Anda di halaman 1dari 18

KIMIA MEDISINAL

OLEH :
MASHURI YUSUF, S.SI., M.FARM
FARMASI
UNIVERSITAS MALAHAYATI
2018
ASPEK STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS OBAT
PENDAHULUAN
Interaksi molekul obat dengan reseptor
Faktor sterik ditentukan oleh stereokimia molekul obat
Interaksi Antara molekul obat dengan reseptor memiliki struktur dengan derajat
kespesifikan tinggi
Aktivitas obat tergantung pada tiga factor struktur yang penting
◦ 1. Stereokimia molekul obat
◦ 2. Jarak antar atom atau gugus
◦ 3. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
LANJUTAN……

• Tiga hal yang meyebabkan perbedaan aktivitas farmakologis dari


beberapa stereoisomer :
a. Perbedaan distribusi isomer dalam tubuh
b. Perbedaan sifat interaksi obat-reesptor
c. Perbedaan adsorbsi isomer pada permukaan reseptor yang sesuai
• Ada dua hal penting yang perlu diketahui dalam aspek stereokimia
1. Modifikasi isosterisme
2. Isomer terhadap aktivitas biologis obat
MODIFIKASI ISOSTERISME
Modifikasi molekul obat perlu untuk meningkatkan aktivitas obat dengan toksisitas
yang rendah serta bekerja lebih selektif
isosterisme digunakan secara luas untuk menggambarkan seleksi dari bagian sruktur
yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan
untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat.
Langmuir (1919) mencoba mencari hubungan yang dapat menjelaskan adanya
persamaan. Sifat fisik dari molekul yang bukan isomer, dan memberikan batasan
bahwa isosteris adalah senyawa-senyawa, kelompok atom-atom, radikal atau
molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron yang sama, bersifat
isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
Contoh: molekul N2 dan CO masing-masing mempunyai total elektron = 14, sama-
sama tidak bermuatan ditunjukkan sifat fisik yang relatif sama, seperti kekentalan,
kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan. Hal ini berlaku pula
untuk molekul-molekul N2O dan CO2, N3 dan NCO- serta CH2N2 dan CH2 = CO.
• Grimm (1925), memperkenalkan hukum pergantian hibrida yang menyatakan
bahwa penambahan atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul
yang kekurangan elektron pada orbital terluarnya (pseudo atom), dapat
menghasilkan pasangan isosterik.
• Contoh : gugus –CH = dan atom –N =, masing-masing mempunyai total
elektron = 7 dan bersifat sebagai pseudo atom. Penambahan atom H akan
menghasilkan pasangan isosterik –CH2- dan -NH- .
• Erlenmeyer (1948), memperluas definisi isosteris yaitu atom, ion atau
molekul yang jumlah, bentuk, ukuran, dan polaritas elektron pada lapisan
terluar sama
• Arti isosteris secara umum adalah kelompok atom-atom dalam molekul, yang
mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan
ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.
• Contoh pasangan isosterik yang mempunyai sifat sterik dan konfigurasi
elektronik sama adalah :
a. Ion karboksilat (-COO-) dan ion sulfonamida (-SO2NR-)
b. Gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon (-SO2-)
c. Gugus klorida (-Cl) dan gugus trifluorometil (-CF3)
• Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan untuk:
a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas
biologis yang dikehendaki.
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal
metabolit (antimetabolit)

Friedman (1951) memperkenalkan istilah bioisosterisme. bioisosterisme melibatkan


pergantian gugus fungsi dalam struktur molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain
sehingga menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih baik

• Burger (1970) menghasilkan bioisosterisme sebagai berikut:


1. Bioisosterisme klasik
a. Atom atau gugus monovalen, contoh : R-X-Hn, di mana X adalah atom C, N,
O atau atom S, dan R-X, dimana X adalah atom F,Cl, Br, dan I
b. Atom atau gugus divalen, contoh : R-X-R', dimana X adalah O, S, CH2 atau NH
c. Atom atau gugus trivalen, contoh : R-N=R', R-CH=R', R-P=R', R-As=R', dan R-
Sb=R'
d. Atom atau gugus tetravalen, contoh : R=N+=R', R=C=R', R=P+=R', R=As+=R'
dan R=Sb+=R'
e. Kesamaan cincin, contohnya: pergantian gugus dalam satu cincin, seperti
gugus -S-, -O-, -NH-, -CH2-, -CH=CH-
2. Bioisosterisme nonklasik
a. Susbtitsi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik
yang serupa dengan senyawa induk
Contoh: penggantian H dengan F

b. Penggantian gugus dengan gugus lain yang tidk mempunyai


persamaan sifat elektronik aau sterik tetapi masih menimbulkan aktivitas
biologis yang sama.
Contoh : penggantian gugus alkilsulfonamido (-SO2NH-R) dengan gugus
hidroksi (-OH) pada turunan katekolamin

