Terapia antifungică sistemică

Lector Dr Ruxandra Moroti

Institutul National de Boli Infectioase Prof. Dr. Matei Balș
UMF Carol Davila
Bucuresti, 2018
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 Infectii fungice invazive

Infectiile fungice invazive: incidenta in crestere!

 Cresterea nr pacienti imunodeprimati (HIV, DZ, cancere hematologice
si solide, transplanturile, medicatia imunosupresoare: steroizi,
chimioterapice, terapii biologice, etc)
 Cresterea nr proceduri medicale invazive (cateterisme venoase si
arteriale, nutritie parenterala, dializa, implanturi, proteze) si
nemedicale: cresterea nr de utilizatori de droguri iv
 Cresterea duratei vietii (pacienti varstnici cu multe comorbiditati)

Infectii fungice invazive:

- Candida spp ~ 70%
- Aspergillus spp ~ 30%
- Mucor spp
- Fusarium spp
- Cryptococcus spp
- Histoplasma spp

! Candida spp : locul 4 in infectiile nozocomiale

 Bacteria, Archaea & Eucarya

lumea vie, in functie de ARN ribozomal, se imparte in 3 domenii:

Bacteria - Archaea – Eucarya

Bacteria și Archaea formează împreună procariotele din clasificarea veche .

Celulele umane se află în domeniul eucariot în regatul “animals” (”animalia”) (încercuite cu galben)
 Macromicete (ciuperci)

Micromicete (levuri=drojdii si mucegaiuri=filamentosi)

 Habitat

ubicuitari: sol, apă, aer, organismele vii

Stația Spațială Internațională
Fungii sunt capabili să supraviețuiască și să se multiplice la doze de
radiații de 10000 ori mai mari decât doza letală pt. om.
 1,3 -glucan
Perete fungic:
mannan
glucan
chitina
Membrana:
Bistrat lipidic cu
ergosterol
Nucleus
ergosterol

 1-3-glucan: prezent in aproape toti fungii, cu exceptia Mucor spp; in cantitati f

mici in Criptococ; marker serologic marker de invazivitate; tinta pt antifungice
(echinocandine = candine)

 Galactomannan: specific pt Aspergillus = marker serologic de invazivitate

 1-3 B-D-glucan

• Prezent în aproape toți fungii, inclusiv Pneumocystis (cu excepția

zigomicetelor, cantitate neglijabilă la criptococi)

• Sintetizat de 1-3 B-D-glucan-sintetază (proteină transmb - ținta candinelor)

• Zahăr - până la 50% din structura peretelui, conferă rezistență mecanică și

structurală - moleculă complexă compusă dintr-o structură rigidă sub formă
de lanț

• Constituie marker serologic pentru infecții fungice invazive (IFI): Fungitell,

rezultat în 2h, Se 77%, Sp 85%, fals+:
 injurii ale barierelor mucoase
 derivate de sânge (albumină, IgG)
(enterocolite)
 chirurgie recentă  unele antibiotice: Amoxi/Clav, Pip/Taz
 nutriție parenterală totală  Ps. aeruginosa; Str. pneumoniae
 dializă
 Galactomannan (GM)

• specific peretele fungic aspergillar (polimer de galactoză + manoză)

• GM există și în peretele Penicillium spp, Paecilomyces - rar implicate în
patologie

• marker serologic specific pentru dg IFI cu Aspergillus spp ( =2 probe

consecutive pozitive cu valori >0.5 ng/ml sau o sg proba >0.7); util în
monitorizarea terapiei (T1/2 in 2.5 zile): persistență ~>/= o săptămână
de tratament =? focare profunde; creștere cantitativă ~ infecție
neresponsivă

• Se~80%, Sp~90%, 8-14% rezultate fals+ (la copii, prin prezența altor
fungi: Penicillium spp, antibiotice produse de Penicillium – penicilinele!,
consum de orez/paste, in condițiile unei suferințe severe tub dig)
 Fungii - multiplicare

