Anda di halaman 1dari 47

Rahmi Yosmar, S.Farm, M.

Farm, Apt
KANKER

suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau


kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan
fungsi homeostasis lainnya pada organisme
multiseluler
Sifat kanker
Pertumbuhan berlebihan umumnya berbentuk tumor
Gangguan diferensiasi dari sel dan jaringan
Bersifat invasif, mampu tumbuh di jaringan sekitarnya
Bersifat metastatik, menyebar ke tempat lain dan
menyebabkan pertumbuhan baru
Memiliki heriditas bawaan (turunan)
Pergeseran metabolisme ke arah pembentukan
makromolekul dari nukleosida dan asam amino serta
peningkatan katabolisme karbohidrat untuk energi sel
Kanker dapat mengganggu hospes,
karena menyebabkan

• Desakan akibat pertumbuhan tumor


• Penghancuran jaringan tempat tumor
berkembang
• Gangguan sistemik lainnya sebagai
akibat sekunder dari pertumbuhan sel
kanker
Fase Siklus sel Kanker
S G2 M
Fase Sintesis pramitosis Fase mitosis

G1
pascamitosis

Go
Fase istirahat
Fase siklus sel kanker
Sel tumor yang sedang membelah (siklus proliferatif)
terdapat dalam beberapa fase yaitu, mitosis (M),
pascamitosis (G1), fase sintesis DNA (S), fase
pramitosis (G2)
Pada akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul
dengan fase S yang merupakan saat terjadinya
replikasi DNA.
Setelah fase S berakhir, sel masuk dalam fase
pramitosis (G2) dengan ciri:
- sel berbentuk tertaploid, mengandung DNA dua kali
lebih banyak daripada sel fase lain dan masih
berlangsungnya sintesis RNA dan protein
• Sewaktu mitosis berlangsung (fase M), sintesis
protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba dan
terjadi pembelahan menjadi 2 sel
• Setelah itu sel dapat memasuki interfase untuk
kembali memasuki fase G1, saat sel berpoliferasi,
atau memasuki fase istirahat (Go)
• Sel dalam fase Go yang masih potensial untuk
berpoliferasi disebut sel klonogenik atau sel induk
(stem cell)
• Jadi yang menambah jumlah sel kanker ialah sel
yang dalam siklus proliferasi dan dalam fase Go
Ditinjau dari siklus sel, Obat dapat digolongkan
dalam 2 golongan

1. Memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-


fase tertentu dari siklus sel dan disebut zat Cell
Cycle-Specific (CSS). Misalnya vinkristin,
vinblastin, merkaptopurin, hidroksi urea,
metotreksat, dan asparaginase.

2. Cell Cycle Non-Specific (CCNS) Mislanya zat


alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin,
daunorubisin, doksorubisin,plikamisin, mitomisin),
sisplatin, prokarbazin, dan nitrosourea
Question??
Klasifikasi Obat Kanker

• Alkilator
• Antimetabolit
• Produk ilmiah
• Hormon dan antagonis
• Lain-lain
Klasifikasi obat kanker
1. Alkilator
Sub Golongan Obat
Mustar Nitrogen Mekloretamin
Siklofosfamid
Ifosfamid
Melfalan
Klorambusil
Etilenamin Trietilen melamim (TEM)
Thiopeta
Metilhidrazin Prokarbazin
Alkil sulfonat Busulfan
Nitrosourea Karmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Semustin (metil CCNU)
Streptozotozin
platinum Sisplatin
Karboplatin
Oksaloplatin
Mekanisme kerja alkilator
• Melalui pembentukan ion karbonium (alkil) atau
kompleks lain yang sangat reaktif.
• Gugus alkil ini kemudian berikatan secara
kovalen dengan berbagai nukleofilik penting
dalam tubuh misalnya fosfat, amino, sulfihidril,
hidroksil, karboksil atau gugus imidazol.
• Efek sitistatik maupun efek sampingnya
berhubungan langsung dengan terjadinya alkilasi
DNA
Resistensi

