GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE

Oleh :
Mas’ut Rifai
16360390

Pembimbing :
dr. Lisni Elsyah, Sp.KK
KEPANITERAAN KLINIK SENIOR SMF PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN
RUMAH SAKIT HAJI MEDAN SUMATERA UTARA
2018
 GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE

Dermatologists memiliki peran

yang penting dalam
mengevaluasi dan Kulit merupakan
penatalaksanaan pasien yang target paling awal
berisiko atau didiagnosis dan yang paling
dengan graft versus-host sering
disease (GVHD).
 TABEL 28-1. ISTILAH DAN DEFINISI
Istilah Definisi
 Alogeneik  Antara dua individu
 Autolog  Dari individu yang sama
 Sinegeik  Antara dua individu dengan material genetik yang
identik
 Xenograft  Transplantasi jaringan dari spesies lain
 Graft-versus-host disease  Disfungsi organ total dai jaringan target penerima
(GVHD) oleh limfosit yang imunokompeten
 Graft-versus-host reaction  Ekspresi GVHD pada organ tertentu (GVHR
(GVHR) kutaneus)
 Stadium  Istilah berdasarkan temuan klinis
 Grade  Istilah berdasakan temuan histopatologis
 ERUPSI DARI PERBAIKAN LIMFOSIT

• Seperti yang didefinisikan pada awalnya, erupsi limfosit pemulihan

terjadi dengan kembalinya limfosit awal ke sirkulasi perifer pasien
dengan leukemia akut yang tidak menerima transplantasi sumsum

• Erupsi terdiri dari makula eritematosa, terutama pada badan

dan ekstremitas proksimal.
• Spesimen biopsi kulit menunjukkan perubahan non-spesifik,
dengan infiltrasi limfosit pada perivaskular dermis atas dan
spongiosis epidermis yang bervariasi tetapi tidak terdapat
nekrosis sel epidermal yang signifikan.
 EPIDEMIOLOGI DAN INSIDENSI

• GVHR kulit akut • Terjadinya GVHR • Erupsi pada kulit

berkembang kronis pada kulit mensimulasikan
pada 20% hingga sekitar 25 persen GVHRs alogenik
80% pasien, akut terjadi
biasanya 10 setelah
hingga 30 hari transplantasi
setelah infus sel autologus dan
punca syngeneic pada
hingga 10%
pasien
 ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Reaksi Graft-Versus-Host Akut Pada Kulit Setelah

Transplantasi Sel Induk Alogeneik

Reaksi Graft -Versus Host Kronik Setelah

Transplantasi Sel Induk Alogeneik

Reaksi Graft-versus-host Akut Pada Kulit Setelah

Transplantasi Sel Induk Perifer Dan Sumsum Secara
Autologus Dan Syngeneic
 REAKSI GRAFT-VERSUS-HOST AKUT PADA KULIT SETELAH
TRANSPLANTASI SEL INDUK ALOGENEIK

Sebagian besar bukti berimplikasi pada

Prediksi patofisiologi GVHD allostimulasi limfosit donor oleh antigen
tidak diketahui transplantasi mayor dan atau minor dengan
penargetan berikutnya jaringan inang

Tidak jelas apakah Terdapat bukti untuk

kerusakan diperantarai mengimplikasikan sel T
limfosit secara langsung CD4+ sebagai mediator
atau terjadi melalui molekul utama penyakit manusia
 REAKSI GRAFT -VERSUS HOST KRONIK SETELAH
TRANSPLANTASI SEL INDUK ALOGENEIK

GVHD kronis pada kulit Pengamatan empiris menunjukkan

memiliki kemiripan yang besar hubungan antara liken planus,
dengan berbagai penyakit yang skleroderma, dan sindrom Sjogren
diduga berasal dari autoimun
dengan fase GVHR pada kulit

Reaksi imunologi anti matemal- Karena penggunaan transplantasi sel punca

janin diusulkan sebagai darah tepi meningkat, penting untuk mencatat
mekanisme yang mirip GVH kemungkinan insiden terkait GHVD kronis
yang memediasi penyakit yang lebih tinggi
REAKSI GRAFT-VERSUS-HOST AKUT PADA KULIT SETELAH
TRANSPLANTASI SEL INDUK PERIFER DAN SUMSUM
SECARA AUTOLOGUS DAN SYNGENEIC
Pada hewan pengerat dan manusia, terdapat bukti bahwa
autoimunitas diarahkan terhadap satu atau lebih epitop
pada molekul MHC kelas II