• Levuriformi = levuri: microorganisme unicelulare, de formă

rotundă/alungită; se multiplică prin burjeonare sau înmugurire:

• Filamentoşi: microorganisme pluricelulare, cu talul reprezentat

de filamente tubulare, septate sau nu, denumite hife; hifele sunt
de obicei ramificate şi aglomerate formând micelii; se multiplică
prin sporii eliberați din conidioforul format la capătul unui
filament

filament = hifa
conidii=spori conidiofor
 Fungii - clasificare
1. Levuri: candida spp; cryptococcus spp

2. Filamentoşi (filamentați):
– nesegmentați: mucor spp
– segmentați: aspergillus spp fusarium spp

3. Dimorfici: (dubla forma) o categorie aparte - apar sub formă de

levuri în ţesuturile organismelor parazitate sau la 37°C in vitro
şi sub formă filamentoasă când sunt cultivate la temperatura
camerei sau la 30°C, pe medii uzuale histoplasma spp

4. Noncultivabili: pneumocystis jirovecii

 Principalii fungi invazivi

• Levuri (Yeasts):
 Candida
 Cryptococcus
• Filamentosi (Molds):
 Aspergillus
 Mucor
 Fusarium
• Dimorfici:
 Histoplasma
 Blastomyces
 Coccidioides
 Paracoccidioides
 Penicillium marneffei
• Non-cultivabili:
 PJ
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 Candida spp

Candida spp – comensali ai

mucoaselor (cavitatea orala, tub
digestiv, mucoasa vaginala) si pielii
Candidoza sistemica = extrem de
rara la imunocompetenti, insa
reprezinta a 4-a cauza de infectie
sistemica nosocomiala in US, sursa
pt candidemie fiind majoritar
INTERNA! (tract digestiv): C
albicans; insa posibil iatrogena: C
parapsillosis (iv)
Factori risc: afectarea neutrofilului!
(neutropenie, deficit calitativ al
neutrofilelor, deficit de
chemoatractie la locul infectiei)
 Cryptococcus spp
A Yeast under Cover: the Capsule of Cryptococcus neoformans

Porumbei (dejecte) & eucalyptus tree, pini

2 specii: C neoformans (imunocompromisi: limfocitul afectat - limfopenici (HIV)
sau neutrofilul afectat - neutropenici: meningita/ meningo-encefalita) si C gattii
 Aspergillus spp
Inhalarea conidiilor: expunere la praf in zone cu constructii/renovari
Pacient imunodeprimat: Neutrofilul afectat! - pacientii hematologici sau dupa
transplant
 Mucor spp

Inhalare: pacient imunodeprimat, in special prin DZ cu ceto-acidoza sau

hematologic/leucemii; Neutrofilul afectat; fung angioinvaziv!!
 Fusarium spp

Inhalare, pacient imunodeprimat Neutrofilul afectat (imunodepresie celulara)

Fungi dimorfici: Histoplasma
In toate zonele cu clima
temperată, endemic în
America Centrală și de
Nord, Europa de Est și
Sud (nordul Italiei), Asia
de Est și Australia
România  peșterile
Carpații Meridionali
(Cioclovina)
sol umed, fertilizat cu
guano (excremente de
păsări și lilieci)
Limfocitul afectat (HIV)
si mai putin neutrofilul
afectat
 Fungi necultivabili: Pneumocystis jirovecii

• Ubicuitar
• Imunodeficiență
• B-D-Glucan în perete
• Nu se cultivă
• Nu răspunde la antifungice
• Limfocitul afectat (HIV)
• si mai putin neutroflul afectat
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 Apararea anti-fungica

• Habitat fungi:
>>>> in afara organismului
< in organism (piele si mucoase - digestiv)

• Intrarea in macro-organism:
>>>> Respirator
<< Digestiv
< Cutanat

• Principalele mecanisme de aparare:

 Integritatea mucoaselor (respiratorii si digestive) si a pielii
 Fagocitoza (macrofage, neutrofile=microfage)
 Imunitate specifica mediata celular (Lf T CD4+: Th1 & Th17)
 conidia

Mucoasa alveolara

PMN >6 ore

MØ
DC
IFN-G
Th0
IL17
Th1

Th1 Treg
Neutropenia/ Th17 ~ zile (7-10)
Neutrofilul afectat:
Corticosteroizi Th17 Th2
Imunosupresia din Limfopenia/
cancere hematologice Limfocitul afectat: Th17

Diabetul HIV
Imunosupresia
posttransplant Ganglion limfatic
local/regional
Th1 Th17
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 Ce teste facem pentru probarea invazivitatii?

