POLA INFEKSI HPV

(HUMAN PAPILLOMA VIRUS)

NENG HILMA HAMIDAH - 20617016

1
 POLA INFEKSI HPV
HPV menginfeksi pada lapisan epitel basal. Mayoritas infeksi ini bersifat sementara dan dibersihkan oleh sistem
kekebalan dalam beberapa tahun (akut). Tetapi 10-20% Infeksi HPV menjadi persisten (kronis)
Infeksi oleh HPV bisa menyebabkan perubahan
tidak normal pada sel-sel serviks, suatu kondisi
yang disebut dengan Neoplasia Intraepithelial
Serviks (CIN). CIN bukanlah kanker, namun ada
peluang di mana CIN bisa berkembang menjadi
kanker
Perkembangan infeksi HPV dan penyakit terkait. (Srinidhi dan jianxin, 2017)

CIN diklasifikasikan menurut tingkat keparahannya, yaitu low-grade Squamous intraepithelial lesions (LSIL) dan
high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL)
• CIN 1 – perubahan yang tidak normal yang mencakup 1/3 ketebalan kulit yang menutupi serviks
• CIN 2 – perubahan yang tidak normal yang mencakup 2/3 dari ketebalan serviks
• CIN 3 – perubahan yang tidak normal yang mencakup ketebalan serviks sepenuhnya
Jika CIN 3 tidak diobati dengan baik, terdapat peluang sekitar 40% di mana CIN tersebut
bisa berkembang menjadi kanker (Cervical Cancer Indonesia, 2017)
2
 MASA INKUBASI
Masa inkubasi HPV bisa mencapai tahunan, setiap tahap
menyangkut usia, puncak infeksi HPV biasanya pada masa
remaja dan awal dewasa (12-20 tahun), puncak HSIL
sekitar 25 hingga 35 tahun dan puncak kanker dari 45
hingga 60 tahun.

Prevalensi infeksi HPV, HSIL, dan kanker berdasarkan usia

(Mark schiffman dan nicolas Lusuh. 2013)

Antara infeksi akut dan infeksi kronis

Kinetika perkembangan virus HPV dalam
infeksi genital berbeda (Samuel et all., 2017)
Akut: Replikasi terjadi pada
tingkat yang rendah sehingga
belum menunjukan gejala klinis
yang terlihat atau kerusakan
selular
Kronis: beberapa infeksi akut
tidak dibersihkan dan
mempertahankan aktivitas virus
dari waktu ke waktu
Ketika ada di sel basal, genom virus masih
berupa episomal. Dan ekspresi gen E6 dan
E7 yang rendah belum menyebabkan kanker.
Selama perkembangan, ekspresi E6 dan E7
harus tinggi dan melibatkan integrasi ke
genom inang. Hal ini terjadi pada penderita
kanker (sekitar 81% genom virus yang telah
terintegrasi pada penderita kanker). (Eileen,
2003) 3
Antara infeksi akut dan infeksi kronis (2)
Alasan mengapa terjadi penghapusan infeksi (akut) sementara beberapa menjadi kronis sampai berkembang
menjadi kanker masih belum sepenuhnya terpecahkan (Samuel dkk., 2017)
Secara umum ada faktor yang mempengaruhi waktu penghapusan, seperti genotipe HPV, genetik inang, usia saat
melakukan hubungan sexual, dan koinfeksi virus.
Adanya variasi infeksi tersebut bisa dilihat dari kerangka meta-populasi. Metapopulasi adalah kelompok populasi
yang secara spasial terpisah dari jenis yang sama dan berinteraksi pada beberapa tingkatan.

Setiap bulatan menggambarkan sebuah populasi bisa jadi rentan

(putih), terinfeksi (merah) atau sudah sembuh (hitam). Bintang
menggambarkan populasi yang bisa terinfeksi lebih lama daripada
yang biasa. Sedangkan populasi yang sudah terrecover akan lebih
kuat imunity nya, sehingga tidak akan terjadi re-infeksi.
Gambar atas menunjukkan sebuah kasus dengan infeksi akut lokal
yang dibersihkan tanpa terjadi infeksi lain.
Gambar tengah menunjukkan dinamika meta-populasi infeksi ulang
lokal dari patch awal, tanpa heterogenitas sel.
Gambar bawah menunjukkan kasus dengan heterogenitas sel yang
menyebabkan infeksi menjadi kronis

Hipotesa meta-populasi dari kinetika HPV (Samuel dkk, 2017) 4

 REPLIKASI HPV
(A) Skema genom dsDNA HPV 16 terdiri dari
gen E, gen L, dan URR.
(B) Ringkasan fungsi dari berbagai jenis gen
pada papilomavirus. Hijau : onkogenesis,
oren : gen replikasi virus, biru : gen
kapsid virus.
(C) Gambaran skematik dari siklus hidup
HPV 16 yang mengikuti proses
diferensiasi sel epitel.

