Rute Administrasi

Achmad Basori
Departemen farmakologi dan Terapi
1
FK Unair
2
 ROUTE OF DRUG ADMINISTRATION?

INTRAVASCULAR EKSTRA VASCULAR

Intravenous (IV) Oral, Sublingual, Rectal
Intra-arterial (IA) Subcutaneous (SC)
Intradermal (ID)
Intramuscular (IM)
Intraperitoneal (IP)
Lungs (Inhalation)
Skin (Topical)
Nose (Intranasal)
Eye (Opthalmic)
Ear (Otic)
Vagina
Urethra
Urinary Bladder
Intrathecal
Epidural
Directly Into Target Tissue
Rute administrasi Obat
First-pass Effect
 First-pass Effect
• Pada beberapa obat menyebabkan tidak efektif bila digunakan peroral
• Dosis obat p.o lebih besar dari dosis i.v
• Bila obat dimetabolisme menjadi bentuk aktif,menyebabkan kumulatif dari
metabolit
• Dipilihkan rute pemberian lainnya (mis, IV atau intramuscular injection)
• Diberikan dosis oral permulaan yang tinggi ( loading) dengan tujuan
menjenuhkan liver enzymes
 Per Oral
1. Menyenangkan, tdk ada rasa sakit.
2. Sangat murah: tdk perlu sterilitas.
3.Kadang kadang tdk efisien – obat kelarutan kecil (mis,
Griseofulvin) tdk diserab
4.First-pass effect : mis. Propranolol
5. Food - Food interaction dan G-I motility mempengaruhi abs
Absorption jelek dgn susu ( tetracyclines dan penicillins).
Akan tetapi propranolol bioavailabilitas baik sesudah makan
Absorpsi griseofulvin absorpsi tinggi setelah makan lemak.
6.Terjadi efek samping: Antibiotics membunuh normal gut flora
dan menyebabkan overgrowth fungal. Ok antifungal agent
harus diberikan bersama dgnj antibiotik .
7. Tidak sesuai dgn pasien tidak sadar .
8.Irritation thd gastric mucosa, nausea dan vomiting.
9.Efek terlalu lambat untuk emergencies.
Sublingual/Buccal
Keuntungan:
• mula kerja cepat
• menghindari first-pass effect
• permeability dari buccal mucosa = 4-4000 x
lebih besar dari kulit

Kerugian :
• bbp obat tidak diserab adequat
• Penderita harus tidak menelan
• compliance sangat sulit

11
 12
Structure of the oral mucosae. From reference (18) with permission
13
14
15
16
17
18
19
Isosorbide concentrations after a 5 mg oral or sublingual dose.
Data from: Assinder et al. J Pharm Sci 66:775, 1977.

14
Isosorbide Conc (ng/ml)

12
10
8
6
Sublingual
4
2 Oral
0
5 15 30 45 60 90 120
Time (min)
20
 Effect of buffer pH on the buccal absorption of nicotine
Adapted from: Svensson CK. Clin Pharmacokinet 12:30, 1987.

35
30
% Absorbed

25
20
15
10
5
0
5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 9
Buffer pH
21
Rectal

Keuntungan:
• Digunakan , bila per oral tidak bisa
• Banyak dipakai pada bidang pediatric
• Menghilangkan first-pass metabolism
Kerugian:
• Absorpsi dari bentuk sediaan padat,sangat jelek
• Masalah compliantt

23
 Metabolit Aktif:
Tramadol
Clopidogrel
5-FU

Metabolit
Tidak aktif

24
Availability (%) of lidocaine after IV, oral and
rectal administration
Data from: de Boer et al. Clin Pharmacol Ther 26:701-709, 1979.

