ALTEPLASE INTRAVENA DOSIS

RENDAH VERSUS DOSIS

STANDAR PADA STROKE
ISKEMIK AKUT
ABSTRAK
ABSTRAK

• LATAR BELAKANG
Terapi trombolitik untuk stroke iskemik akut dengan alteplase intravena dosis
yang lebih rendah dari dosis standar dapat meningkatkan pemulihan
bersamaan dengan penurunan risiko perdarahan intracerebral.
METODE
o Menggunakan desain open-label kuasi-faktorial 2-by-2, kami secara acak menetapkan
3310 pasien yang memenuhi syarat untuk terapi trombolitik untuk menerima alteplase
intravena dosis rendah (0,6 mg per kilogram berat badan) atau dosis standar (0,9 mg per
kilogram);
o Pasien mengalami pengacakan dalam 4,5 jam setelah onset stroke.
o Tujuan yang utama adalah untuk menentukan apakah dosis rendah tidak akan lebih buruk
daripada dosis standar sehubungan dengan kematian atau kecacatan dalam 90 hari
o Tujuan sekundernya adalah untuk menentukan apakah dosis rendah akan lebih unggul
dari dosis standar sehubungan dengan perdarahan intraserebral simptomatik terpusat dan
apakah dosis rendah tidak akan lebih buruk dalam analisis ordinal dari skor skala Rankin
yang dimodifikasi (pengujian untuk peningkatan distribusi skor).
HASIL
• Alteplase dosis rendah tidak lebih buruk pada analisis ordinal skor skala Rankin yang dimodifikasi
• Gejala mayor seperti perdarahan intracerebral terjadi di 1,0% dari peserta dalam kelompok dosis
rendah dan 2,1% dari peserta di kelompok dosis standar (P = 0,01);
• Mortalitas pada 90 hari tidak berbeda secara signifikan di antara kedua kelompok (8,5% dan 10,3%,
masing-masing; P = 0,07).

KESIMPULAN
• Percobaan ini melibatkan pasien Asia dengan stroke iskemik akut tidak menunjukkan hasil yang lebih
buruk pada pemberian alteplase dosis rendah dibandingkan dosis standar sehubungan dengan
kematian dan kecacatan pada 90 hari.
• Terdapat gejala perdarahan intracerebral yang secara signifikan lebih sedikit pada alteplase dosis
rendah.
PENDAHULUAN

• Terapi trombolitik dengan alteplase intravena dengan dosis 0,9 mg per

kg/BB adalah pengobatan yang efektif untuk stroke iskemik akut, meskipun
meningkatkan risiko perdarahan intraserebral.
• ENCHANTED telah dirancang untuk membandingkan alteplase intravena
dosis rendah dengan standar dosis pada pasien dengan stroke iskemik akut.
Menggunakan desain kuasi-faktorial, kami juga menilai efek dari awal
penurunan tekanan darah secara intensif dibandingkan dengan manajemen
yang direkomendasikan oleh guideline pada pasien dengan tekanan darah
tinggi.
METODE