• Evidentiere fung:
– Fung dimorfic izolat din organism = patogen
– Fung izolat din situsuri normal sterile = patogen

• Antigene fungice evidentiate in circulatia sangvina sau in alte

fluide biologice:
– Antigen galactomannan
– B-D-Glucan
– Antigen criptococic
– PCR

• Markeri imagistici specifici infectiilor fungice invazive:

– Halo sign
– Semiluna aerică
 Halo sign (semnul halo-ului)

= zona “neclară”/ flu/ “cețoasă”, +/-

aspect geam mat, ce inconjoară un
nodul/masă pulmonară;
= hemoragie perilezională

• tipic în Aspergiloza invazivă

(angioinvazivă), însă poate apărea în:

• Tuberculoză
• Mucormicoză
• Coccidiomycoză
• Cryptococcoză
• Nocardioză
• Infecții cu Ps aeruginosa
• Granulomatoza Wegener
• Metastaze pulmonare

http://radiopaedia.org/articles/halo-sign-chest
Halo sign (semnul halo-ului)

http://radiology.rsna.org/content/230/1/109.full.pdf
Halo sign (semnul halo-ului)

http://radiopaedia.org/articles/halo-sign-chest
 Air crescent (croissant-ul aeric= semiluna aerică)

• tipic în Aspergiloza invazivă;

• se vizualizează într-un proces
cavitar pulmonar = aer delimitat
de material radioopac;
• Filamentele fungice invadează
vasele pulmonare  hemoragie
pulmonară  tromboză arteriala
 +/- infarctizare;
• în timp, se produce retracția
necrozei centrale și resorbția
periferică a țesutului necrotic 
crearea unui spațiu perinecrotic,
care se va umple cu aer
• (între țesutul devitalizat și
parenchimul pulmonar
înconjurător, parenchim “tivit”
cu un lizereu hemoragic)

http://radiology.rsna.org/content/218/1/230.long
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0720048X04000877
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 1,3 -glucan
Perete: Candine
mannan
glucan
chitina
Membrana:
bistrat lipidic, AMB
cu ergosterol Azolii
ergosterol Nucleu

5-Flucitozina
 5-Flucitozina

1,3 -glucan
Perete:
mannan
glucan
chitina
Membrana:
bistrat lipidic,
cu ergosterol
ergosterol Nucleu

5-Flucitozina

Antifungic sintetic (analog citozinic), fără acțiune antifungică intrinsecă,

5-FC se convertește la 5-fluorouracil (5-FU) în celula fungică,
metaboliții 5-FU inhibând sinteza de ARN și ADN fungic.
 5-Flucitozina

• Moleculă mică, absorbție po bună, pătrundere excelentă

• Rez rapidă în monotx  combinație cu AMB, azoli.
• Ra dependente de c%, reversibile: medulotoxic, hepatotoxic,
nefrotoxic

Mențiuni:
 Activ: Candida spp, Cryptococcus spp, Aspergillus spp,
cromoblastomicoze
 Activ pe paraziți: Acantamoeba, Leishmania
 Rol anti-cancer: carcinom colorectal (antimetabolit)
 Amfotericina B

1,3 -glucan
Perete:
mannan
glucan
chitina
Membrana:
bistrat lipidic, AMB
cu ergosterol
ergosterol Nucleu