SubjectIV Oral Rectal

1 100 17 59
2 100 49 87
3 100 53 80
4 100 13 31
5 100 35 100
6 100 37 59
100 34 71

25
 PEDIATRI
– Cara pemberian rectal sangat berguna bagi administration
sangat berguna untuk infants atau children yang tidak
mampu minum obat secara p.o.
– Mekanisme absorpsi cara rectal mungkin sama dengan
bagian atas dari GI tract.
– Lewat pembuluh darah vena h.superior  v.mesenterium
 vena portal -> mengalami FPE
– Lewat v.h.middle dan v.h.inferior  vena cava sistemik
– Perbedaan mekanisme absorpsi kemungkinan pH, surface
area dan fluid content

26
Intravenous / Intra arterie
Keuntungan :
• Cepat mencapai konsentrasi terapetik dalam darah
• delivery yg tepat dari dosage regimen (BA-BE=100%)
• Sangat mudah mentitrasi dosis
• Tidak ada proses absorpsi
• Kemungkinan pembentukan thrombus
– Interaksi endothel dengan catheter atau jarum.
• – Bila sudah terbentuk thrombus  Embolus
 blockage atau occlusion (Embolism).
Kerugian:
• Konsentrasi awal yg besar  toksis
• Risiko infeksi invasive
• Memerlukan keahlian
• Tidak semua obat dapat dibuat inyeksi i.v 27
INTRAVENA
• Peripheral Sites:
-vein in hand or forearm
-scalp vein atau foot vein pada infant (tetapi central
IV site lebih disukai pada neonates)

• Central IV Sites:
subclavian vein  superior vena cava
-central line dimasukan peripherally
-umbilical vein pada neonates
29
Obat obat yang diberikan i.v  BA-BE 100%
Pro-drug diberikan i.v  BA BE kurang 100%
Mis,
Drug Bioavailability
Chloramphenicol succinate ~70%
Dexamethasone phosphate ~90%
Dexamethasone sulfate ~40%
Prednisolone phosphate ~90%
Prednisolone phthalate ~50%

BA BE chloramphenicol succinate i.v dan oral

chloramphencol palmitate
IV PO
Mean C90-min (mg/L) 22.6 27.5
Mean AUC (mg/hr/L) 78 110
30
From: Kauffman R et al. J Pediatr 99:963, 1981.
Intramuscular
Keuntungan :
• Tidak dibutuhkan keahlian khusus
• Dapat digunakan dgn menggunakan pelarut oily
• Absorpsi dalam pelarut air cukup cepat
• Absorpsi mengikuti teori pH partisi (mis,Inyeksi
Phenytoin, Diazepam)

Kerugian :
• Menimbulkan rasa sakit
• Tidak dapat diberikan bila penderita gangguan clotting time
• Obat mungkin mengendap di otot, desinegrasi,disolusi ,
di fagositosis macrophag
• Bioavailability bervariasi
• Kadang kadang BA BE lebih kecil dari p.o

Pediatri
- Pada infant  tidak dapat diramalkan
31
: Diazepam  abs cepat, Penobarb  abs lambat
Reproduced from: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd
edition, 1994, p. 39.

33
 Oral

im

Blood concentration of chlordiazepoxide after oral () or intramuscular (o)

administration of 50 mg. Reproduced from Greenblatt DJ, et al. NEJM 34
29:1116-1118, 1974.
 Kadar phenytoin dalam plasma pada penderita
Setelah pemberian oral dan IM
oral IM oral
(mcg/mL)
Kadar Phenytoin

20 40 60
hari
35
 Deltoid Vastus Lateralis

18
16
14
12
V EBs/m in

10
8
6
4
2
0
0 2 4 6
TIME (hr)

Effect of administration site on lidocaine suppression

of arrhythmias after intramuscular injection. Data from: 36
Swartz et al. Clin Pharmacol Ther 14:77, 1974.
Kadar plasma cephradine (mcg/mL) setelah
pemberian IM pada berbagai sites pada male dan
female

Injection site Males Females

deltoid 11.7 10.2
vastus lateralis 9.8 9.4
gluteus maximus 11.1 4.3

Data from: Vukovich et al. Clin Pharmacol Ther 18:215, 1975. 37

Deltoid Fat Pad Thickness in Men and Women, and
Implications for Needles Length for Immunizations.
Data from: Poland et al JAMA 277:1709-1711, 1997.