Desain Percobaan dan Pengawasan

• Pada penelitian, dua dosis alteplase intravena yang dibandingkan pada pasien
dengan stroke iskemik akut yang memenuhi syarat untuk terapi trombolitik;
pemberian obat tersebut dimulai dalam 4,5 jam setelah onset stroke.
• Pasien dengan tekanan darah sistolik tinggi (kisaran, 150 hingga 220 mm Hg)
secara acak dibagi untuk dilakukan penurunan tekanan darah yang awal dan
intensif (target tekanan darah sistolik <140 mm Hg dalam 1 jam) atau tata
laksana secara konvensional penurunan tekanan darah yang diarahkan oleh
guideline (target tekanan darah sistolik <180 mm Hg) dengan penggunaan
agen intravena lokal yang tersedia.
Pasien dan Prosedur
• Pasien direkrut dari 111 pusat klinik di 13 negara. Pasien
memenuhi syarat jika mereka berusia 18 tahun atau lebih
tua, memiliki stroke iskemik akut, dan memenuhi kriteria
yang direkomendasikan pedoman untuk pengobatan dengan
alteplase intravena.
• Setelah konfirmasi kelayakan pasien, pengacakan dilakukan
secara terpusat dengan penggunaan dari algoritma
minimalisasi menurut pusat, waktu dari onset stroke (<3 vs.
≥3 jam), dan keparahan gangguan neurologis (skor <10 vs.
≥10 pada
• National Institutes of Stroke Kesehatan Scale [NIHSS];
kisaran, 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan keparahan stroke yang lebih besar).
• Peserta secara acak ditugaskan untuk menerima dosis
standar alteplase intravena (0,9 mg per kilogram perkiraan,
• Data follow-up
– 24 dan 72 jam (termasuk mengulagi data skor NIHSS dan berat badan) dan
setelah 7 hari (atau setelah pulang dari RS, jika pulang lebih cepat), 28 hari, dan
90 hari, kecuali kematian terjadi lebih awal.
• Evaluasi 28 hari dan 90 hari dilakukan secara langsung atau melalui telepon
• Pencitraan gambaran otak dilakukan awal pengujian dan pada 24 jam
HASIL
HASIL
• Hasil utama yang ditentukan sebelumnya adalah gabungan titik akhir kematian
atau kecacatan pada 90 hari, yang didefinisikan oleh skor 2 hingga 6 dalam Skala
Rankin yang dimodifikasi
– Skor 0 – 1 prognosis baik
– Skor 2 – 5 prognosis buruk
– Skor 6 kematian
• Hasil sekunder penting,
– perdarahan intracerebral (berdasarkan Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-
Monitoring Study)
• Hasil efikasi sekunder
– distribusi skor skala Rankin modifikasi pada 90 hari, 17
– kecacatan mayor pada 90 hari,
– kematian pada 7 hari dan 90 hari,
– kerusakan neurologis selama 72 jam setelah randomisasi
HASIL
• Hasil keamanan
– semua efek samping serius yang dilaporkan sampai penyelesaian uji coba.
• Hasil tersier
– penyebab kematian
– tempat kematian
– tren skor skala Rankin modifikasi selama follow-up
– lama inap di unit perawatan intensif (ICU)
– tingkat trombektomi
– EQ-5D
ANALISIS
STATISTIK
ANALISIS STATISTIK
Kontrol tekanan
Dosis Alteplase
darah
Potensial
interaksi ?
Regresi
logistik

Analisis efikasi sekunder adalah perbandingan skor ordinal pada skala

Rankin modifikasi untuk menguji noninferiority dosis rendah terhadap
dosis standar dengan penggunaan regresi logistik ordinal, setelah
asumsi peluang proporsionalitas dikonfirmasi dalam uji kemungkinan-
rasio.
• Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok percobaan dalam
karakteristik yang terdaftar, kecuali dalam dosis alteplase yang diberikan
sebagai bolus (P = 0,05) dan sebagai infus (P <0,001).
• § Skala Rankin modifikasi  disabilitas global; skor berkisar dari 0 (tidak ada
gejala) - 6 (kematian).
• ¶Menurut Skala Stroke Skala Kesehatan Nasional (NIHSS)dari 0 - 42,
lebih tinggi defisit neurologis lebih berat. Skor berkisar dari 0 hingga 40
dalam kelompok dosis rendah dan dari 0 hingga 42 dalam kelompok dosis
standar.
 HASIL
PENELITIAN
PASIEN

• Maret 2012 - Agustus 2015, total 3310 dari 69.325 pasien yang diskrining
diacak (Gambar S1 dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan); 1654 pasien
alteplase dosis rendah dan 1643 alteplase dosis standar.
• Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dosis rendah dan
kelompok dosis standar dalam demografi dan karakteristik klinis awal
• Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun (14% adalah ≥80 tahun), dan 38%
adalah perempuan.
INTERVENSI

• Kedua kelompok, waktu rata-rata dari serangan stroke hingga pemberian

alteplase adalah 170 menit;
• Dosis rata-rata alteplase yang diberikan sebagai infus adalah 35,5 mg pada
kelompok dosis rendah dan 56,0 mg dalam kelompok dosis standar (P
<0,001) (Tabel 1).
KONTROL TEKANAN DARAH

• Uji cobakontrol tekanan darah yang mengikutsertakan 935 pasien dengan

tekanan darah sistolik yang tinggi (kisaran, 150 hingga 220 mm Hg), 224
pasien dalam kelompok dosis rendah (13,5%) dan 232 pada pasien
kelompok dosis standar (14,1%) diikutsertakan untuk pengurangan tekanan
darah secara cepat.
• Pada kedua kelompok dosis alteplase, tingkat tekanan darah sistolik rata-
rata secara signifikan lebih rendah, sebesar 7 hingga 9 mm Hg, dengan
kontrol tekanan darah secara intensif daripada dengan manajemen
penurunan tekanan darah standar pada 1 jam dan 6 jam setelah
pengacakan (Tabel S7).
HASIL PRIMER