Legare directă de ergosterolul membranar fungic, producând pori

membranari pierderi masive de K+ din interiorul celulei fungice
 Amfotericina B

• Moleculă mare, nu se absoarbe, trece greu prin membrane, legare mare proteine,
concentrează în ficat, splină, MO, plămân,T1/2=24-48h!
• AMB: hidrosolubilă și lipid-formulată
– AMB-deoxicholate d-AMB, hidrosolubilă, concentrează în rinichi
– AMB lipid-formulate, pătrundere mai bună (exc rinichi), toxicitate mică
• ABLC (AB Lipid-Complex) 1.6-11u/particulă
• ABCD (AB Coloidal Dispersion) 0.12-0.14u/particulă
• L-AMB lipozomală 0.08u/particulă
• Nefrotoxicitate, medulotoxicitate (trombocitopenie, anemie)

Mențiuni:
 cel mai larg spectru antifungic:
 Levuri: Candida spp, Cryptococcus spp
 Fungi filamentoși: Aspergillus spp (exc: A terreus), Mucor spp, Fusarium
 Fungi dimorfici inconstant
 alte indicații: paraziți: Leishmania, Naegleria…; prioni…?…
 Hife fungice
Amfotericina B

Ţesut invadat de fungi

 Triazolii

1,3 -glucan
Perete:
mannan
glucan
chitina
Membrana:
bistrat lipidic,
cu ergosterol Azolii
ergosterol Nucleu

Triazolii blochează sinteza de ergosterol prin inhibarea citocromilor P450 fungici:

CYP 51 = lanosterol 14-demetilaza => blocarea producţiei de ergosterol şi
acumularea precursorilor metilaţi => afectează structura şi funcţia membranei
 Fluconazol

• Moleculă mică (~300 Da), lipofilă, legare <50% de proteine

•  penetrabilitate excelentă în lcr/ ţesut nervos/ ochi/ tract urinar,
insă slabă in biofilm!
• Interacţiuni medicamentoase puține

Spectru:
 nu este activ pe fungi filamentoși!
 activ pe Candida spp (NU krusei, atenție glabrata), mai activ decât
candinele pe Candida parapsilosis (nn)
 activ pe Cryptococcus spp
 Voriconazol

• Moleculă mică, lipofilă, polară, legare ~ 60% proteine plasmatice 

penetrabilitate bună (inclusiv ochi și SNC!) !Nu în tractul urinar

• Metabolizare CYP (=substrat pt CYP2C9, 2C19 și 3A4) şi interacţiuni

cu CYP 3A4 (inhibitor) interacţiuni medicamentoase multiple!

Spectru:
 Activ pe Candida spp, Cryptococcus spp, Aspergillus spp (primă
intenție în aspergilloza invazivă), Fusarium spp
 Inactiv pe Mucor spp
 Cytochromes

CYP
3A4 CYP
2C9 CYP
2C19

Metabolic factories: CYP = haem-enzymes

90% of drug oxidation is attributed to six main enzymes:
CYP: 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2
 Victims and perpetrators (victime și călăi)

metabolit
victim
substrate
Perpetrator Perpetrator
(inducer) (inhibitor)

Substrates of cytochromes could be “victims”

 Perpetrators (călăi): inductori și inhibitori

inducers inhibitors

Clarithromycin
Rifampin Erythromycin
Fenobarbital Triazoles: VCZ, PCZ
Carbamazepin Diltiazem
Phenotoyn Verapamil
St John wort Amiodarone
ART: INNRT Cimetidine
Grapefruit
ART: PI
 Posaconazol
• Moleculă mare (700 Da), lipofil, legare prot 98%, vol distrib mare, T1/2
mare; concentrează slab seric, insă foarte bine în membrane (de 50x),
de unde se transferă rapid în membrana fungilor!
• Afinitate crescută pe ţintă datorită lanţului lateral ataşat

• Interacţiuni medicamentoase mai reduse (metabolizare majoritar prin

glucuronidare şi minoritar prin oxidare: CYP3A4); inhibitor pt CYP3A4
Spectru:
 ~ Vorico (mai slab pe Fusarium?); activ în plus pe Mucor spp.
A fumigatus in epitelii alveolare si macrofage preexpuse
4h la Posaconazol si Voriconazol