Women Men
Deltoid fat pad thickness (mm) 11.7 8.3
Deltoid skin-fold thickness 34.7 17.2
Percent in whom a standard
16 mm needle would not reach
5 mm into muscle 48.4 17.0

Needle length recommendation based on above data:

All men: 25 mm; women <60 kg: 16 mm; women 60-90 kg: 25 mm;
women >90 kg: 38 mm

38
 Pediatri
 Intramuscular
 Lipid solubility mempermudah distribusi obat dari tempat
injeksi menuju circulasi (rate)
 Water soluble pada pH physiologic mencegah presipitasi
 Variasi yg berpengaruh terhadap absorpsi adalah blood
flow dan relative muscle mass
• Dispersion driven by muscle contraction (low in
neonates and immobility)
• Reduced skeletal-muscle blood flow in neonate
 Dapat menyebabkan rasa sakit yang hebat, menyebabkan
hemorrhage, kerusakan syaraf , abscess, necrosis, fibrosis,
and  CPK

 Biasanya : Pediatric vaccine

39
     
Diphtheria-tetanus (DT,
Toxoids IM
Td)
Toxoids and inactivated
DTaP IM
bacterial components
Toxoids and inactivated
bacterial components,
DTaP, hepatitis B, and IPV IM
recombinant viral antigen,
inactivated virus
Toxoids and inactivated
DTaP-IPV bacterial components, IM
inactivated virus
Toxoids and inactivated
DTaP-IPV/Hib (PRP-T bacterial components,
reconstituted with DTaP- polysaccharide-protein IM
IPV) conjugate, inactivated
virus
Hepatitis A Inactivated virus IM
Hepatitis B Recombinant viral antigen IM
Inactivated virus and
Hepatitis A-hepatitis B recombinant viral IM
antigens
Hib conjugate (tetanus Bacterial polysaccharide-
IM
toxoid) b
protein conjugate

40
 Bacterial polysaccharide-
Hib conjugate (PRP-OMP b )
protein conjugate with IM
hepatitis B
recombinant viral antigen

Human papillomavirus (HPV2

Recombinant viral antigens IM
and HPV4)

Influenza Inactivated viral components IM

Influenza Live-attenuated viruses Intranasal
Meningococcal
Bacterial polysaccharide SC
polysaccharide (MPSV4)
Meningococcal conjugate Bacterial polysaccharide-
IM
(MCV4) protein conjugate

MMR Live-attenuated viruses SC

MMRV Live-attenuated viruses SC
Pneumococcal
Bacterial polysaccharide IM or SC
polysaccharide (PPSV)
Pneumococcal conjugate Bacterial polysaccharide-
IM
(PCV) protein conjugate

Poliovirus (IPV) Inactivated viruses SC or IM

Rotavirus (RV1 and RV5) Live-attenuated virus Oral

Toxoids and inactivated

Tdap IM
bacterial components
Tetanus Toxoid IM 41
Varicella Live-attenuated virus SC
Subcutaneous
Keuntungan :
• absorption sangat cepat bila pelarut air
• Dibutuhkan sedikit keahlian
• Menghidari FPE dan lingkungan GI tract
• Dapat dalam pelarut suspensions

Kerugian
• Tidak dapat dlm volume besar
• Menimbulkan rasa sakit dan kerusakan jaringan
• Absorpsi bervariasi bbg tempat

42
43
 Subcutaneous Route (SC)
• Mungkin digunakan bagi:
– injection dalam jumlah kecil obat dibawah kulit :
1.upper arm,
2.the anterior surface of the thigh, and the
3.lower portion of the abdomen.
• Bila dikehendaki suntikan berulang kali mis
,inyeksi Insulin , dapat dirotasi.
• Jumlah maksimum obat diberikan SC kira kira1.3
mL
• Bila jumlah lebih dari 2 mL menyebabkan rasa
sakit .
Disappearance of I125-insulin from subcutaneous injection
at different sites. Data from Koivisto & Felig, Ann Intern Med 92:59, 1980.