c. Penggantian cincin dengan struktur nonsiklik


Contoh : penggantian cincin benzen dengan heksatriena (H2C=CH-
CH=CH-CH=CH2)
Hansch mengklasifikasikan bioisosterisme berdasarkan persamaan
kualitatif (aktivitas biologis) dan kuantitatif melalui parameter sifat kimia
fisika seperti π,σ dan Es sebagai berikut :
1.Isometrik bioisosterisme (bioisosterisme sebenarnya), dimana gugus-
gugus yang saling dipergantikan mempunyai persamaan kualitatif dn
kuantitatif, yaitu mempunyai nilai tetapan kimia fisika hampir sama dan
dapat menghasilkan respons biologis yang serupa pula.
• Contoh : penggantian gugus 4-Cl dengan gugus 3-OC2H5 dari turunan
sulfonamida, yang diuji aktivitas penghambatan terhadap pertumbuhan
Escherichia coli
2. Nonisometrik bioisosterik (bioisosterik parsial), dimana gugus-
gugus yang saling dipergantikan mempunyai persmaan kualitatif
tetapi tidak sama sifat kuantitatifnya.
Contoh : penggantian gugus 4-F dengan 4-NO2 dari turunan
arilamida, dan diuji aktivitasnya pembentukan kompleks
terhadap alkohol dehidrogenase
• Meskipun tidak memungkinkan mencapai isosterisme murni, prinsip
isosterisme dan bioisosterisme masih banyak digunakan untuk
memodifikasi senyawa biologis aktif. Subtitusinya tidak hanya
menghasilkan produk yang mempunyai efek identik tetapi juga
produk yang bersifat antagonis.
Contoh :
1. Aminopirin, senyawa isosteriknya mempunyai aktivitas
analgesik-antipiretik yang sama
2. Asetilkolin dan karbakol mempunyai aksi muskarinik yang
serupa
3. 2-Tenilalanin yang merupakan senyawa antagonis biologis
dari fenilalanin
• Pada modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara umum dapat
memperkirakan apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan
aktivitas biologis. Meskipun demikian isosterisme masih layak
dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan modifikasi molekul
dalam rangka menentukan obat baru.
Contoh modifikasi isosterisme:
1. Penggantian gugus sulfida (-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan
cincin tioxanten, dengan gugus etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem
cincin dihidrodibenzazepin, dan dibenzosiklo-heptadien yang berkhasiat
berlawanan.
Contoh : gugus S pada promazin dan klorprotixen, suatu obat penekan
sistem saraf pusat
• (tranquilizer), bila diganti dengan gugus etilen, menghasilkan imipramin
dan amitriptilin yang berkhasiat sebagai perangsangan sistem saraf pusat
(antidepresi).
2). Turunan dialkiletilamin
R – X – CH2 – CH2 - N – (R’)2
X = O, NH, CH2, S : senyawa antihistamin
X = COO, CONH, COS : senyawa pemblok adrenergic

3). Turunan Ester etiltrimetilamonium


R-COO-CH2-CH2-N+(CH3)3
CH3 Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat
NH2 Karbamikolin : masa kerja muskarinik panjang
4). Obat antidiabetes turunan sulfonamide
Tolbutamid dan klorpropamid
5). Prokain dan prokainamid
6). Antimetabolit purin
ISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

• Sebagian besar obat yang termasuk gol. Farmakologis sama


mempunyai gambaran struktur tertentu
• Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus
fungsional dalam ruang dan pola yang sama
• Beberapa macam struktur isomer adalah :
isomer geometric, isomer konformasi, diastreoisomer dan
isomer optic
ISOMER GEOMETRIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

• Isomer geomtertik atau isomer cis-trans merupakan isomer yang


disebabkan adanya atom-atom yang terikat langsung pada ikatan
rangkap atau dalam system alisiklik
• Ik. Rangkap dan system alisiklik membatasi gerakan atom dalam
mencapai kedudukan stabil sehingga terbentuk cis-trans
• Isomer cis-trans cenderung menahan gugus dalam molekul pada
ruang yang berbeda sehingga menimbulkan perbedaan sifat kimia
fisika
• Distribusi isomer dalam media biologis berbeda sehingga interaksi
dengan reseptor biologis berbeda
Contoh dietilstilbestrol (hormone estrogen non steroid)
ISOMER KONFORMASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

• Isomer konformasi terjadi karena ada perbedaan pengaturan ruang


dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat
• Isomer konformasi lebih stabil pada struktur senyawa non aromatic
• Contoh : sikloheksan, trimeperidin dan amfetamin
DIASTEREOISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

• Diastereoisomer merupakan isomer yang disebabkan oleh senyawa


yang mempunyai dua atau lebih pusat atom asimetrik
• Memiliki gugus fungsional sama dan memberikan tipe reaksi yang
sama
• Kedudukan gugus subtitusi terletak pada ruang yang berbeda
sehingga diastereoisomer memiliki sifat fisik , kec. Reaksi dan sifat
biologis yang berbeda
• Perbedaan tersebut menyebabkan distribusi, metabolisme dan
interaksi isomer dengan reseptor berbeda
• Contoh : efedrin
ISOMER OPTIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

• Isomer optic yaitu isomer yang disebabkan oleh senyawa yang


mempunyai atom C asimetrik
• Isomer optic memiliki sifat kimia fisika sama dan hanya berbeda
dalam memutar bidang cahaya terpolarisasi
• Isomer optic mempunyai aktivitas biologis yang berbeda karena
perbedaan interaksi isomer dengan reseptor biologis
• Contoh : Adrenalin, sinefrin, metildopa, kloramfenikol
THANK YOU