A new era for treatment of drug-resistant tuberculosis

Neel R. Gandhi1, James C.M. Brust2 and N. Sarita Shah3

Affiliations: 1Rollins School of Public Health and Emory School of Medicine, Emory
University, Atlanta, GA, USA. 2Albert Einstein College of Medicine and Montefiore
Medical Center, Bronx, NY, USA. 3Division of Global HIV and Tuberculosis, US Centers
for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA.

Received: July 19 2018 | Accepted after revision: Aug 04 2018

• Selama tiga dekade, tuberkulosis yang resistan terhadap obat (TB) telah
menimbulkan tantangan berat bagi pasien, masyarakat, dan upaya
pengendalian TB global. Pengobatan resistansi multidrug (MDR) -TB (yaitu
TB yang resisten terhadap setidaknya isoniazid dan rifampicin) dan resistan
terhadap obat secara ekstensif (XDR) -TB (yaitu MDR-TB dengan tambahan
resistensi terhadap fluoroquinolones dan obat TB suntik lini kedua)
memiliki bergantung pada obat yang kurang ampuh dan lebih beracun
daripada terapi TB lini pertama. Akibatnya, pengobatan TB yang resistan
terhadap obat membutuhkan waktu 2 tahun untuk menyelesaikan dan
telah dikaitkan dengan efek samping yang sering dan berat. Hasil
pengobatan tetap buruk meskipun terapi yang berkepanjangan ini, dengan
hanya 54% pasien TB-MDR dan 30% pasien TB-XDR mencapai
penyembuhan [1]. Ketika mempertimbangkan jumlah individu yang
diperkirakan memiliki TB yang resistan terhadap obat, hanya 12% TB-MDR
dan 6,8% pasien TB-XDR yang sembuh.
a) 700 000 b) 35 000

600 000 30 380

600 000 30 000

500 000 25 000

Cases
400 000 20 000
Cases

300 000 15 000

153 119 8014 6904

200 000 129 689 10 000 (26%)

(26%) (22%) 70 032 (23%)

2071
100 000 (12%) 5000 (6.8%)

0 0
Estimated Notified Started on Cured or completed Estimated Notified Started on Cured or completed
MDR/RR-TB MDR/RR-TB treatment treatment XDR-TB XDR-TB treatment treatment