110

100

90

% of initial counts
80

70

60

Abdomen 50
Arm
40
Leg
0 30 60 90 120
Time (minutes) 45
Effect of exposure to a sauna bath on insulin absorption after subcutaneous adminsitration.
46
From Koivisto VA. Br Med J 280:1411, 1980.
Pediatrik
Absorpsi percutan meningkat pada neonatus, karena
barrier epidermal (stratum corneum) belum berkembang sempurn
Absorpsi berkaitan dengan hidrasi kulit
Absorpsi meningkat dengan meningkatnya hydrasi kulit
Absorpsi berbanding terbalik dengan tebalnya stratum corneum
Pada neonatus prematur tebal sangat tipis
Pada Infant Premature barrier kulit kurang efektif melindungi
Terhadap absorpsi obat obat dan toxin
Mis, Hexachlorophene, Aniline, naphtalene, phenol, salisylic acid,
corticosteroids, sangat toxic terhadap immature infants
(meningkat toksisitasnya pada absorpsi percutaneous)
Skin surface area (BSA) / BW pada newborn dan infant
= 3X > dewasa  Systemic exposure (in mg/kg) increased

47
 Kulit absorption)
• Epidermis (lapisan luar) dari kulit adalah bersifat
impermeable thd air dan senyawa yang larut air
• Lapisan dalam kulit (dermis) adalah permeable thd semua
bahan, kerusakan epidermis akan menurunkan pertahanan
absorpsi semua senyawa melalui kulit
• Beberapa obat mudah menembus kulit – terutama highly
lipid soluble compound mis: Pelarut organik, Organo-
phosphorous pesticides, Phenol
• Kulit yang teriritasi atau luka meningkatkan uptake
• Tebal kulit menentukan penetrasi
• Permeabilitas tergantung ukuran molekul, shape, solubilitas,
ionisasi, lipofilisitas, chirality
• Toksikan berupa solvent, mudah menembus kulit
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
 Fungsi Kulit
Kulit terdiri dari 3 lapisan :
1. Epidermis
2. Dermis
3. Hypodermis
• Barrier thd masuknya toxicants dan microorganisms
• Kecepatan absorpsi dermal tgt pada lapisan luar kulit
stratum corneum (SC). SC berfungsi sebagai barier penting
untuk menjaga molecules masuk dan keluar kulit,
sehingga sebagai lapisan protective protecting dari kulit.
Toxicant harus menembus melalui stratum corneum, epidermis
dermis  mencapai pembuluh darah
Toxicants bersifat molekul kecil, non-polar, lipid-soluble
akan berdifusi sangat cepat .
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
• Permeability tergantung pada diffusivity dan thickness
(tgt pada luas permukaan) dari stratum corneum
• Polar  lapisan protein terluar dari hydrated stratum
corneum
• Nonpolar  lipid matrix between protein filaments
• Percutaneous absorption  lapisan bawah dari
epidermis dan dermis
• Bagian bawah dari s.corneum  porous, nonselective
medium aqueous
• Integritas stratum corneum menentukan absorpsi
• Meningkatkan hidrasi stratum corneum
• Meningkatkan suhu  meningkatkan aliran darah
• Kelarutan toxicant dlm pelarut kecil  penetrasi kurang
• Ukuran molekul kecil (partikel nano < 1mu)  penetrasi
meningkat PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
Topical (Transdermal)
Keuntungan:
• Bila digunakan untuk efek lokal, efek sistemik
sangat minim
• Untuk efek sistemik, menyamai IV infusion
(zero-order)
• Menghindarkan first-pass effect
Kerugian :
• Secara cosmetic menganggu
• Absorpsi mungkin jelek (terggantung basis)
mis, Insulin patch, Nitrodisc patch  absorpsi
sempurna 55
Faktor yang menentukan penetrasi
Obat melalui kulit:
- lipid solubility
- Lama eksposure
- Hydrasi kulit
- Lokasi kulit (mis, sole of feet vs. scrotum)
- Skin integrity (damaged vs. intact)
- Lokasi pemaparan (ketebalan, kandungan air dari
stratum corneum, ,suhu kulit)
- Sifat fisik dan kimiawi bahan berbahaya
- Konsentrasi bahan kimia pada pewrmukaan kulit
- Luas permukaanPROF.H.ACHMAD
kulit yang terpapar
BASORI,
FKUA
 Permeasi melalui stratum corneum
Mechanisms difusi melalui :

