TOKSIKOLOGI

PUTU RIKA VERYANTI, M.FARM-KLIN., APT.

PERKEMBANGAN TOKSIKOLOGI
TOXIC TOX PANAH

• PAPYRUS EBERS (1552 B.C) MESIR KUNO tembaga, timbal, turpentine

• INDIA (500-600 B.C)
Charaka Samhita tembaga, besi, emas, timbal, perak, seng
Susrata Samhita racun dari makanan, tanamana, hewan dan
penangkal gigitan ular
• Hippocrates (460-370 B.C) = bapak kedokteran dan toksikolog
menulis tentang racun ular dan menggambarkan orang mesir menangkal dengan
menghambat laju absorbsi di sal cerna
• Pendacious Dioscorides (A.D 50) = Bapak Materia Medika (dokter
tentara), mengelompokkan racun dari tanaman, hewan, mineral
• Maimonides (1135-1204)= Racun dan Antidotumnya

• Paracelcius (1493-1541)= ‘’semua zat adalah racun dan tidak ada

zat yang tidak beracun, hanya dosis yang membuatnya menjadi
tidak beracun’’

Hubungan dosis-reseptor dan indeks terapi

• Matthieu Joseph Bonaventura Orfila = Bapak toksikologi modern

Hubungan sistematik antara suatu informasi kimia dan biologi tentang

racun

MENGUNGKAP PEMBUNUHAN AKIBAT KERACUNAN ARSEN SECARA

KUANTITATIF = TOKSIKOLOGI FORENSIK
Pengertian Toksikologi
• Kajian tentang hakikat dan mekanisme efek berbahaya berbagai
bahan kimia terhadap makhluk hidup dan system biologi lainnya.

• Sifat toksisk suatu senyawa ditentukan oleh : dosis, konsentrasi racun

pada reseptor,sifat zat, kondisi bioorganisme, paparan terhadap
bioorganisme dan bentuk efek yang ditimbulkan.
• Efek toksik dapat timbul apabila terjadi interaksi antara tokson dan
reseptor: (toksokinetik dan toksodinamik)
Postulat paracelsius
• Zat yang tidak brbahaya jika masuk tubuh secara tidak tepat pun akan
mnyebabkan keracunan. (contoh ??)
• DDT membunuh serangga pada dosis tertentu tp tidak pada manusia
• DDT susah terurai di lingkungan dan bersifat lipofil bs menyebabkan
keracunan kronis pada manusia
• Clostridium Botolinum (10-9 mg/KgBB)
• Pct > 7 gram pada dewasa, > 150 mg/KgBB pada anak
Kasus massif dan kronis di dunia
• Tahun 1930 di Detroit, Minch (kontaminasi Ginger Jake oleh Tri-O-
Kresil) = neurotoksik pada 16 rb penduduk
• Tahun 1952 di London, penyakit jantung dan paru meningkat (udara
terkontasminasi belerang oksida) = limbah buangan pabrik
• Tahun 1950 an di Minamata jepang, penyakit minamata, limbah
industry mengandung metil merkuri ke teluk minamata. Ika
terkontaminasi. Menyebabkan neurologi berat (kebutaan)
• Akhir 1950-awal 1960 an, eropa barat. Kasus Talidomid. Teratogenik,
kecacatan pada janin.
• Di Indonesia kasus teluk Buyat.
Kerja dan efek toksik
• Fase eksposisi
• Fase toksokinetik
• Fase toksodinamik
KONSEP TOKSISITAS
FASE EKSPOSISI
• Kontak suatu organisme dengan xenobiotika / paparan
• Pelepasan, Terlarut, Terdispersi molekuler, siap diabsorpsi
• Fase farmaseutika
• Yang mempengaruhi : faktor2 farmasetika
• Merek berbeda, komposisi sama tapi memiliki potensi farmakologi
yang berbeda
Paparan xenobiotika
• Kulit
• Saluran pernapasan (Inhalasi)
• Saluran cerna (oral)
• injeksi
Fase eksposisi inhalasi
• Nasofaring = partikel besar (> 10 mikro), diendapkan dihidung, bersin
• Trakea dan bronkus =bersilia dan ada lapisan tipis lendir
• Alveoli = tempat utama absorpsi xenobiotika gas (CO, belerang
dioksida,oksida nitrogen, bensen)

