jumlah obat dari sebelumnya (f=0,25)

• Sehingga dapat dibuat data sbb:

 22

Fraksi dosis dalam tubuh sebelum dan

sesudah injeksi IV (dosis = 1000 mg)
Nomor dosis Jumlah obat dalam tubuh (mg)
Sebelum dosis Setelah dosis
1 0 1000
2 250 1250
3 312 1312
4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
7 333 1333
̴ 333 1333
 23

• Jumlah maksimum obat dalam darah = 1333 mg

• Jumlah minimum obat dalam darah = 333 mg
• Perbedaan harga maksimum dan minimum (D0) sama
dengan dosis yang diinjeksikan
Dmax – D min = D0  1333- 333 = 1000 mg

• Dss max dapat dihitung pula dengan rumus :

𝐷0
𝐷𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 =
1−𝑓
• Sedangkan Dss min = Dss max – D0

• Bandingkan, data tabel dg perhitungan rumus!

 24

Dss av
• Jumlah rata-rata obat dalam keadaan tunak (Dss av)
𝐹𝐷0
𝐷𝑠𝑠 𝑎𝑣 =
𝐾𝜏

𝐹𝐷0 1,44𝑡1/2
𝐷𝑠𝑠 𝑎𝑣 =
𝜏
• Hitung nilai Dss av dari soal!

• Nilai Dss av bukan rata-rata aritmetik dari Dss max dan Dss
min
 25

Css max dan Css min

𝐷𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 𝐷𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛
𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑘𝑠 = 𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 =
𝑉𝑑 𝑉𝑑
𝐷𝑠𝑠 𝑎𝑣
𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣 =
𝑉𝑑

𝐶𝑝0 𝐶𝑝0 𝑒 −𝑘𝜏

𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 = 𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 =
1 − 𝑒 −𝐾𝜏 1 − 𝑒 −𝐾𝜏

𝐹 𝐷0
𝐷0 𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣 =
𝐶𝑝0 = 𝑉𝑑 𝐾 𝜏
𝑉𝑑
 26

• Css av bukan merupakan rata-rata aritmatik dari Css max

dan Css min
• Css av sama dengan AUC dari suatu jarak waktu
pemberian dosis dalam keadaan tunak dibagi dengan
jarak waktu pemberian dosis (τ)
t2
𝐴𝑈𝐶 𝑡1
𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣 =
𝜏
Dimana :

t2
𝐹𝐷0 𝐹𝐷0
𝐴𝑈𝐶 𝑡1 = =
𝐶𝑙𝜏 𝐾𝑉𝑑
 27

Konsentrasi Obat dalam waktu tertentu

• Untuk mengetahui konsentrasi obat dalam plasma pada setiap
waktu setelah pemberian n dosis obat ;
𝐷0 1 − 𝑒 −𝑛𝐾𝜏 −𝐾𝑡
𝐶𝑝 = −𝐾𝜏
𝑒
𝑉𝑑 1 − 𝑒

• n adalah jumlah dosis yang diberikan dan t adalah waktu

setelah dosis ke n
• Pada keadaan tunak maka e-nKτ mendekati nol sehingga
persamaan menjadi ;
𝐷0 1 −𝐾𝜏
𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣 = 𝑒
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏

• Css(p) adalah konsentrasi tunak obat pada waktu t setelah

pemberian dosis.
 28

Contoh soal lanjut…

Dari soal di atas, tentukan !
a) Kadar obat dalam plasma (Cp) 3 jam setelah pemberian
dosis yang kedua!
b) Kadar tunak dalam plasma (Css(p)) pada 3 jam setelah
dosis terakhir!
 29

Latihan 1
• Gentamisin memiliki waktu paruh rata-rata kurang lebih 2
jam dan volume distribusi 20% berat badan. Diperlukan
pemberian gentamisin 1 mg/kg setiap 8 jam dengan
injeksi kepada seorang wanita dengan berat badan 50 kg
dan fungsi ginjal normal. Hitung
a. Css maks
b. Css min
c. Css av
 30

Missing Dose
• Bagaimana jika ada dosis yang terlupa?

𝐷0 1 − 𝑒 −𝑛𝐾𝜏 −𝐾𝑡 𝐷0 1
𝐶𝑝 = 𝑒 𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣 = 𝑒 −𝐾𝜏
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏 𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏

Sebelum steady state Saat steady state

• Dosis yang terlupa dihitung dg :

𝐷0 −𝐾𝑡
𝐶′𝑝 = 𝑒 ℎ𝑖𝑙𝑎𝑛𝑔
𝑉𝑑
• t hilang : waktu yang terlewat karena jadwal dosis yang
hilang
 31

• Cp pada waktu tertentu dengan adanya dosis yang

terlewat

𝐷0 1 − 𝑒 −𝑛𝐾𝜏 −𝐾𝑡
𝐶𝑝 = −𝐾𝜏
𝑒 − 𝑒 −𝐾𝑡ℎ𝑖𝑙𝑎𝑛𝑔
𝑉𝑑 1 − 𝑒

• Cp steady state

𝐷0 𝑒 −𝐾𝑡
𝐶𝑝 = −𝐾𝑡
− 𝑒 −𝐾𝑡ℎ𝑖𝑙𝑎𝑛𝑔
𝑉𝑑 1−𝑒
 32

Latihan 2
• Sefalosporin (k = 0.2/ jam, V = 10 L) diadministrasikan
D
IV multiple dosing; 100 mg diinjeksikan setiap 6 jam
untuk 6 dosis. Berapa kadar obat dalam plasma 4 jam
setelah dosis ke 6 (ie, 40 hours later) jika ;
a) Dosis ke- 5 terlewat?
b) Dosis ke-6 terlewat?
c) Dosis ke-4 terlewat?
 33

• Mencari nilai 4 jam setelah pemberian dosis ke-6

𝐷0 1 − 𝑒 −𝑛𝐾𝜏 −𝐾𝑡
𝐶𝑝 = 𝑒 Cp = 6,425 mg/L
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏

• Jika tidak terlewat, nilai konsentrasi 4 jam setelah

pemberian dosis ke-6 adalah 6,425 mg/L

Dosis yang hilang 4 jam setelah pemberian dosis ke-6 jika

dosis ke-5 yang terlewat
t hilang = 6 + 4 = 10 jam

0 6 12 18 24 30 4 jam stlh 
34 jam
 34

𝐷0 −𝐾𝑡
𝐶′𝑝 = 𝑒 ℎ𝑖𝑙𝑎𝑛𝑔
𝑉𝑑

100 −(0,2.10)
𝐶′𝑝 = 𝑒 = 10. 0,1353 = 1,353 mg/L
10

• Cp 4 jam setelah pemberian dosis ke-6 dengan dosis ke-

5 yang terlewat =
6,425 – 1,353 = 5,072 mg/L

• Jika dosis ke-6 terlewat  t hilang = 4 jam

• Jika dosis ke-4 terlewat  t hilang = 12+4 = 16 jam
 35

Early or Late Dose Administration during

Multiple Dosing

𝐷0 1 − 𝑒 −𝑛𝐾𝜏 −𝐾𝑡 −𝐾𝑡ℎ𝑖𝑙𝑎𝑛𝑔 −𝑘𝑡𝑠𝑒𝑏𝑒𝑛𝑎𝑟𝑛𝑦𝑎

𝐶𝑝 = 𝑒 − 𝑒 + 𝑒
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝜏

• T hilang : waktu yang terlewatkan karena dosis dijadwal

terlalu lambat/ cepat
• T sebenarnya : waku yang terlewatkan yang sebenranya
digunakan
36