Gb 1: Intercellular lipid pathway Gb 2 : Transcellular permeation

PROF.H.ACHMAD BASORI,
Gb 3: Through the appendages
FKUA (hair follicles, glands)
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
Passive Diffusion (Passive Transport)
Karakter
 Proses Umum
 Terjadi selama ada concentration gradient.
 Tidak bersifat selektive
 Tidak mengalami kejenuhan
 Tidak membutuhkan energi
 Tidak memerlukan carrier molecule
 Tergantung pada lipid solubility.
 Tergantung pada pKa dari obat dan
pH medium pengabsorpsian.
 Fick’s Law of Diffusion

dQ  DAK p 
   C1  C2 
dt  h 
dQ/dt - rate of diffusion
A - surface area of membrane
h - membrane thickness
D - diffusion coefficient
Kp - partition coefficient
C1 - C2 = concentration difference for solute
Generally, C1>>C2
 dQ  DAK p 
   C1  C2 
dt  h 
Since D, Kp, and h are constant for a given
drug/membrane; and given that C1>>C2:

dQ
 PC1
dt
Where P - permeability constant
Comparison of rate of absorption versus drug concentration plots
for Passive and Carrier-mediated transport process
 Pengaruh karakteristik physico
chemical dari Permeant

• Partition coefficient
• Molecular size
• Solubility
• Hydration
• Ionization
• Solubility / melting point

PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
Reproduced from: Brown L, Langer R. Ann Rev Med 39:221-229, 1988. 66
Mekanisme Chemical Penetration Enhancer
-Interaksi dengan gugusan polar head dari lipid
-Interaksi dengan aqueous domain dari lipid bilayer
- Interaksi dengan lipid alkyl chain

67
68
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
 Effect of Nitroglycerin on Systolic Blood Pressure When
Adminisitered Percutaneously at Different Sites

5
0 Forehead
Change inMeanSBP(mmHg)

Chest
-5 0 50 100 150 200
Ankle
-10
-15
Adapted from: Hansen et al. Heart & Lung 8:716-720, 1979

72
 30

Plasma Nicotine Concentration (ng/ml) 25 C o n tr o l

S a u n a b a th

20

15

10

5
S a u n a b a th

0
0 1 2 3
T im e (h o u r s )

Plasma nicotine concentration in subjects wearing nicotine patches exposed

(squares) or not exposed (diamonds) to three 10 min sauna bath sessions73
over 1 hr. Figure adapted from: Vanakoski et al Clin Pharmacol Ther 60:308-315, 1996.
 Intradermal Route
Obat di inyeksikan kedalam lapisan papillary dari kulit.
Mis, tuberculin injection untuk montoux test dan BCG
vaccination untuk immunization aktif thd tuberculosis.
BCG: Bacille Calmette-Guerin

Obat umumnya efectif bila disuntikan menuju corium, lapisan

vaskuler dari kulit diatas epidermis.

Penyuntikan intradermal juga untuk diagnostic, desensitization

• anterior surface of the forearm.
• Volume: biasanya 0.1 mL
Absolute Bioavailability: results about
different routes

I.V

I.M

S.C

Oral

Time
 Inhalasi
Nicotine acts to stimulate
dopamine release
in mesolimbic dopamine
pathway (reward center).