Karena IFN-ɣ meregulasi ekspresi MHC kelas II (idealnya

pada sel tumor), dan karena siklosporin memicu reaktivitas
sel limfosit T MHC kelas II, terapi ini dikombinasikan dengan
intensifikasi dosis transplantasi autolog menyebabkan
peningkatan reaksi kulit yang mirip dengan GVH dan
mungkin efek tumor graft-versus yang menguntungkan
 Temuan Klinis
Adanya tanda-tanda yang mengindikasikan
GVHD ekstrakutan, seperti diare, dapat
membantu

Namun, ketiadaan tanda-tanda tersebut

seharusnya tidak menghalangi dokter dari
diagnosis GVHD yang diberikan kecenderungan
untuk keterlibatan kulit awal dan tersembunyi

Hal-hal ini, ditambah dengan temuan klinis

dan histologis, seperti yang dibahas kemudian
 LESI KULIT

REAKSI GRAFT-VERSUS-HOST AKUT

SETELAH TRANSPLANTASI ALOGENEIK

Erupsi GVHR akut umumnya

dimulai dengan makula
eritematosa yang samar pada
permukaan kulit tetapi biasanya
telapak tangan, telapak kaki, dan
pinnae
 Gambar 28-1. Graft-versus-host reaction (gvhr) akut pada kulit.
Makula eritematosa yang melibatkan area pinna (a), telapak tangan (b),
dan telapak kaki yang khas pada stadium awal dari gvhr di kulit setelah
transplantasi sumsum alogeneik dan autolog
Gambar 28-2. Graft-versus-host reaction (GVHR) folikular.
Pada beberapa pasien, manifestasi paling awal dari GVHR
akut di kulit berupa eritema perifolikuler, sama seperti yang
terlihat pada foto pada hari ke 15 setelah transplantasi
sumsum
Gambar 28-3. Graft-versushost reaction (GVHR)
pada kulit. Eritema difus dapat melibatkan GVHR
akut pada kulit dan biasanya rapuh
Gambar 28-4. Graft-versus-host reaction stadium 4.
Menunjukkanbula yang pecah, erosi, dan krusta yang
menyerupai nekrolisis epiderma toksik
 TABEL 28-3. SKEMA STADIUM KLINIS UNTUK GRAFT-
VERSUS-HOST REACTION AKUT PADA KULIT
Stadium Deskripsi

1 Erupsi kulit yang melibatkan permukaan tubuh kurang dari

25%
2 Erupsi kulit melibatkan permukaan tubuh 25-50%
3 Eritroderma
4 Vesikel dan bula
DIAGNOSIS BANDING GRAFT-VERSUS-HOST REACTION
PADA KULIT SETELAH TRANSPLANTASI ALLOGENEIC

Erupsi hipersensitivitas terhadap obat

Eksantem virus
Dermatosis akantolitik transien
Dan, dengan adanya bula, nekrolisis epidermis
toksik.
 HISTOPATOLOGI GRAFT-VERSUS-HOST REACTION
PADA KULIT SETELAH TRANSPLANTASI ALLOGENEIC

Kriteria minimal untuk diagnosis termasuk infiltrasi limfosit

pada dermis, perubahan vakuolar basal, dan nekrosis sel
epidermis pada frekuensi setidaknya empat per milimeter
linier epidermis

• Temuan histologis lainnya yang dapat berupa hilangnya

polaritas keratinosit, keratinosit besar dan keratinosit dengan
gambaran mitosis yang tidak biasa, dan bentuk-bentuk nuklear
yang tidak beraturan
Gambar 28-5. Gambaran histopatologi graft-versus-
host reaction stadium 2 akut pada kulit. Inflamasi pada
dermis bagian atas, dengan ekstensi limfosit ke dalam
epidermis dan permukaan
GRAFT-VERSUS-HOST REACTION KRONIS PADA
KULIT SETELAH TRANSPLANTASI ALLOGENEIC

Bentuk likenoid dari GVHD sangat

menyerupai liken planus, dengan
eritematosa hingga poligonal, papula
keratotik yang bervariasi yang muncul
pada permukaan fleksor
GRAFT-VERSUS-HOST REACTION KRONIS PADA
KULIT SETELAH TRANSPLANTASI ALLOGENEIC

