ATEROGENEZA

Dr. Stefan Bogdan

Cu multumiri
Dr. Alexandru Scafa
Conf. Dr. Serban Balanescu
 Structura
normala a
peretelui
arterial

Intima
Medie
Adventice
 Functiile endoteliului
Anticoagulare – antiagregare:
Vasodilatatia:  Pro:
 Pro:  Plasminogen (t-PA)
 Prostaciclina
 NO (EDRF)  Trombomodulina, heparan-sulfat
 Contra:
 Prostaciclina
 PAI – 1
 Bradikinina  Factor tisular
 F. von Willebrand
 Acetilcolina

 Contra:
Antiinflamator – antiproliferativ:
 Angiotensina II - ECA
 Pro:
 Endotelina  NO
 Catecolii plasmatici  Contra:
 Lipsa NO
 Tromboxan
 AT-II, aldosteron
 Exces Na+  IL-6, VCAM, ICAM
 MCP, MCSF, PDGF, FGF
 Ateroscleroza: o definitie
“Athère”: terci; “skleros”: dur

boala cronica inflamatorie a peretelui arterial

indusa de injurie endoteliala de cauze variate

caracterizata prin:

 incarcare cu colesterol esterificat si liber

 recrutare focala subintimala de monocite si

limfocite T circulante

 inducerea de fibroza locala prin proliferarea

celulelor musculare netede

 Teoria “raspunsului la injurie”:
factori implicati

Hipercolesterolemia Factori infectiosi:

 Virusuri
Stress-ul mecanic cronic:
 Bacterii
hipertensiunea
 Chlamydii
Fumatul
Factori imunologici
Factori toxici: homocisteina
Factori genetici
1. Initierea
procesului AS

1. Prezenta factorilor de risc 4. Oxidarea LDL

2. Expresia moleculelor de adeziune 5. Monocite migrate subintimal

3. Patrunderea LDL subintimal 6. Macrofage incarcate cu LDL

 Aterogeneza - schema de patogenie

Initiere Prezenta factorilor

de risc + disfunctia
A
Prima decada

endoteliala
T

Constituirea Stria lipidica

leziunilor precoce
S

Placa fibroasa
R

Constituirea
Decada a III-a
leziunilor avansate • placa instabila
A

Complicarea
V

Decada a IV-a Placa ulcerata

leziunilor AS
 LDL circulant pare sa fie responsabilul de leziunile
inflamatorii din AS. LDL circulant este oxidat de
macrofagele subintimale.

OxLDL este un mediator proinflamator care:

1. stimuleaza recrutarea si replicarea macrofagelor
derivate din monocite
2. activeaza macrofagele care isi cresc capacitatea de a
oxida LDL
3. induce leziuni endoteliale severe = progresia AS
4. stimuleaza producerea de metaloproteinaze care pot
transforma placa in instabila
 Patrunderea subintimala a
lipoproteinelor aterogene
Reteaua
VLDL matricii
extracelulare

LDL

Fibrile de
colagen

Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978.

 Injurie endoteliala:
Colesterolemie 350 mg/dl
TA > 160/90 mmHg
varsta
homocisteina 
hipoxia + CO

Adeziunea monocitelor si a LT la
endoteliu prin molecule de adeziune:
 selectine E, L, P

 VCAM-1 si ICAM-1
Proliferarea macrofagelor (MCP, MCSF-1)
si incarcarea cu LDL (“foam-cells”)
 FAZA PRECOCE A ATEROGENEZEI ca raspuns inflamator
cronic al peretelui arterial: adeziunea leucocitelor la endoteliu
prin intermediul moleculelor de adeziune.

Acestea trec prin endoteliu se localizeaza

subendotelial, acumuleaza lipide si devin foam –cells si dau
nastere striului lipidic la bifurcatii si ramuri colaterale

Monocitele si LT adera la endoteliu prin intermediul

unor molecule de adeziune glicoproteice SELECTINE (E,
L, P) si Imunoglobuline: VCAM-1 (vascular cell adhesion
molecule) si ICAM -1 (intercellular adhesion molecule)

OxLDL induce sinteza din endoteliu si CMN a unui factor

chemotactic puternic Monocyte Chemotactic protein
(MCP-1) pentru monocite care se acumuleaza subendotelial
 2. Stria lipidica

Leziune inflamatorie pura:

macrofage din monocite sanguine

celule spumoase

limfocite T

CMN migrate din medie

nu produce simptome, nu afecteaza fluxul

 Strie lipidica in coronare

aspect macroscopic aspect microscopic

 Ateroscleroza debuteaza precoce
Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant

100%

80% 70%
aterosclerozei (%)
Prevalenta

60% 47%

40%
22%

20%

0%
< 25 ani 25-35 ani >35

Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.