77
 Inhalasi
• Systemic (e.g. insulin, anesthetics) dan local delivery
(bronchodilator)
• Area absorpsi sangat luas (kira kira 100 m2 pada orang
dewasa), barier tipis, aliran darah banyak, absorpsi cepat,
suplai aliran darah sangat baik
• Tidak mengalami first pass effect
• Gas, uap, volatile liquids, aerosols dan partikel
• Tergantung pada koefisien partisi darah : udara, kecepatan
pernafasan, dan aliran darah, Koefisien partisi darah :
jaringan
• Bahan yg tidak larut (insoluble particles) mis, silica dan
asbestos mengalami deposit di paru dapat menyebabkan
kerusakan jaringan paru
 Gases and vapors
Solubility DEPOSISI PARTIKEL DI DLM
Particles
Solubility,Size SALURAN RESPIRASI
Nasopharyngeal
Target tissue Region
5-30 µm

Trachea
Bronchi
Bronchioles
1-5 µm

Alveolar Region

1 µm
 Aveolus
O 2 CO 2 O 2
CO2
Blood from right
side of heart
low in O,
2

high in
CO2 O2 O
2

CO 2 CO2 Blood to left

side of heart
Reoxygenated blood
Capillary high in O,2
Red blood cells low in CO2

PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
Pemberian per inhalasi
• Total dust < 100 µm ; Coarse 2.5 - 10 µm ; Fine
0.1 – 2.5 µm (nanoparticulate); Ultrafine < 0.1 µm
(nanoparticulate)
• Patikel > 10 um : diendapkan, dihembuskan dan
berbangkis
• Partikel < 0.01 um : terbuang pada saat inspirasi
dan ekspirasi
• Partikel 0.01 – 10 um :diendapkan pada alveoli,
nasopharyng sampai bronchioli
• 25% dikeluarkan bersama udara nafas
• 50% diendapkan disalurannafas bagian atas
• 25% diendapkan PROF.H.ACHMAD
disaluran BASORI,
nafas bagian bawah
FKUA
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
 Pulmonary Absorption
10 - 20 %
Deposited in lung
Complete absorption
from the lung

Mouth and pharynx

80- 90 % Lung
Pulmonary Systemic
swallowed Circulation
Effects
Orally bioavailable
fraction

Absorption
from gut Liver Systemic
Side Effects

First-pass Clearance
PROF.H.ACHMAD BASORI,
GI tract FKUAinactivation
Faktor yg mempengaruhi deposisi partikel (PM)
di Paru
• Sifat Fisika kimia
• Formulasi
• Teknik (kedalaman inspiration, sebelum
exhalation, koordinasi inhalasi)
• Penyakit paru

85
 Intranasal
 Pada sistem pengobatan Indian Ayurvedic dikenal
rute nasal untuk obat , disebut “Nasya”
 Umumnya, untuk efek nasal decongestant dan efek
lokal lainnya.
 Dalam bentuk sediaan terbaru, dikenal sebagai
intranasal drug delivery
 Beberapa proteins dan peptides menunjukkan
bioavailability yang optimal. beberapa obat lain, mis,
anticonvulsants (midazolam), narcotic antagonists
(naloxone), peptides (calcitonin, insulin), dan smoking
cessation agents (nicotine)
Intranasal Drug Delivery System
KEUNTUNGAN :
 Mudah dan mengenakkan
 Dapat diberikan pada pasien tidak sadar
• Dibandingkan dengan per oral, maka pengobatan
intranasal :
– delivery menuju aliran darah cepat dan memberikan
kadar dalam darah tinggi
– Tidak dirusak asam lambung dan enzim intestin
– Tidak mengalami hepatic first pass metabolism
• Dibandingkan dengan I.V , deliveri pengobatan intranasal:
– Kadar dalam darah sebanding tgt obat dan dosis .
- sebagai alternativ thd pemberian intravena
(better safety dan patient acceptance)
 Nose brain pathway
• olfactory mucosa (smelling
area in nose) adalah
mempunyai hubungan
langsung dgn otak dan CSF. Olfactory mucosa, nerve