Fase sklerodermoid sangat mirip

dengan skleroderma pada plak yang
menyebar dari kulit yang menebal
memiliki penampilan yang mengkilap,
sedikit atrofik dan hiperpigmentasi dan
hipopigmentasi yang bervariasi
HISTOPATOLOGI GRAFT-VERSUS-HOST REACTION
KRONIS PADA KULIT SETELAH TRANSPLANTASI
ALLOGENEIC
Secara umum, tingkat inflamasi
yang kurang dalam GVHR, tetapi
akantosis, ortohiperkeratosis,
hipergranulosis berbentuk baji,
retardasi punggung yang tajam,
vakuolisasi basal, sel epidermal
nekrotik, dan melanofag di
dermis atas menjadi ciri lesi yang
sepenuhnya berevolusi (Gambar
28- 8A).
Gambar 28-8. A. Gambaran histopatologi dari graft versus-
host reaction (GVHR). Gambaran epidermal dari liken
planus yang timbul dengan akantosis. Hipergranulosis,
hiperkeratosis, dan penonjolan rete ridges. Infiltrat inflamasi
pada dermis bagian atas lebih sedikit dari pada kasus liken
planus tipikal. B.
Pendekatan pada pasien dengan erupsi setelah transplantasi hematopoietik allogeneic
10 hari setelah
10 hari setelah transplantasi
10 hari sebelum
transplantasi dengan BSA
transplantasi
dengan BSA <10%
<10%

Observasi Observasi
Biopsi
Observasi

Erupsi Histologi Histologi Erupsi

persisten/ Grade 2-4 Grade 1-2 persisten/
meluas meluas

Prednison 1mg/kg + Prednison 1mg/kg + Observasi

protokol lokal protokol lokal
 TEMUAN FISIK TERKAIT

Meskipun kulit merupakan organ yang paling awal

dan paling sering terlibat dalam GVHD, sering
terjadi penyakit hati dan gastrointestinal; adanya
peningkatan kadar bilirubin total dan diare biasanya
dapat membantu dalam menegakkan diagnosis
ketika temuan kulit tidak spesifik

Keterlibatan okular dan oral dapat terjadi

pada fase akut tetapi lebih jarang daripada
GVHD kronis
 PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Jumlah sel darah putih perifer dapat membantu

dalam menentukan apakah telah terjadi pemulihan
limfosit perifer, yang membuat diagnosis GVHD akut
lebih mungkin terjadi.

• Evaluasi hasil tes fungsi hati dan kadar bilirubin

total dapat membantu menentukan keberadaan
dan luasnya keterlibatan hati.
 RESPON ADAPTIF SETELAH RADIASI ULTRAVIOLET

Biopsi kulit
Konfirmasi histologis
cepat dengan diagnosis
jaringan beku
 KOMPLIKASI
Risiko sepsis tinggi sebagai akibat dari imunosupresi
berat dari regimen persiapan pra-transplantasi
atau dari pengobatan imunosupresif

Serta ketidakseimbangan cairan dan elektrolit

Risiko infeksi sistemik juga tinggi pada pasien

dengan GVHD kronis dan merupakan penyebab
kematian paling umum pada pasien ini
 PROGNOSIS

• GVHD merupakan penyebab morbiditas dan

mortalitas paling umum setelah transplantasi
sel induk alogenik, namun penyakit ringan
yang dimodulasi oleh imunosupresi
meningkatkan kemungkinan penyembuhan
 Kotak 28-2. Pengobatan Graft-Versus-Host Disease Akut
Topikal Fisik Sistemik Dosis
Lini Kostikosteroid Psoralen ditambah Kostikosteroid- 2 mg/ KbBB/ hari
Pertama ultraviolet A metil prednisolon

Extra Corporeal Takrolimus, 4-20 mg/hari

Photopperesis Siklosporin 12-15mg/kg/hari
Lini Kedua Ultraviolet A1 (340- selama 10 hari atau 3-5
400 nm) mg/kg/hari
Mycophenolate 2g hari
mofetil 15 mg/kg/hari
Etanercept, 15 mg PO
Anthymocyte 25 mg dua kali
globulin seminggu
Etanercept 10 mg/kg/minggu
Infllximab 5 mg /hari
OKT3 (anti CD3
mAb)
 Kotak 28-2. Pengobatan Graft-Versus-Host Disease Kronis
Topikal Fisik Sistemik Dosis
Lini Kostikosteroid Psoralen Prednison 1 mg/ KgBB/ hari
Pertama ditambah Siklosporin 10 mg/kg dibagi dalam 2
ultraviolet A dosis

Lini Tacrolimus Ultraviolet A1 Metotreksat 7.5 mg/m2 / minggu

Kedua (340-400 nm) Mikofenolate mofetil 2 gr/hari
Ultraviolet B 20 Tacrolimus 0.05 mg/kg IV atau
j/cm2per Thalidomide 0.15mg/kg PO dua kali
minggu63 per hari
Extracorporeal Azathioprine 200-800 mg/hari
photopheresis 2 Hydroxychloroquine 1.5 mg/kg/hari
hari konsekutif Acitretin62 800 mg/hari (12
setiap 2 mg/kg/hari)69
minggu65
 PENCEGAHAN

Pemilihan donor
optimal, pra-perawatan
Tiga strategi
profilaksis yang manipulasi sumsum atau
digunakan: sel punca donor, dan
farmakoprofilaksis