• Resistensi sel kanker terhadap alkilator dapat


terjadi melalui berbagai mekanisme antara lain
peningkatan kemampuan memperbaiki DNA
yang rusak, penurunan permeabelitas sel terhadap
alkilator, dan peningkatan produksi glutation
yang dapat menonaktifkan zat alkilator
Siklofosfamid
a. Siklofosfamid
 Adalah alkilator yang paling banyak digunakan
dan merupakan ester fosfamid siklik
mekloretamin
 Bersifat non spesifik terhadap siklus sel dan
efektif terhadap penyakit hodgkin stadium III
dan IV, serta limfoma non hodgin terutama
dengan kombinasi bersama kortikosteroid dab
vinkristin
 Merupakan salah satu obat primer terhadap
neuroblastoma pada anak
• Sebagai imunosupresan sering digunakan pada atritis
reumatoid, sindrom nefrotik pada anak,
granulomastosis wegener dan pada pasien yang akan
menjalani transplantasi sumsum tulang
• Siklofosfamid merupakan prodrug yang dalam tubuh
mengalami konversi oleh enzim sitokrom P-450
menjadi 4-hidroksisiklofosfamid dan aldofosfamid
yang merupakan obat aktif
• Efek samping:
• Leukopenia berat terjadi pada hari ke 10-12 stelah
pengobatan dan pemulihan pada hari 17-21.
• Sististis hemoragik hemoragik dapat terjadi dengan
angka kejadian 20% pada anak dan 10 % pada dewasa
• Anoreksia, disertai mual, muntah.
• Sesekali terjadi amenore, stomatitis aftosa,
hipepigmentasi kulit, enterokolitis, ikterus, dan
hipoprotombinemia
• miokarditis
Klorambusil

• Merupakan mustar nitrogen yang kerjanya


paling lambat dan paling tidak toksik
• INDIKASI: Pengobatan paliatif leukemia
lomfositik kronik dan penyakit hodgkin,
limfoma non-hodgikin, kombinasi untuk
karsinoma testin dan ovarium
• ES: depresi sumsum tulang, leukepenia,
trombositopenia dan anemia.
PROKARBAZIN
Merupakan suatu derivat metil hidrazin
Mekanisme kerjanya diduga berdasarkan alkilasi asam
nukleat
Bersifat non spesifik terhadap siklus sel
INDIKASI: penyakit hodgkin stadium IIIB dan IV,
terutama dengan kombinasi dengan mekloretamin,
vinkristin dan prednison
ES: mual dan muntah, anoreksia, stomatitis, disfagia, dan
diare. Depresi sumsum tulang belakang, pendarahan
akibta trombositopenia, depresi SSP dan gangguan
neurologik, dermatitis, pruritus
• Interaksi: prokarbazin meningkatkan efek obat-obat
penghambat susunan saraf pusat (barbiturat, fenotiazin,
narkotik).
• Hal ini karena penurunan kadar sitokrom P-450 oleh
prokarbazin. Prokarbazin merupakan penghambat enzim
MAO sehingga penggunaaanya bersama simpatomimetik,
antidepresi dan makanan yang mengandung tiramib harus
dihindarkan.
DAKARBAZIN
• Obat ini bekerja dengan menimbulkan metilasi pada sel
dan dapat membunuh sel tumor pada semua fase dari
siklus sel.
• INDIKASI: Untuk melanoma malignum, untuk penyakit
Hodgkin
BUSULFAN
• Merupakan obat paliatif pilihan pada leukemia mielositik
kronik dan leukemia granulositik kronik. Juga berguna
pada polisitemia vera dan mielofibrosis dengan
metaplasia mieloid
• ES: depresi sumsum tulang, hiperpigmentasi, katarak,
fibrosis ovarium, amenore, atrofi testis, aspermia,
ginekomastia, resiko gangguan ginjal.
KARMUSTIN (BCNU)
LOMUSTIN (CCNU)
• Bersifat larut lemak dan dapat mellintasi sawar darah
otak, sehingga sangat berguna untuk pengobatan tumor
otak.
• Bekerja sebagai alkilator bifungsional dengan
membentuk ikatan silang pada DNA, tapi menunjukkan
farmakologi dan toksisitas yang berbeda dengan alkilator
lain
• ES: mielosupresi berat, gagal ginjal (pada pengobatan
jangka panjang, bersifat karsinogenik dan mutagenik.
STREPTOZOSIN
• Merupakan antibiotik yang mengandung metil
nitrosourea (MNU).
• Obat ini memiliki afinitas yang tinggi terhadap
sel-sel pulau langerhans pankreas, dan
menyebabkan diabetes pada hewan coba.
• Obat ini menunjukkan toksisitas yang minimal
terhadap sumsum tulang.
• INDIKASI: Pengobatan karsinoma pangkreas,
dan tumor karsinoid maligna.
SISPLASTIN
Merpukan metal inorganik.
Golongan obat ini membunuh sel pada semua siklus
pertumbuhannya, menghambat biosintesis DNA dan
berikatan dengan DNA membentuk ikatan silang.
Tempat ikatan utama adalah N7 pada guanin, namun juga
terbentuk ikatan kovalen dengan adenin dan sitosin.
INDIKASI: karsinoma paru, kanker esofagus, gaster,
leher dan kepala, genito urinaria
ES: nefrotoksisitas. Hidrasi yang cukup dengan garam
fisiologis dapat mengurangi nefrotoksisitas
KARBOPLATIN
• Adalah analog platinum generasi kedua dengan
mekanisme kerja dan spektrum aktivitas yang
sama dengan sisplastin
• Banyak digunakan menggantikan sisplastin
karena toksisistas ginjal dan saluran cerna yang
lebih ringan dibandingkan sisplastin
• Pemberian karboplatin tidak memerlukan hidrasi
berlebihan
2. ANTIMETABOLIT