• Dalam analisis, hasil utama (skor 2 hingga 6 pada skala Rankin dimodifikasi)
terjadi pada 855 dari 1.607 pasien (53,2%) pada kelompok dosis rendah
dan pada 817 dari 1599 pasien ( 51,1%) dalam kelompok dosis standar
• Tidak ada heterogenitas efek antara pasien yang memulai pengobatan
alteplase kurang dari 3 jam setelah onset stroke dan mereka yang memulai
pengobatan 3 jam atau lebih setelah onset stroke,
• dan tidak ada interaksi signifikan antara intensitas penurunan tekanan
darah dan dosis alteplase (P = 0,29).
HASIL SEKUNDER

• Tidak ada perbedaan signifikan dalam efek pengobatan untuk hasil fungsional secara
keseluruhan pada skala Rankin modifikasi antar dosis alteplase
• Gejala perdarahan intracerebral menurut kriteria SITS-MOST terjadi pada 17 dari 1654
pasien (1,0%) pada kelompok dosis rendah dan pada 35 dari 1643 pasien (2,1%) pada
kelompok dosis standar (rasio odds, 0,48; 95% CI, 0,27 hingga 0,86; P = 0,01) (Tabel 2).
• Tidak ada interaksi yang signifikan antara penurunan tekanan darah secara intensif dan
kelompok dosis alteplase dengan risiko perdarahan intracerebral simtomatik (P = 0,71).
Perdarahan intracerebral simtomatik menurut kriteria lain juga terjadi secara signifikan
lebih jarang pada kelompok dosis rendah dibandingkan pada kelompok dosis standar
• Tidak ada heterogenitas dalam pengaruh dosis alteplase pada risiko perdarahan
intracerebral simptomatik antara orang Asia dan non-Asia
• Mortalitas pada 7 hari adalah 3,6% pada kelompok dosis rendah versus
5,3% pada kelompok dosis standar (rasio odds, 0,67; 95% CI, 0,48-0,94; P =
0,02), dan
• mortalitas pada 90 hari adalah 8,5% dibandingkan 10.3% (rasio odds, 0.80;
95% CI, 0.63 hingga 1.01; P = 0.07)
• Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok yang jelas dalam hasil
sekunder lainnya (Tabel 2). Hasil lain, termasuk lama tinggal di ICU,
kejadian vaskular berulang, dan komponen individual EQ-5D, tidak
dilaporkan di sini.
 Tabel 2. Luaran Primer dan Sekunder setelah 3 Bulan

  Low-Dose Alteplase Standard-Dose Odds Ratio with Low-Dose Alteplase   P Value for
Outcome Alteplase (N= 1654)(N= 1643) (95% CI) P Value† Noninferiority‡

Primary outcome: death or disability — no./total no. (%)§ 855/1607 (53.2) 817/1599 (51.1) 1.09 (0.95 to 1.25)   0.51

Secondary outcomes
Symptomatic intracerebral hemorrhage — no. (%)
By SITS-MOST criteria¶ 17 (1.0) 35 (2.1) 0.48 (0.27 to 0.86) 0.01  
By NINDS criteria‖ 98 (5.9) 131 (8.0) 0.73 (0.55 to 0.95) 0.02  
Score on the modified Rankin scale — no./total no. (%)   1.00 (0.89 to 1.13)   0.04

0: No symptoms at all 403/1607 (25.1) 397/1599 (24.8)      