• Obat yang diabsorbsi lewat

mukosa olfactory langsung
memasuki CSF. Brain
CSF
• Area ini disebut: nose brain
pathway dan merupakan cara
cepat dan langsung bagi
deliveri obat-obat menuju
otak.
Highly vascular nasal mucosa
 Bentuk sediaan intranasal
 Nasal spray
 Nose drops
 Aerosol spray
 Metered dose nebulizer
 Saturated cotton pledget
 The insufflators
 Mucosal atomizer device (M.A.D)
 Microspheres
Bahan pembantu formulasi (meningkatkan absorpsi)
• Use of absorption enhancers
• Increase in residence time
• Administration of drugs in the form of microspheres
 Various enhancers used
 Surfactants
 Phospholipids
 Chelaters
 Glycols
 Cyclodextrins
 Capable of increasing membrane fluidity and leaching of
proteins and lipids from the membrane
Faktor faktor yg mempengaruhi Absorpsi Nasal

• Berat molekul : Absorpsi obat menurun bila MW molekul

obat meningkat. Mc Martin et al melaporkan : absorpsi obat
menurun tajam , bila MW obat > 1000Dalton
• Lipophilicity
 Kadar Obat :Absorpsi meningkat kalau kadar obat
meningkat. Mis, kecepatan absorpsi 1-tyrosine meningkat
pada konsentrasi obat tinggi
 pH
 Formulasi (dosage form)
 Kondisi mukosa nasal
• Particle size:
– Ukuran partikel 10-50 microns sangat melekat pada
mukosa nasal.
 92
From: Washington N, Washington C, Wilson CG. Physiological Pharmaceutics, 2nd edition, 2001, Taylor & Francis
Reproduced from: Lunell E, et al. Eur J Clin Pharmacol 48:71, 1995.93
 180

160

Nicotine Concentration (nmole/ml)

140

120

100 C ig a r e tte
N a s a l S o lu tio n
80 C h e w in g G u m

60

40

20

0
0 10 20 30 40 50 60
T im e (m in u te s )
N a s a l s o l'n
N ic o tin e g u m
C ig a r e tte

Comparison of nicotine concentrations after administration via smoking,

chewing gum, or use of a nasal solution. Redrawn from Russell et al. Br Med J 286:683, 1983
94
Ada 2 mekanisme :
1. Absorpsi melalui olfactory neurons ( transneuronal absorption)
Olfactory epithelium berfungsi sbg portal dari senyawa
memasuki SSP

2. Absorpsi melalui supporting cells dan & surrounding capillary

bed  venous drainage

Absorpsi menuju cerebrospinal fluid

- Mekanisme kecepatan tinggi, tergantung lipophilicity
- Mekanisme kecepatan rendah, tergantung BM
Nasal delivery dari insulin, manitol, mengikuti mekanisme
transport difusi pasiv
Absorpsi molekul hidrofilik mis., sodium cromoglycate
secara difusi pasiv melalui poros membran
Jalur rute adminitrasi lewat intra nasal

Possible drug absorption pathways

 Nasal to brain delivery of drugs

97
Figure from: http://www.drugdeliverytech.com/cgi-bin/articles.cgi?idArticle=61
 Transneuronal absorption

03/10/2009 Sinhgad College of Pharmacy, 98

Olfactory nerveVadgaon,
– 1st cranial sensory nerve
Pune-411041
 Lipophilicity dan Bioavailabiliti
“
• Cellular membranes
merupakan bimolecular
lipo protein Non-lipophilic molecules
• Obat obat lipofilik mudah
menembus Lipophilic molecules
• Bioav. IV = 100%.
• P.o kadang kadang bioav.
Cell Membrane
5%-10% krn FPE .
• Pemberian intra Nasal
bervariasi.Intranasal Narcan
mendekati 100% - (mendekati
pemberian i.v) ???. Blood stream
• naloxone serum concentrations bila diberikan via IV dan IN .
• Serum level IV dan IN adalah identic setelah 2-3 menit