A549= alveolar epithelial cells RAW264.7=macrophages

Campoli&Sheppard AAC 2011 Dec 55(12):5732-5739

 Noxafil:
how it acts?
 Echinocandine

1,3 -glucan
Perete: Candine
mannan
glucan
chitina
Membrana:
bistrat lipidic,
cu ergosterol
ergosterol Nucleu

Blochează 1-3B-Glucan sintaza fungică

 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin

• Eficacitate + profil siguranță similare între ele; Micafungin: tumori

hepatice (doar) la animale de laborator

• Fără /foarte puține interacțiuni med (Caspo+Rifa: doze mărite pt Caspo)

• Penetrabilitate excelentă în sistemul circulator: (cord/vase) și plămâni;

în biofilme !! cm bună activitate în biofilm (proteze, device-uri)

• Penetrabilitate slabă LCR/ochi/os/mușchi/articulații/tract urinar;

SNC?

Spectru:
 Acțiune excelentă pe Candida spp (excepție C parapsilosis)
 Acțiune bună pe fungii filamentoși cel mai des întâlniți în IFI –
Aspergillus spp, Fusarium spp
 Inactive pe Cryptococcus, Mucor spp, Histoplasma
 5-Flucitosine: active on yeasts & cancers
AmphoB: largest spectrum, including Mucor
Azols:
Fluco: inactive on molds; active on yeasts, except C krusei & glabrata
Vorico: active on yeasts, molds – except Mucor
Posaco: large spectrum, including some Mucor
Candins: Caspo/Anidula/Micafungin: active on yeasts, except Crypto
and molds, except Mucor
1,3 -glucan
Fungal wall: Candins
mannan
glucan
chitin
Membrane:
lipid bilayer AmphoB
with ergosterol Azols
ergosterol Nucleus

5-Flucytosine
 Agenda
Caracteristici generale, anatomie si fiziologie
Principalii fungii invazivi
 Candida spp
 Cryptococcus spp
 Aspergillus spp
 Mucor spp
 Fusarium spp
 Dimorfici: Histoplasma
 Non-culturabili: Pneumocystis

Apararea antifungica
Invazivitate – diagnostic complementar
 Markeri serologici
• B-D-Glucan
• Galactomannan
 Semne imagistice
• Halo sign
• Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase
 5-Flucitozina
 Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB
 Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
 Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
 Case #1
A 60 y.o. diabetic male patient with headache & confusion; mild left
palpebral edema and ocular protrusion; first ENT opinion: sinusitis
In 3 days, a small ecchymosis appeared in the nasal angle of the
left eye; accentuated confusion, disorientation; MRI: stroke ACA
the second ENT opinion: necrotizing sinusitis

Dg?

1. Orbitar cellulitis
2. Invasive rhinosinusal aspergillosis
3. Acute bacterial sinusitis
4. Rhinocerebral mucormycosis
5. Staph cellulitis of the face

with courtesy of my colleagues: Dr Cristina Popescu and Dr Valeriu Gheorghita, INBI Matei Bals
 Case #2
58 y.o. woman, with acute myelocytic leukemia: fever and cough, on
antibiotics; neutropenia; chest X-ray: unspecific mild infiltrates

First thing to do?

1. Add Fluconazole
2. Add Voriconazol
3. Add anti-TB
4. Thoracic CT scan

http://radiology.rsna.org/content/218/1/230.long
 Case #2
58 y.o. woman, with acute myelocytic leukemia: fever and cough, on
antibiotics; neutropenia; chest X-ray: unspecific mild infiltrates

neutropenia WBC recovery

Most probable dg?