 3. Placa fibroasa
Macrofage incarcate cu colesterol:

“celule spumoase”

Limfocite T CD8 si CD4 MIEZUL LIPIDIC

Celulele musculare netede

transformate secretor
Lumen
Calcificare de amploare variata
Capison
CAPISONUL FIBROS fibros
Miez lipidic
ENDOTELIUL DISFUNCTIONAL
 Placa fibroasa - LEZIUNEA
ATEROSCLEROTICA cea mai frecvent intalnita si
frecvent susceptibila sa se complice.
Posibil dezvoltata din strii lipidice, care continua
procesul de proliferare celulara, acumulare de lipide,
formare de tesut conjunctiv fibros.
 Fenomenul Glagov sau
remodelarea pozitiva a vasului

Glagov et al. NEJM 1987;316:1371-5.

 4. Placa ulcerata Lumen cu
tromb

Liza focala a capisonului fibros Cap fibros

ulcerat
Inflamatie celulara excesiva + Miez lipidic

 CMN si colagen putin

Miez lipidic abundent

Tromboza intraluminala

Hemoragie intraplaca

Exces de “vasa vasorum” in adventice

Determina SCA: angina instabila,

IMA non-Q sau IMA Q
Placi
aortice
ulcerate
 Leziunile AS dupa AHA
Tip I: monocite migrate subintimal

Tip II: stria lipidica (celule spumoase)

Tip III: acumulare de lipide extracelulare

Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic

Tip V: formarea capsulei fibroase

 Va: miez lipidic + capison fibros

 Vb: calcificare

 Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus

Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.

 Progresia leziunilor aterosclerotice

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.

 Disfunctia endoteliala in patogenia
bolilor cardiovasculare
 ox LDL  TA diabet fumat
Stress oxidativ

Disfunctie endoteliala

 NO +  mediatori locali +  ECA, AT II

PAI 1 VCAM Endotelina Factori de Proteoliza

ICAM crestere
Citokine

Tromboza Inflamatie Vasoconstr. Remodelare Ruptura

Ateroscleroza vasculara placii
 1. Dislipidemia

Ideala “Borderline” Mare

 colesterolul:
 Component esential al membranei
Colesterolemie < 200 200-239  240
celulare
LDL < 100 130-159 > 160
 Constituent al sarurilor – acizilor biliari
 45 M
HDL 40 - 60 NA  Constituent al hormonilor steroizi
 55 F
 Circula in plasma ca esteri legati de
National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97. lipoproteine
 Structura unei lipoproteine
Diferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care le constituie

Fosfolipide
Apolipoproteine:

constituire si secretia LP

(apo B100 si B48)

integritatea structurala a LP

(apo B, apo E, apo AI si AII) Trigliceride

coactivatori sau inhibitori de

enzime (apo AI, apo CI - CIII) Colesterol liber

legare de receptori celulari ptr

incorporarea intregii particule

sau preluarea selectiva a unei

componente (apo AI, B100, E)

Colesterol
esterificat
 Lipoproteinele plasmatice
Lipoproteina Densitate Lipidul majoritar Apo-lipoproteina Mobilitate
(g/ml) majoritara electroforetica
Chilomicroni <0.95 Trigliceride B48 Origine
alimentare

VLDL <1.006 Trigliceride endogene B100 Pre-

IDL 1.006 - 1.019 Esteri colesterol, TG B100, E Lent pre-


LDL 1.019-
1.063
Esteri
colesterol
B100


HDL 1.063-
1.210
Esteri
colesterol,
A I, A II

fosfolipide
Lp(a) 1.055 - 1.085 Esteri colesterol B100, (a) Lent pre-
Dimensiunile relative ale LP serice
- explica migrarea electroforetica -
 Dislipidemiile genetice – 1
Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):
 LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL
 Incidenta: 1 / 500
 Autozomal co-dominanta
 Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase
 Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)

Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):

 TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 – 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)
 Anomalia genica neidentificata
 Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50
 Potentata de alcool si exces de carbohidrati
 LDL scazut, HDL scazut
 Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL
Gerontoxon
Xantelasma

Xantoame cutanate
 Dislipidemiile secundare
Metabolice Diabetul zaharat
Lipodistrofiile Glicogenozele

Stil de viata Sedentarismul Dieta bogata in lipide saturate

Obezitatea Abuz de alcool

Medicamentoase Cortizonice Tiazide

Estrogeni Beta-blocante
Testosteron ciclosporina
Anti-retrovirale

Renale Insuficienta renala cronica

Glomerulonefrita

Hepatice Ciroza hepatica

Hormonale Estrogeni progesteron

Hipotiroidia Hipercorticism
Dislipidemia si HTA: asociate in sdr. metabolic
Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):