Naloxone Serum Concentration

1000

100
Intravenous
Naloxoneconc

Intranasal

10

1
How long does it take you to start an IV in a heroin user?
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Time
 Contoh beberapa
DELIVERY SYSTEMS

TRADITIONAL & KURVE’S MUCOSAL

DELIVERY AUTOMIZATION
DEVICE (M.A.D)
 INTRANASAL Naloxone

Accuspray from BD
Medical–
Pharmaceutical
Systems is a single-
use nasal sprayer
for monodose or
bidose administration 
EPIDURAL DAN INTRATHECAL
• EPIDURAL=pemberian obat menuju epidural
space
Indikasi Epidural : Anesthesia
• Operasi Cesarean
• Prosedur untuk uterus, perineum*
• Hernia repairs
• Prosedure Genitourinary
• Lower extremity orthopedic procedures
• Excellent choice for elderly or those
who may not tolerate a general
anesthetic
 E. Krames. Intraspinal Opioid Therapy for Chronic

INTRATHECAL
Nonmalignant Pain: Current Practice and Clinical
Guidelines. JPSM 1996;11(6):333-352.

• intrathecal injection (biasanya disebut "intrathecal")

menuju ruangan subarachnoid atau menuju spinal canal
(intrathecal space ) disekitar spinal cord.
Juga digunakan untuk anaesthesia atau chemotherapy
manajemen rasa sakit (pain).
• Untuk analgesik dari Pain yang bersifat :
– Intractable
– Tidak bisa dikontrol dengan oral drug
– Oral drug  Significant side effects
• Rute intrathecal :
– Bypasses - blood brain barrier
– Dibandingkan dgn rute epidural
• Menghilangkan rasa sakit secara memuaskan
• Sedikit kegagalan terapi
• Sedikit komplikasi technic
• Obat obat : Bupivacaine, Baclofen, Aminoglycoside 106
107
PROF.H.ACHMAD BASORI,
FKUA
Pharmacological Considerations

• Receptors for the agents have to be at

the spinal level
• Drug considerations
– Lipid solubility
– Density and baricity
– Bolus vs. continuous
– Location of catheter/receptors
 Mechanism of Action--IT
Opioids
• CSF ~ ISF Clonidine
Bupivacaine
• Semua receptor adalah di Synapses Ziconotide

substantia gelatinosa 1-2

mm dari permukaan
dorsal horn
• Hydrophilic>Hydrophobic
– t ½ sangat panjang
– penetrasi makin dalam
– volume of distribution kecil
– Penyebaran Rostral

S. Clin.Pharmacokinet. 22:319-326, 1992

Nordberg G. Acta
Menurunkan Dosis–menurunkan efek samping
(konsep Paracelcus)
 1 mg intrathecal morphine = 300 mg oral morphine

Krames ES. J Pain Symptom Manage. 1996 Jun;11(6):333-52.

 BLOOD BRAIN BARRIER
Arterial blood

BLOOD BRAIN BARRIER BLOOD CSF BARRIER

- Capillary endothel -Capillary endothelium
- Astrocytic sheath/ - Epithelium dari choroid plexus
glial foot
BRAIN – CSF
BARRIER
Kompartemen cairan Kompartemen cairan
ekstraseluler dari otak cerebrospinal

Kompartemen Venous blood

intraseluler
dari otak
(a) Typical capillary (b) Brain capillary
Cell nucleus
Basement
membrane

Lipid-soluble Lipid-soluble
transport transport Tight
junction
Intercellular Carrier-mediated
cleft transport
Astrocytic
Pinocytotic process
vesicle

Fenestra