~4 days later

1. Tuberculosis
2. Mucormycosis
3. Nocardiosis
Halo sign Air crescent sign
4. Cryptococcosis
5. Metastatic lesions
6. Invasive aspergillosis
7. Wegener granulomatosis

http://radiology.rsna.org/content/218/1/230.long
Case #1
 71 year-old male patient
History
Sept 2009: chronic lymphatic leukemia (CLL), treated with prednisone
under which developed steroid diabetes
Oct 2009: intracranial tumor, rhynosinusal origin, with palatal expansion
and in the left orbit
Diagnostic procedures?
 Cranial CT scan
massive extension of the bone lesions with important bones damages, with
meningeal contiguity at frontal level, with a compromise left eye and a large
palatine communication
Culture and biopsy
 Diagnosis?

Mucormycosis
Rhizopus spp
MICs (E-tests):
Posaco>32
Itraco>32
Ampho B=0.38
 Therapy

Adequate control of the underlying diseases

Steroid diabetes:

A
insulin
ntifungals: Amphotericin B or Posaconazol
withdraw steroids ! remission of diabetes!
Posaconazol
•Lack of Amphotericin B

A ggressive surgery
•Presence of other fungal spp Posaco-S
Amphotericin B 1.5mg/kg/day

The patient was referred to several clinics for the surgical treatment, with
the refusal because of the “too large extension of the lesions”!
the mortality in rhinocerebral mucormycosis is over 80%
in immunosuppressed patients even in the conditions of an adequate therapy
: medical (antifungals and controlling of the immunosuppression)
and surgical (aggressive, with the removal of all the necrotic tissues)
finally he was accepted in the Coltea ENT Clinic
 Therapy: extensive surgery!
18.03.2010: surgery: total resection of the left maxilla, exenteration of the
left orbit, radical frontal and sphenoidal sinusal surgery, radical neck
dissection of the left side with the ligature of the external carotid artery
 Evolution

March 2010 July 2010

•Total dose: 3.5 g Amphotericin B

•ATPA, pneumococcal vaccin (!)
•ENT control  palatal reconstitution
after the healing of the surgical site
 Discussions/Questions?

Redoubtable but treatable “facial tumor“ in

immunocompromised host!

Rapidly fatal in the absence of treatment!

Radical surgery is essential for survival!
 Mucor spp “flesh&blood eating fungus”!
Ubiquitous mold – respiratory route, extremely invasive – angioinvazive in
immune-suppressed patients with compromised phagocytosis:
Diabetes mellitus, iron overload!!, hematologic pts and solid-organ transplant pts

Typical cotton-like appearance of the colonies, fast

growing; microscopy: irregular non-septate hyphae
branching at wide angles (>90°).

Sino-pulmonary forms:
Rhino-orbito-cerebral – Rapid evolution
the most frequent form High mortality despite
(DM) combined therapy
Pulmonary and (antifungal&surgery)
disseminated form in 24%-49%-->70%-90%
DM: fatal in ~10 days hematological pts
Case#2
 ♂, 53 yo, acute hepatitis B with Thoracic CT scan
liver insufficiency  2 weeks Nodules with central necrosis (1,5-5 cm)
corticosteroids
asymptomatic

endoscopy, colonoscopy, abd echo&CT tumoral

markers, QuantiferonTB, HIV, CD4,
immunelectroforesis normal
ENT& sinuses Xray& cANCA, pANCA neg
Anti dsDNA, AntiRo, AntiLa, AntiSm neg Bronhoscopy
ESR++, fbg++, Reumatoid Factor++ BAL
Bronchoscopy, BAL, biopsy: negative Biopsy
 ♂, 53 yo, acute liver insufficiency (Acute B Hepatitis);
corticosteroids 2w asymptomatic

Lungs Ocular Soft tissues

Left eye:
sudden visual loss, pain, erythema
 uveitis and hypopion

w2 w3 w6 w8
steroids
lamivudine
amox-clav
fluconazol
Numerous hyphae from soft tissue collection -optic microscopy Gram stain
Aspergillus flavus in culture (Sabouraud)
 Pulmonar Ocular Tesuturi moi Cerebral