Barbati > 102 cm

Femei > 88 cm

Dislipidemia aterogena:

 trigliceride

 LDL mici
Hiperlipidemia
tip V
 HDL

HTA ( > 130/80 mmHg)

Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)

Status protrombotic sistemic

Status proinflamator

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
 2. HTA
Asociata cu incidenta crescuta a:

 Bolilor cerebrovasculare

 Aterogenezei

 Bolii coronariene

Factor de risc independent ptr AS

SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS

 A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN

 A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF

Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii

Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice

 3. Fumatul
Corelatie puternica cu ateroscleroza:

 creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara

 Creste mortalitatea CV cu 50%

 Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate

Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara

Mecanisme patogenice:

 Leziune endoteliala (CO, nicotina)

 Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA

 Nivele crescute de ox LDL

 Scade rolul protector al HDL

 Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta

Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor

 Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in SUA
 Determina 438.000 decese anual
 35% din acestea sunt cardiovasculare
 8% din decese sunt determinate de fumat pasiv

Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe an

97
100 91 Medici nefumători
94 81 Medici fumători
80
fiecare vârstă (%)

81
Supravieţuirea la

59 59
60
10 ani
40
24
20 26
2
0 4

40 50 60 70 80 90 100
Vârsta (ani)
Doll R et al. BMJ 2004;328:1519–27.
 4. Diabetul zaharat
Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F

CAD principala cauza de deces in DZ

25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism glucidic

Mecanisme de aterogeneza:

 Cresterea Lp(a)

 Cresterea LDL

 Cresterea TG si scaderea HDL

 Disfunctie endoteliala

 Cresterea agregarii plachetare

 Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)

 Proliferarea CMN din medie

Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)

 ?
Placa stabila
vs
Placa instabila
 Ruptura placii instabile
- factori declansatori -
Vulnerabilitatea intrinseca a placii
 Dimensiunea miezului lipidic
 Grosimea capisonului fibros
 Infiltratul cu celule inflamatorii

Factori biomecanici:
 TA 
 Frecventa cardiaca 
 Vasospasm
 Ruptura placii vulnerabile
Grosimea capisonului fibros
 Capisonul fibros gros = stabilitate

Capison fibros subtire = sansa de ulcerare

Grosimea capisonului fibros este in echilibru intre

sinteza de catre CMN si degradarea de enzime proteolitice
secretate de celulele inflamatorii in special de macrofage
(ex. metaloproteinazele, stromelizina).

Placa se rupe la jonctiunea placii cu peretele

normal, unde capisonul fibros este cel mai subtire si nr.
de macrofage (celule spumoase) este cel mai mare.
Miez lipidic bogat, capison subtire
 Placa vulnerabila Placa stabila

Miez lipidic
Miez lipidic

Abundent Miez lipidic Sarac

Subtire < 150 m Capison fibros Gros

Multe Macrofage, LT Putine

Putine Celule musculare netede Multe

Multe Numarul vasa vasorum la baza placii Putine

Rupta Lamina elastica interna Indemna

Davies MJ et al. Circulation 1996;94:2013-20.

 Tromboza placii
vulnerabile

Eroziunea:
- 25% din leziuni
- asociata cu fumatul
- mai frecventa la F

Ruptura:
- 75% din leziuni; n = 298 pts
- profil lipidic patologic

Arbustini E et al. Heart 1999;82:269.

 Eroziunea placii = denudare endoteliala cu
formare de trombus aderent la suprafata; NU EXISTA
TROMBOZA INTRAPLACA.

Ruptura placii = ruptura unei parti a capsulei

care separa miezul lipidic de lumenul arterial cu
expunerea miezului trombogen la sangele circulant. Se
produce la marginea capisonului fibros in regiunea de
jonctiune cu intima normala, unde capsula este cea mai
subtire si cea mai sensibila
 Ruptura

Eroziunea
 Diagnosticul neinvaziv al placii AS instabile

BIOLOGIC IMAGISTIC
Ecografia:
Markeri serici de lezare miocardica
 Raportul intima / medie carotidian
 Troponina
Tomografia computerizata multi-slice
 CKMB, mioglobina, etc
Cu contrast
Markeri de activitate inflamatorie
 Proteina C reactiva (hs CRP)

IL-6, sICAM, sVCAM

 sCD40L, SSA

 Fibrinogenul
Rezonanta magnetica nucleara
 PAI-1, D-dimerii
IVA IVA
ECG:
CD
 Modificarile ST-T
 Coronarografia

Fiabilitate redusa pentru

identificarea placilor vulnerabile !