1: No substantive disability despite symptoms 349/1607 (21.7) 385/1599 (24.1)      
2: Slight disability 250/1607 (15.6) 225/1599 (14.1)      
3: Moderate disability requiring some help 211/1607 (13.1) 181/1599 (11.3)      
4: Moderate–severe disability requiring assistance with
daily living
165/1607 (10.3) 154/1599 (9.6)      
5: Severe disability, bed-bound and incontinent 89/1607 (5.5) 87/1599 (5.4)      
6: Death 140/1607 (8.7) 170/1599 (10.6)      
Death or major disability — no./total no. (%)†† 605/1607 (37.6) 592/1599 (37.0) 1.03 (0.89 to 1.19) 0.73  
Death within 90 days — no. (%) 140 (8.5) 170 (10.3) 0.80 (0.63 to 1.01) 0.07  
Overall health utility score on the EQ-5D‡‡ 0.64±0.40 0.64±0.41 0.00 (−0.03 to 0.03)§§ 0.86  
Admission to residential care — no./total no. (%) 36/1513 (2.4) 43/1476 (2.9) 0.81 (0.52 to 1.27) 0.36  
Median duration of hospitalization (IQR) — days 10 (5 to 17) 10 (5 to 18) −0.47 (−1.93 to 1.00)§§ 0.53  
Death or neurologic deterioration in 72 hr — no. (%)¶¶ 177 (10.7) 192 (11.7) 0.91 (0.73 to 1.12) 0.37  
Serious adverse event — no. (%)‖‖ 415 (25.1) 448 (27.3) 0.89 (0.76 to 1.04) 0.16  
GAMBAR 1. LUARAN FUNGSIONAL PADA HARI KE-90 SESUAI
DENGAN SKOR PADA SKALA RANKIN TERMODIFIKASI
ANALISIS SUBGRUP

• Interaksi antara dosis alteplase dan aspirin atau terapi antiplatelet lain tidak
signifikan
• Terdapat signifikansi analisis post hoc unadjusted ordinal pada nilai skala
Rankin termodifikasi
• Analisis post-hoc menunjukkan konsistensi efek dosis alteplase terhadap
kematian pada 90 hari yang terjadi pada berbagai subgrup.
KEAMANAN

• Tingkat KTD serius: tidak berbeda bermakna

• Perdarahan otak fatal jauh lebih sedikit pada kelompok alteplase dosis
rendah secara bermakna
PEMBAHASAN
PEMBAHASAN

• Terapi alteplase dosis 0,6mg/kgBB tidaklah tidak lebih buruk dibandingkan

dosis 0,9mg/kgBB, ditinjau dari kematian/disabilitas setelah 90 hari
• Kasus perdarahan intraserebral simtomatik jauh lebih rendah pada
keompok alteplase dosis rendah baik pada populasi Asia maupun non-Asia
• TIngkat kematian ditemukan lebih rendah pada pasien dengan alteplase
dosis rendah
• Lebih banyak pasien yang dapat bertahan hidup dengan disabilitas ringa
hingga sedang pada kelompok alteplase dosis rendah
 EFEK ALTEPLASE DOSIS RENDAH SEBAGAIMANA
DIBANDINGKAN DENGAN ALTEPLASE DOSIS-STANDAR
PADA HASIL EFIKASI PRIMER, MENURUT
SUBKELOMPOK PRESPECIFIED.
PEMBAHASAN
• Seperlima dari populasi pada uji coba kami mendapatkan

terapi antiplatelet.

• Penelitian sebelumnya telah menunjukkan peningkatan

risiko perdarahan intraserebral dengan alteplase dosis

standar di antara pasien yang menerima terapi antiplatelet.

• Dalam analisis prespecified kami, tidak ada interaksi yang

signifikan antara dosis alteplase dan pengobatan

antiplatelet yang berhubungan dengan hasil yang buruk

• Namun, interaksi itu signifikan dalam analisis ordinal post

hoc dari skor skala Rankin yang dimodifikasi.

PEMBAHASAN
• Uji coba ini adalah menguji efektivitas pengurangan
secara intensif dan dini tekanan darah sistolik yang
meningkat sebagai hasil pada pasien dengan stroke
iskemik.
• Analisis tidak menunjukkan interaksi yang signifikan
penurunan tekanan darah antara intensif dini dan
dosis alteplase.
• Tidak ada interaksi signifikan yang diamati antara
orang Asia dan non-Asia, atau dengan intensitas
kontrol tekanan darah.
KESIMPULAN

Sebagai kesimpulan, pada sekelompok pasien Asia dengan stroke iskemik

akut yang memenuhi syarat untuk terapi reperfusi trombolisis, dosis

alteplase 0,6 mg per kilogram tidak terbukti tidak lebih buruk daripada dosis

standar 0,9 mg per kilogram sehubungan dengan hasil utama yaitu kematian

dan kecacatan. Lebih sedikit pasien yang diobati dengan alteplase dosis

rendah dibandingkan dengan alteplase dosis standar (1% vs 2%) yang

memiliki hasil sekunder dari perdarahan intraserebral simptomatik.

TERIMA
KASIH