• Absorbsi dipengaruhi oleh : luas permukaan alveoli, kecepatan aliran

darah dan dekatnya darah darah dengan udara alveoli,
• Laju absorbs : kelarutan gas dalam darah (semikin mudah larut
semakin mudah diabsorbsi)
Fase Toksokinetik
• Proses Invasi (absorpsi, trasnpor dan distribusi)
• Proses Evesi (Eleminasi)

•A
•D
•M
•E
Absoprsi
• pengambilan xenobiotika dari permukaan tubuh dari tempat-tempat
tertentu dalam organ dalam ke aliran darah atau sistem pembuluh
limfe.
• Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpa suatu transpor
melalui membran sel
1. Difusi Pasif
2. Filtrasi melalui poren
3. Transpor aktif
4. Pinositosis
1. Difusi Pasif
• Hukum Fick

transpor suatu xenobiotika berbanding langsung dengan perbedaan

konsentrasi (∆C), luas permukaan membran ”A”, koefisien distribusi
(partisi) xenobiotika bersangkutan ”K”, serta koefisien difusinya ”D”,
dan berbanding terbalik dengan tebal membran ”h”
• Zat yang sangat lipofil seperti DDT dan Vit A dibantung oleh asam empedu
(sebagai surfaktan)
Obat / gtokson gol. Asam Lemah

Dalam suasana yang asam

Lebih banyak dalam bentuk tak

terionisasi (unionized)

Mudah larut dalam lipid

Mudah diabsorbsi (difusi pasif)

Faktor lain yang mempengaruhi difusi
• Laju aliran darah
Semakin cepat, kesetimbangan konsentrasi akan semakin lambat
Difusi akan tetap berlangsung selama terdapat berbedaan konsentrasi
antara kedua sisi membran.
2. Filtrasi melalalui poren
• Untuk tokson dengan BM kecil (<200 Da)
Hal yang mempengaruhi : laju aliran air
Untuk tokson yang hidrofil
3. Transpor Aktif
• Carrier/pembawa/ transpoter
• Dari konsentrasi rendah ke tinggi
• Tergantung jumlah transporter
• (sampai jenuh)
4. Pinositosis
• Untuk Tokson dengan BM besar
 ABSORPSI

• Difusi pasif (lipid difusion)

• Filtrasi (aqueous difusion)
• Transport aktif

Difusi pasif
Endocytosis

Filtrasi

Transport C
aktif
endocytosis
DISTRIBUSI
• Terdistribusi melalui aliran darah melalui jaringan2 tubuh atau system
organ
Proses Transpor:
1. konveksi (transpor xenobiotika bersama aliran darah)
2. transmembran (transpor xenobiotika melewati membran biologis).
Faktor yang mempengaruhi Distribusi
• Laju aliran darah pada jaringan dan organ
• Sifat membrane biologis
• Perbedaan pH Plasma dan jaringan
• Ikatan protein (semakin tinggi afinitas semakin lama kerja tokson)
Metabolisme
• Xenobiotika yang masuk ke dalam tubuh akan diperlakukan oleh
sistem enzim tubuh, sehingga senyawa tersebut akan mengalami
perubahan struktur kimia dan pada akhirnya dapat dieksresi dari
dalam tubuh.
Biotransformation phase I / Asyntetic

• Oxidation (cytochrome P450)

• Reduction
• Hydrolysis
• Deamination
Biotransformation phase II / Syntetic
konyugasi dengan :
glucuronate
acetate (Acetylation)
Glycine
sulfate
Glutathione
Methyl groups
Ekskresi
• Urin
Proses utama ekskresi renal dari xenobiotika adalah: filtrasi glumerula,
sekresi aktif tubular, dan resorpsi pasif tubular.
Molekul-molekul dengan diameter yang lebih besar dari 70 Å atau dengan
berat lebih besar dari 50 kilo Dalton (k Da) tidak dapat melewati filtrasi
glumerular
• Empedu
Untuk tokson dengan BM besar
Tidak dapat diresorpsi kembali, kecuali konjugat glukuronida, dimana
konjugat ini oleh mikroflora usus dapat dipecah menjadi bentuk bebasnya
dan selanjunya akan diserap kembali menuju sistem sirkulasi sistemik.
 EKSKRESI OBAT/TOKSON
• pH. Urine yang asam mempercepat ekskresi obat gol. Basa
lemah.
• pH. Urine yang basa memperlambat ekskresi obat gol.basa
lemah.