 Medicatia hipolipemianta
Mecanism de
Medicament Efecte adverse Rezultate studii clinice
actiune
Atorvastatina (10-80 mg)
Fluvastatina (20-80 mg)  evenimente coronare
 transaminaze, majore,
Lovastatina (20-80 mg) Blocarea HMG CoA
Statinele reductazei hepatocitare miopatie, rash, tulburari  mortalitatea coronara,
Pravastatina (20-40 mg)
digestive
Rosuvastatina (10-40 mg)  AVC
Simvastatina (20-80 mg)

Chelatoare Colestiramina (4-16 g) Inhiba reabsorbtia Constipatie, tulburari  evenimente coronare

de acizi Colestipol (5-20 g) intestinala a acizilor digestive,  absorbtie majore,
biliari Colsevelam (2.6-3.8 g) biliari medicamente  mortalitatea coronara

Cristalin (1.5 – 3g) Rash, hiperuricemie,  evenimente coronare

Acid Scade secretia de VLDL TTGO anormal, gastrita majore,
Retard (1-2g)
nicotinic hepatic
Elib sustinuta (1-2g)  transaminaze  mortalitatii globale

Clofibrat (1g x 2) Stimularea f. nuclear Rash, tulburari digestive,

 evenimente coronare
Fibratii Gemfibrozil (600 mg x 2) de transcriptie PPAR- miopatie, litiaza biliara, 
majore
Fenofibrat (200 mg) ptr LPL, apo CII si AI transaminaze, DE

Inhibitorii
absorbtiei Blocarea selectiva a
Ezetimib (10 mg) Idem statine Studii in curs de desfasurare
de NPC1L1 in enterocit
colesterol

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.
CARACTERISTICELE CLASELOR
TERAPEUTICE HIPOLIPEMIANTE

clasa  LDL  TG  HDL

STATINE 18 – 55% 7 – 30% 5 – 15%

FIBRATI 5 – 20% 20 – 50% 10 – 20%

RASINI 15 – 30% - 3 – 5%

ACID 5 – 25% 20 – 50% 15 – 35%

NICOTINIC
NCEP Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.
 Potenta hipolipemianta a statinelor este diferita
2431 adulti cu LDL > 160 mg/dl; TG < 400 mg/dl

Doza (mg)
10 20 40 80
0
Scaderea LDL-C fata de

–10 Rosuvastatin

Atorvastatin
baseline (%)

–20
X Simvastatin
X
–30 n=485 Pravastatin
X
–40 X
FU = 6 sapt
X n=648
–50 * n=634
† n=473
–60 ‡

Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:152–60.

 Factorii clinici ce influenteaza scopurile
medicatiei hipolipemiante
Afectarea AS = RISC INALT Factorii de risc

Boala coronariana cunoscuta Fumatul

Stenoze carotidiene aterosclerotice TA > 140/90 mmHg

simptomatice HDL colesterol < 40 mg/dl

Antecedente heredocolaterale de
Boala arteriala periferica
boala coronariana
Anevrismul de aorta abdominala
Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani
Diabetul zaharat

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.
 Scopul valorilor LDL colesterolului in
functie de profilul de risc clinic
Categorie de risc LDL tinta nivel LDL la care nivel LDL
se initiaza la care se initiaza
schimbarea terapia
stilului de viata medicamentoasa

BC sau echivalent <100 mg/dL 100 mg/dL 100 mg/dL

de BC
(risc la 10 ani >20%) < 70 mg/dl optional < 100 mg/dl optional

>2+ factori de risc <130 mg/dL 130 mg/dL risc la 10 ani 10%-20%:
(risc la 10 ani: 10-20%) 130 mg/dL

(100-129 mg/dl optional)

risc la 10 ani <10%:

160 mg/dL

0-1 factori de risc <160 mg/dL 160 mg/dL 190 mg/dL

Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39.

 Cholesterol Treatment Trialists: statinele reduc
MACE la 5 ani cu 20% indiferent de profilul lipidic initial

14 studii clinice cu statine

vs placebo intre 1994 -

2004

N = 90,056:

- 47% BCI

- 21% DZ

- 55% HTA

Durata medie de

urmarire: 4, 7 ani

CTT Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78.

 Dovezile epidemiologice şi studiile demonstreaza
că pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de boala
coronara se reduce cu 30%

 RR = 30%

 LDL-C cu 30 mg/dl

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239

 Obiectivele de tratament nu sunt atinse,
indeosebi de pacientii cu risc crescut
100%

80% 70%

60%
40% 39%
40%
18%
20%

0%
Boala
Risc redus Risc inalt Intreg lotul
coronara
n= 861 1,924 1,352 4,137

Terapie: statina (fluva, lova, prava, simvastatin), gemfibrozil, chelatori de acizi biliari, niacina,
combinatii.

Pearson TA et al. Arch Intern Med 2000;160;459-67.