OS: brusc ochi rosu, dureros,

pierdere vedere: uveita+hipopion

S2 S3 S6 S8
steroizi
lamivudine
amox-clav
fluconazol

GM++

voriconazol
multiple cortical and
subcortical lesions up
to 2.5 cm
 18 mo tx
6 mo follow-up:
complete
resolution of
cerebral and
pulmonary
lesions

Invasive
Aspergillosis

GM (+) (-) after one mo tx 8 mo

evisceration left eye

Voriconazole
 Aspergillus spp
Ubiquitous mold;
Inhalation of airborne conidia: dust/putrefying organic matter exposure during
agricultural practice, gardening, building renovation/construction
~200 spores inhalation daily
Immune-suppressed patients: compromised phagocytosis
(hematologic pts and solid-organ transplant pts)

Typical aspect in cultures

Sino-pulmonary aspergillosis Microscopy: septate filaments, with
– the most frequent form; distinctive conidial heads with flask-
brain dissemination shaped phialides arranged in whorls
on a vesicle
Carmen, 25 ani, SAFL catastrofic
 Enterobacter MRSA (4 HC)
Klebsiella pn
cloacae
multiS HC
ESBL+
C. glabrata
C. albicans (CVC)
Hemi, apoi parapareză+incontinență VU
(2 HC)
Sechele C. glabrata Febră
neurologice Durere↑↑ șold stg (>>la mobilizare) Tuse productivă
(CVC)
minime RMN 26.03: infiltrare edematoasă mm Insuficiență resp
paraspinali (porțiunea L3-L5); artic Durere↑↑ șold stg:
sacro-iliace N RMN abcese mm
Febră (PCT>10) Febră paraspinali stg, psoas
Diaree DZ steroidian
Diaree (Cl diff, Candida spp 4+)
recurentă Diaree (Cl diff, fără diareestg, abces articulația
(Cl diff) Candida spp) sacro-iliacă stg
Epigastralgii intense (Spută:
MRSA+E cloacae
Tulb vizuale; sdr cerebelos; sdr Urină: C glabrata)
miastenic (miopatie cortizonică?)
↓ cortico  paraplegie, incontinență
fecală, nivel T10  puls cortico
ameliorare neurol (recuperare parțială)
37C

05-12.2012 02-03.2013 04.2013 05.2013 07.2013

CVC Fluco Caspo Fluco
Corticoterapie /Ciclofosfamida (pulsuri) Puncție
Abcese mm/articulație/os:
Anticoagulante
?germenele: MRSA? Candida? BGN? toți 3? 2 din 3?
Anticonvulsante dg
Antiastmatice CVC CVC
negativă!
Schimbare Schimbare
Vanco po
 Klebsiella pn MRSA (4 HC) MRSA:
multiS HC
E.cloacae C. glabrata S
ESBL+ (CVC)
C. albicans
C. glabrata Tetrapareză + Paraplegie + Incontinență Teico
Parapareză, incontinență VU+fecale Bronhopneumonie Vanco
Durere↑↑ șold stg (>>la mobilizare) Sdr miastenic (miopatie cortizonică?)
Escare sacrate
Linezo
RMN: infiltrare edematoasă mm
paraspinali stg (porțiunea L3-L5); Gastro-duodenită erozivă Rifa
articulație sacro-iliacă stg N Diaree (recurență Cl diff) T/S
Diaree (Cl diff, Candida spp 4+) Durere↑↑ șold stg: Clinda
RMN abcese mm paraspinali stg, psoas
stg, abces articulația sacro-iliacă stg (Eritro-S)
(Spută: MRSA+E cloacae Cipro
Urină: C glabrata)

37C

02-03.2013 04.2013 05.2013 07.2013 08.2013

CVC Linezo Rifa
Sepsis cu MRSA si C. glabrata Teico Teico
Corticoterapie Colistin
Abcese mm/articulație/os:
Anticoagulante
Anticonvulsante MRSA? Candida? BGN? Caspo Caspo
Antiastmatice Bronhopneumonie Fluco Fluco
Vanco po Diaree Cl diff – recurență