Cascade pengobatan. a) 12% dari kasus TB (TB) resisten multidrug-tahan (MDR) atau rifampisin (RR))
dan b) 6,8% dari perkiraan kasus XR-TB yang ekstensif yang resistan terhadap obat didiagnosis,
dimulai pada pengobatan yang tepat dan sembuh. dari penyakit TB resistan terhadap obat mereka.
• Salah satu obat paling efektif yang digunakan untuk pengobatan TB yang
resistan terhadap obat adalah kelas obat yang harus diberikan melalui
suntikan untuk 6-8 bulan pertama (yaitu kanamisin, amikasin dan
capreomisin). Sistem kesehatan telah berjuang untuk membuat program
pengobatan yang tepat yang dapat memberikan suntikan harian, sering kali
menjadikan pasien rawat inap jangka panjang selama terapi injeksi. Obat-
obatan ini juga terkait dengan kehilangan pendengaran permanen,
meninggalkan individu yang tak terhitung jumlahnya di seluruh dunia
sangat terganggu atau tuli. Efek samping berat yang umum lainnya dari
pengobatan TB yang resistan terhadap obat termasuk hipotiroidisme,
gangguan ginjal dan intoleransi gastrointestinal. Dari perspektif pasien, ini
semakin diperparah oleh kesulitan psikososial, keuangan dan pribadi dari
program pengobatan yang berkepanjangan dan beracun.
Ada beberapa inovasi kunci dalam beberapa tahun terakhir yang, bersama-sama, telah
membawa kita ke titik kritis dalam merevolusi perawatan pasien dengan MDR- dan XDR-
TB.
• 2012, bedaquiline, obat TB baru pertama dalam lebih dari 40 tahun, telah disetujui oleh
Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) setelah pengobatan yang berhasil dari pasien
TB-MDR dalam penelitian fase 2B. Sekitar 6 bulan kemudian, delamanid, di kelas obat
baru lainnya, telah disetujui oleh European Medicines Agency. Linezolid (dikembangkan
untuk mengobati infeksi bakteri Gram-positif yang resisten pada 1990-an) terbukti
memiliki efikasi terhadap TB, sementara clofazimine, obat yang digunakan selama
beberapa dekade untuk mengobati kusta, ditemukan memiliki lebih banyak aktivitas
terhadap TB daripada yang diperkirakan sebelumny.
• 2010 dari data pengamatan di antara pasien TB-MDR di Bangladesh, di mana para
ilmuwan klinis menemukan bahwa menggunakan kombinasi obat baru dapat mengurangi
durasi pengobatan MDR-TB dari 18-24 bulan sampai 9 bulan, sambil mempertahankan
tingkat penyembuhan yang sama.
• Terlepas dari kemajuan ini, berbagai kekhawatiran telah memperlambat adopsi obat dan
rejimen baru ke dalam praktik klinis dan program kesehatan masyarakat. Dalam
percobaan awal, bedaquiline dikaitkan dengan jumlah kematian yang tidak dapat
dijelaskan lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo. Kematian ini, bersama dengan risiko
perpanjangan QT-interval dari bedaquiline, menghasilkan peringatan kotak hitam oleh
FDA. Delamanid dan beberapa obat lain yang digunakan untuk TB yang resistan terhadap
obat juga memperpanjang interval QT; ini sama-sama tidak menyarankan penggunaan
bedaquiline dan delamanid, serta membuat reservasi tentang menggabungkannya
bersama atau dengan obat efektif lainnya, seperti moxifloxacin. Hambatan tambahan
untuk ambilan bedaquiline dan delamanid termasuk biaya tinggi dan lambatnya
kemajuan dalam mendaftarkan obat-obatan ini di negara-negara dengan beban tinggi.
Akibatnya, roll-out telah lamban dan hanya sebagian kecil (<5%) dari pasien yang
membutuhkan obat ini telah benar-benar menerimanya. Demikian pula, penggunaan
rejimen jangka pendek (yaitu 9 bulan) awalnya lambat karena sejumlah alasan. Karena
rejimen ditemukan dalam sifat observasional dan operasional tanpa lengan pembanding,
ada kekhawatiran bahwa itu mungkin tidak efektif dalam keragaman pengaturan,
populasi pasien atau strain Mycobacterium tuberculosis
Data terbaru dari kohor di seluruh dunia pada
awal 2017
• Aliansi Global untuk Pengembangan Obat TB melaporkan temuan
awal studi Nix TB, uji klinis yang mengevaluasi rejimen baru
bedaquiline, linezolid dan pretomanid (obat eksperimental dalam
kelas yang sama dengan delamanid) yang hanya berlangsung 6-9
bulan untuk pengobatan TB-XDR (berbeda dengan 24 bulan yang
disarankan). Meskipun tingkat resistensi obat yang tinggi, para
peneliti menemukan bahwa 36 (90%) dari 40 peserta yang
menyelesaikan rejimen 6 bulan ini mengubah kultur TB mereka dari
positif menjadi negatif.
Data terbaru dari kohor di seluruh dunia pada
awal 2017
• Selain itu, di antara 31 pasien yang menyelesaikan 6 bulan pasca perawatan
tindak lanjut, 29 (94%) tetap sembuh dan bebas kambuh. Penelitian
inovatif ini menunjukkan bahwa bahkan bentuk TB yang paling resisten