Replikasi genom membutuhkan inisiasi dari 2

protein virus yaitu E1 yang mempunyai
aktifitas helikase-ATPase, dan E2 yang
berperan untuk mengatur replikasi,
transaktifasi dan represi. Selain itu replikasi
sel inang juga dipengaruhi oleh protein E6
dan E7 virus

(Bravo dkk., 2015)

5
 PERAN PROTEIN ONKOGENESIS VIRUS (E6, E7)

• Protein E6 akan berikatan dengan tumor suppressor

protein p53 dan membuat sel berada pada fase S
pada siklus sel sehingga menghambat apoptosis dan
meningkatkan kemampuan untuk bertransformasi
• Protein E7 akan berikatan dengan faktor transkripsi
E2F yang mengatur transisi dari fase G1 ke fase S.
E2F yang teraktivasi akan membuat siklus sel memasuki
fase S. protein E7 memiliki fungsi yang analog dengan
fosforilasi pRb sehingga protein virus akan berikatan
dengan pRb dan melepas E2F. Hal ini akan
menyebabkan aktivasi dari gen yang esponsiv
terhadap E2F yang mengkode baik siklus sel maupun
replikasi virus

Patogenesis HPV onkogenik (Eileen M. Burd. 2003)

6
 MEKANISME HPV MELAWAN SISTEM IMUN INANG
hrHPV tetap diam untuk waktu yang lama;
duplikasi dan rakitan tidak menyebabkan
cytolysis atau kematian sitopatik dari sel inang

hrHPV menghambat sintesis interferon (IFN)

sintesis melalui onkoprotein E6 dan E7 yang
mengganggu jalur sinyal IFN

infeksi hrHPV menginduksi regulatory T cell (Treg)

infiltrasi dan interleukin (IL)-0 atau mengubah
produksi growth factor β (Tgf-β)

sel yang terinfeksi akan mengekspresikan tingkat

MHC kelas I yang rendah, yang mengakibatkan (Dansong et all., 2015)
gangguan fungsi CTL
• Setelah melarikan diri dari respon imun awal, virus harus
mempertahankan genom mereka di dalam nukleus inang untuk
mereka dapat menginduksi akumulasi dari limfosit mencapai infeksi persisten.
T CD4 dan CD8 yang tidak efektif pada tahap
CIN II/III
7
 MEKANISME HPV MELAWAN SISTEM IMUN INANG (2)
A.HPV mendesregulasi respon interferon dengan berinteraksi B. HPV mempromosikan resistansi apoptosis
dengan TYK2 kinase dan kompleks p48/IRF9, kemudian melalui down-regulation reseptor CD95
menghambat pembentukan kompleks transkripsi ISGF3 (IFN- pada permukaan sel dan modulasi
stimulated gene factor 3) yang mengikat ISRE (IFN-specific pembentukan DISC (death-inducing
response element) di dalam nukleus. signaling complex) dan dengan degradasi
molekul pro-apoptosis FADD (ATPdependent
degradation of pro-apoptotic proteins) dan
procaspase-8
C. HPV menyebabkan pengurangan
presentasi antigen oleh down-regulation
dari produksi antigen melalui
penghambatan ekspresi subunit proteasome,
MHC (major histocompatibility complex)
kelas I, TAP (transporter associated with
antigen processing 1)
Pengurangan ekspresi MHC-I juga melalui
interaksi langsung dengan penangkapan
Mekanisme penghindaran imun intraseluler molekul MHC-I di Badan Golgi
(Agnieszka K. Grabowska dan Angelika B. Riemer, 2012) 8
GENETIC BOTTLE NECK HPV
Variasi Intratype dalam 12 Jenis Papillomavirus Manusia: Perspektif Di Seluruh Dunia

Terdapat keragaman genetik yang terbatas dari HPV yang dipelajari hingga saat ini dapat
mencerminkan hambatan evolusi (genetic bottle neck effect) yang terjadi pada populasi virus

Telah dilakukan studi (Ann dkk, 1996) dengan memeriksa variasi urutan intratype human
papillomavirus (HPV) dalam koleksi spesimen serviks di seluruh dunia dari beberapa negara
termasuk argentina, brazil, bolivia, benin, cuba, colombia, chile, germany, mali, panama, paraguay,
spanyol, algeria, uganda, guinea , tanzania, indonesia, filipina, thailand, dan united states

Dalam satu jenis HPV, keragaman nukleotida bervariasi antara 0,2 dan 2,9% (antara setiap
pasangan varian) dan sebagian besar perubahan nukleotida adalah sama (terdapat pelestarian
asam amino)

Data ini memberikan informasi yang berkaitan dengan pengembangan pemeriksaan diagnostik HPV
dan berpotensi relevan untuk strategi vaksin rasional di masa depan. Demikian pula, keragaman
asam amino bervariasi antara 0 dan 5,1%. Beberapa dari perubahan asam amino ini dapat
merepresentasikan penanda hubungan evolusi intertype.
9
REFERENCES
Agnieszka K. Grabowska and angelika B. Riemer. 2012. The invisible enemy – how human papillomaviruses avoid
recognition and clearance by the host immune system. The open virology journal, 2012, 6, (suppl 2: M10) 249-256
ANN-CHARLOTTE M. Stewart, annika m. Eriksson, m. Michele manos, nubia mun˜oz, f. Xavier bosch, julian peto, and cosette
m. Wheeler. 1996. Intratype variation in 12 human papillomavirus types: a worldwide perspective. JOURNAL OF
VIROLOGY, p. 3127–3136
Bravo, Ignacio G, Marta FS. Papillomaviruses: viral evolution, cancer and evolutionary medicine. Evol Med Public Health
2015;1:32-51.
Dan song, hong li, haibo li, jianrong dai. 2015. Effect of human papillomavirus infection on the immune system and its role in
the course of cervical cancer (review). Oncology letters 10: 600-606, 2015
Eileen M. Burd. 2003. Human papillomavirus and cervical cancer. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, p. 1–17 vol. 16, no.
1
Mark schiffman and nicolas wentzensen. 2013. Human papillomavirus infection and the multistage carcinogenesis of cervical
cancer. American association for cancer research. 10.1158/1055-9965.Epi-12-1406
Samuel alizon, carmen lía murall and ignacio G. Bravo. 2017. Why human papillomavirus acute infections matter. Viruses. 9,
293; doi:10.3390/v9100293
Srinidhi shanmugasundaram and jianxin you. 2017. Targeting persistent human papillomavirus infection. Viruses 9, 229;
doi:10.3390/v9080229 10