• Phenobarbital (gol.asam lemah). Kalau ingin mempercepat

ekskresinya lewat urine, apakah tindakan kita?

• Apakah diberikan amonium kloride (asam) atau diberikan

natrium bikarbonas (basa) ?. Coba jelaskan!
• Paru-paru
Melalui ekspirasi (senyawa volatil)
Senyawa lipofil (kloroform dan halotan) diekskresikan lambat karena
terdepo dalam jaringan
Fase Toksodinamik
interaksi antara tokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan juga
proses-proses yang terkait dimana pada akhirnya muncul efek toksik /
farmakologik.
Drug receptor complex
complex
D D
R R

Intrinsic activity intrinsic activity

(+) (-)

Response no response

Agonist Antagonist
Obat agonis
 Dapat membentuk O – R komplek
 Aktivitas intrinsik ( + )

Obat antagonis
 Dapatmembentuk O – R komplek
 Aktivitas intrinsik ( - )
Mekanisme Kerja Efek Toksik
1. Interaksi dengan enzim
2. Inhibisi transport O2 karena gangguan Hb
3. Interaksi dengan fungsi sel umum
4. Gangguan sistesis DNA dan RNA
5. Kerja teratogenik
6. Gangguan system imun
7. Iritasi kimia langsung pada jaringan
8. Toksisitas pada jaringan
1. Interaksi dengan enzim
a. Inhibisi enzim secara irreversible (ex. Organofosfat paration dan
asetilkolinesterase= kadar Ach memingkat, blockade fungsi saraf).
Antidot : atropin

b. Inhibisi enzim reversible(ex. MTX menghambat sintesa asam amino,

purin, pirimidin)
c. Pemutusan reaksi biokimia (dinitrofenol unt anti penimbunan
lemak = ATP terbuang dan menyebabkan demam)
d. Inhibisi fotosintesis pada tanaman (ex. Herbisida monuron)
e. Sintesa zat mematikan (ex. As fluoroasetat menjadi as fluorositrat yg
dpt inhibisi asam sitrat mnjadi isositrat)
f. Pengambilan ion logam yang penting (ex. Ditiokarbamat mengikat Cu.
Cu mengkatalis asetaldehid menjadi as aseta. Penggunaan bersama
alcohol menyebabkan toksik. Disulfiram untuk alkoholisme)
g.Inhibisi penghantaran electron dalam rantai pernapasan (ex. HCN,
H2S)
2. Inhibisi transport O2 karena gangguan Hb

a. Keracunan CO
b. Pembentukan Methemoglobin (ex. Amina aromatic menjadi amino
salisilat, sulfonamida)
3. Interaksi dengan fungsi sel umum

a. Kerja narkose (ex eter ,halotan sebagai obat bius)

b. Pengaruh pengantaran rangsang neurohomonal (ex. Alkaloid
kurare,nikotin, atropine. Kurare menginhibisi reseptor kolinergik,
relaksan otot)
6. Gangguan system imun
Imunotoksikan:
a. Imunostimulan
b. Imunosupresan
c. autoimun
7. Iritasi kimia langsung pada jaringan
a. Kerusakan kulit (pH asam atau basa kuat)
b. Gas air mata (klorpikrin, bromaseton)
c. Zat yang berbau (H2S pada konsentrasi tinggi menyebabkan
paralisis)
8. Toksisitas pada jaringan
• Nekrosis pada hati dan ginjal (ex. Kloroform, karbon tetraklorida,
brombenzena)