dapat disembuhkan dalam waktu yang lebih singkat secara dramatis
menggunakan rejimen yang mengandung obat TB baru. Ada juga banyak
laporan tentang pengobatan menggunakan kombinasi bedaquiline,
linezolid, delamanid dan clofazimine yang ditambahkan ke obat TB yang
resistan terhadap obat tradisional, menyediakan data dari ribuan pasien
[16-23]. Pasien dengan pra-XDR-TB (MDR-TB plus resistensi terhadap
fluoroquinolones atau suntik, tetapi tidak keduanya) dan XDR-TB yang
harapan penyembuhannya sebelumnya <50% sekarang telah melaporkan
tingkat penyembuhan lebih dari 60–80% dari beberapa pengaturan
• Kekhawatiran mengenai keamanan obat-obatan ini, apakah menggunakan
bedaquiline atau delamanid secara individual atau dalam kombinasi
dengan obat-obatan QT-memperpanjang lainnya, juga telah disangkal
sebagai pengalaman global dengan penggunaannya meningkat. Meskipun
efek samping ringan dan sedang tetap umum, beberapa tambahan efek
samping berat telah terlihat ketika obat-obatan ini ditambahkan ke rejimen
latar belakang yang ada. Perpanjangan interval QT yang parah juga tetap
tidak umum; bahkan ketika itu terjadi, tampaknya reversibel dengan
penghentian terapi. Sementara sebagian besar data ini berasal dari
penggunaan bedaquiline atau delamanid saja (dengan rejimen MDR-TB
standar), data awal tentang penggunaan gabungan dari obat ini telah
menunjukkan bahwa pengobatan bersama menjadi aman dan ditoleransi
dengan baik, terutama bila dibandingkan dengan lainnya. Rejimen MDR /
XDR-TB. Lebih lanjut, manfaat mortalitas yang diperoleh dari mengobati
MDR-, pra-XDR-dan XDR-TB secara efektif lebih besar daripada risiko
kematian yang tercatat dalam persidangan awal.
Terobosan lain terjadi pada bulan Oktober 2017
ketika para ilmuwan di Union World Conference
pada Lung Health melaporkan data fase 3
The STREAM (Pengobatan Standar Regimen Obat Anti-tuberkulosis untuk Pasien
dengan MDR-TB) percobaan dilakukan di empat negara dan membandingkan
rejimen MDR jangka pendek yang dimodifikasi dengan standar 24-bulan World
Health Organization (WHO) rejimen.
• Percobaan menunjukkan tingkat penyembuhan yang tinggi (78,1%) pada
kelompok penelitian 9 bulan. Meskipun persidangan tidak menunjukkan
noninferiority dibandingkan dengan rejimen 24-bulan, ini sebagian disebabkan
oleh tingkat yang sangat tinggi hasil yang menguntungkan (80,6%) pada kelompok
kontrol. Selain itu, rejimen yang lebih pendek biaya kurang dan lebih sedikit
peserta di lengan yang hilang untuk ditindaklanjuti, menunjukkan itu mungkin
lebih disukai oleh program TB dan pasien. Data percobaan ini mendukung data
efektivitas yang menguntungkan dari beberapa penelitian observasional yang
membandingkan rejimen pengobatan 9 bulan dengan rejimen konvensional 24
bulan. Memang, WHO, yang sebelumnya mendukung penggunaan rejimen yang
lebih pendek berdasarkan studi observasional, menegaskan kembali
rekomendasinya setelah rilis data percobaan STREAM
• Sudah lebih dari satu dekade sejak laporan pertama XDR-TB menggalakkan
komunitas TB global dalam upaya mereka untuk meningkatkan diagnosis
dan pengobatan TB yang resistan terhadap obat. 2017 dan 2018 menandai
titik balik dalam pertarungan ini. Dengan luasnya data yang tersedia saat
ini, sudah waktunya untuk menerapkan inovasi ini untuk mengobati MDR-
dan XDR-TB. WHO telah berani dalam menciptakan pedoman yang
mendorong penggunaan bedaquiline, delamanid dan rejimen MDR-TB
singkat 9 bulan [2]. Berdasarkan bukti yang ada, penting bahwa program
pengobatan TB resistan terhadap obat nasional sekarang
mempertimbangkan penerapan rejimen 9 bulan untuk pasien dengan
MDR-TB yang sebelumnya belum diobati dengan obat TB lini kedua, dan di
antaranya resistensi fluoroquinolones dan agen suntik lini kedua telah
dikesampingkan.
Regimen yang dipersingkat merupakan langkah penting ke depan untuk
meminimalkan kesulitan pengobatan MDR-TB untuk pasien dan
program, sambil mempertahankan tingkat kesembuhan yang sangat
baik. Untuk pasien dengan pra-XDR-TB dan XDR-TB, pencantuman
beberapa kombinasi bedaquiline, linezolid, delamanid dan clofazimine,
di samping obat-obatan lini kedua tradisional yang efektif, yang efektif
meningkatkan tingkat penyembuhan. Data lebih lanjut dari uji klinis
sudah ada tetapi mengingat bukti yang tersedia, tidak ada waktu yang
hilang dalam memerangi penyakit mematikan ini. Alat-alat itu ada di
tangan kita, dan sekarang terserah komunitas TB global, termasuk
penyandang dana dan pembuat kebijakan, untuk mendapatkan obat-
obatan ini kepada pasien yang membutuhkannya.