Sub Golongan Obat


ANALOG 5-Fluorourasil
PIRIMIDIN Sitarabin
6-azauridin
Floksuridin
Gemsitabin

6 merkaptopurin
ANALOG PURIN 6 tioguanid
Fludarabin, pentostatin

Metotreksat
ANTAGONIS pemetreksed
FOLAT
MEKANISME KERJA
Antipurin dan anti pirimidin mengambil tempat purin dan
pirimidin dalam pembentukan nukleosida, sehingga
mengganggu berbagai reaksi penting dalam tubuh.
Penggunaannya sebagai obat kanker didasarkan pada
kenyataan bahwa metabolisme purin dan pirimidin lebih
tinggi pada sel kanker dari sel normal. Dengan demikian,
penghambatan sntesis DNA sel kanker lebih dari terhadap
sel normal
Antagonis pirimidin
• Misalnya 5 flurourasil dalam tubuh diubah menjadi 5-
fluoro 2-deoksiuridin 5 monofosfat yang menghambat
timidilat sintetase dengan akibat hambatan sintesis DNA.
• Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouridin monofosfat
yang langsung mengganggu sintesis RNA. Sitarabin
diubah menjadi nukleosida yang berkompetisi dengan
metabolit normal untuk diinkorporasi masuk ke dalam
DNA
Antagonis purin

• Misalnya merkaptopurin, merupakan antagonis


kompetitif dari enzim yang menggunakan senyawa purin
sebagai substrat.
• Suatu alternatif lain dari mekanisme kerjanya ialah
pembentukan 6-metil merkaptopurin yang menghambat
biosintesis purin, akibatnya sintesi RNA, CoA, ATP dan
DNA terhambat.
Antagonis folat
Misalnya metrotreksat menghambat dihidrofolat
reduktase dengan kuat dan berlangsung lama
Dihidrofolat reduktase ialah enzim yang mengkatalis
dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat.
Tetrahidrofolat merupakan metabolit aktif dari asam folat
yang berperan sebagai kofaktor penting berbagai reaksi
transfer satu atom karbon pada sintesis protein dan asam
nukleat
Antagonis folat membasmi sel dalam fase S, terutama
pada fase pertumbuhan yang pesat
METROTREKSAT
• Adalah analog 4 amino N10 metil asam folat
• INDIKASI: Koriokarsinoma, korioadenoma dsetruens
dan mola hidatidosa.
Kombinasi dengan klorambusil efektif terhadap karsinoma
testis, limfoma limfositik stadium III dan IV, leukemia
limfoblastik akut pada anak
ES: toksisitas saluran cerna, sumsum tulang dan mukosa
mulut, gangguan hati berat, fibrosis, sirosis
• Pengobatan dengan metrotreksat harus dihentikan bila
stomatitis dan diare muncul karena enteritis
hemoragik dan perforasi dapat terjadi
• Metrotreksat tidak boleh diberikan pada trimester
pertama kehamilan karena menyebabkan abortus
FLUOROURASIL
• Banyak digunakan sebagai terapi paliatif untuk
karsinoma kolorektal diseminata dan karsinoma
mama.
• Hanya berguna pada tumor padat
• Juga berguna pada karsinoma ovarium, prostat,
kepala, leher, pangkrea, esofagus, dan hepatoma
• ES: leukopenia, stomatitis aftosa, alopesia,
hiperpigmentasi, ataksia sereberal dapat terjadi
SITARABIN
suatu nukleosid sintetik yang merupakan analog pirimidin
Dalam tubuh sitarabin dirubah menjadi derivat nukleosid
trifosfat yang menghambat enzim DNA polimerase dan
di inkorporasikan ke dalam DNA sehingga terjadi
teriminasi pembetukan rantai DNA. Efek ini terjadi pada
fase S dalam siklus sel
INDIKASI: leukemia mielostatik akut, limfoma non
hodgkin
ES: leukopenia, trombositopenia, anemia,
megaloblastosis, gangguan fungsi hati.
Merkaptopurin dan tioguanin
Digunakan untuk pengobatan leukemia dan
bekerja sebagai analog purin. Dalam tubuh
masing-masing mengalami konversi menjadi 6-
tioguanosin 5 monofosfat dan 6 tionisin 5
monofosfat (T-IMP). T-IMP menghambat
sintesis de novo basa purin.
Pembentukan ribosil 5 monofosfat dan konversi
IMP menjadi adenin dan guanin juga dihambat.
ES: supresi sumsum tulang, anemia,
granulositopenia, trombositopenia, anoreksia,
mual dan muntah
3. PRODUK ILMIAH
Sub Golongan Obat
ALKALOID VINKA Vinblastin
Vinkristin
Vinorelbin
TAKSAN Plaktitaksel
Dosetaksel
EPIPODOFILOTOKSIN Etoposid
Teniposid
KAMPTOTESIN Irinoteksan
Topotekan
ANTIBIOTIK Daktinomisin
Antrasiklin
aktimiosin
ENZIM L-asparaginase
Mekanisme kerja
1. ALKALOID VINKA
Berikatan secara spesifik dengan tubulin,
komponen protein mikrotobulus, spindel
mitotik, dan memblok polimerasenya.
Akibatnya terjadi disolusi mikrotobulus,
sehingga sel terhenti dalam metafase.
Kelompok obat ini disebut juga sebagai spindel
poison
2. TAKSAN
Bekerja dengan mekanisme yang sama dengan
mekanisme alkaloid vinka. Yaitu sebagai racun
spidel
3. Epidofilotoksin
Membentuk kompleks tersier dengan topoisomerase II
dan DNA sehingga mengganggu penggabungan
kembali DNA yang secara normal dilakukan oleh
topoisomerase. Enzim tetap terikat pada ujung bebas
DNA dan menyebabkan akumulasi potongan-
potongan DNA. Selanjutnya terjadi kematian sel.
4. Kamptotesin
Merupakan bahan alami yang berasal dari tanaman
campotecha acuminata yang bekerja menghambat
topoisomerase I, enzim yang bertanggung jawab
dalam proses pemotongan dan penyambuang
kembali rantai tunggal DNA. Hambatan ini
menyebabkan kerusakan DNA.
5. Antibiotik
Antrasiklin: berinteraksi dengan DNA sebagai template
dan pertukaran sister kromatid terganggu dan untai
DNA putus. Antrasiklin juga bereaksi dengan
sitokrom P-450 reduktase yang dengan adanya
MADPH membentuk zat perantara yang kemudian
bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal bebas
yang menghancurkan sel.
Aktimiosin: menghambat polimerase RNA yang
dependen terhadap DNA, karena terbentuk
kompleks antara obat dengan DNA. Selain itu
aktimiosin juga menyebabkan putusnya rantai
tunggal DNA mungkin berdasarkan terbentuknya
radikal bebas atau akibat kerja topoisomerase II
Bleomisin bersifat sitotoksik berdasarkan
kemampuannya memecahkan DNA. In vitro
bleomisin menyebabkan akumulasi sel pada fase G2
dan banyak sel memperlihatkan aberasi kromosom
termasuk fragmentasi dan translokasi kromatid
6. ENZIM
Asparaginase merupakan katalisator enzim yang
berperan dalam hidrolisis asparagin menjadi asam
aspartat dan amonia, dengan demikian sel kanker
kekurangan asparagin yang berkibat kematian sel

4. Hormon
Sub Golongan Obat
Adrenokortikosteroid Prednison
Hidrokortison
Progestin Hidroksiprogesteron kaproat
4. Hormon Megestrol asetat
Estrogen Dietilstilbestrol
Etinil estradiol
Anti estrogen Tamoksifen, teromifen
Androgen Testosteron propinat
Anti androgen Flutamid

Analog GRH Leuprolid


Penghambat aromatase Anastrazol,leutrozol,eksemestan
5. Lain-lain

Sub Golongan Obat


Subsitusi urea Hidroksi urea
Derivat metilhidrazin Prokarbazin
Diferentiating agent Tretinoin, arsen trioksida
Penghambat tirosin kinase Imatinib
Gefitinib
Penghambat preteosom Bortezumib
Modulator respon biologik Interferon alfa, inteleukin 2
Antibodi monoklonal
INDIKASI ???
4 Ur Attention